多效性作用PPAR（购电协议） γ脑出血：涉及Nrf2的复杂系统，RXR公司、和法国试验标准‐κB类

总结

脑出血病理生物学与PPARγ

脑出血（ICH）在西方社会占所有中风的8-15%，在亚洲人口中占20-30%，1年死亡率>50-60%¹,²,^三,⁴尽管在中风和神经重症监护领域取得了进展，但30天死亡率在过去20年中没有显著变化。目前可用的治疗干预主要侧重于支持性护理和共病管理和预防⁵,⁶,⁷.即使是在急性发作后幸存下来的患者（导致质量效应、颅内压升高和原发性脑损伤⁸,⁹)渗出的血液以及随后的溶血产物会在脑实质内引发一系列不良事件，导致继发性脑损伤、水肿和神经功能缺损⁴,¹⁰,¹¹,¹²,¹³,¹⁴只有一半的ICH相关死亡发生在ICH发病后的前2天¹⁵，强烈指出继发性脑损伤在延迟死亡发展中的独特作用。一般认为ICH损伤的延迟是多因素的，至少部分与血肿毒性有关¹⁶,¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰存在有害的细胞碎片和强烈的炎症¹¹,²¹,²²溶血产物，如血红蛋白（Hb）及其分解代谢副产物（血红素和铁）、自由基形成（尤其是通过涉及Fenton型机制的铁）、凝血酶、金属蛋白酶、补体（和其他蛋白酶）、氧修饰脂质介质的形成，和兴奋毒性通常被列为脑出血后迟发性损伤的核心成分¹⁰,²³,²⁴,²⁵,²⁶,²⁷虽然人类血肿在数月内逐渐消退，但神经功能恢复缓慢，通常不完全，神经功能缺损可能是毁灭性的。因此，在急性期管理血肿稳定性（例如，防止再出血），然后控制血肿沉积血液成分的及时清除（以加快血肿消退），可能是ICH治疗的独特目标²⁸,²⁹,³⁰.

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）包括α,γ和δ/β由单独的基因编码，是配体激活核转录因子Ⅱ型核激素受体超家族的成员³¹,³²三种不同的PPARγ转录本（PPARγ1、2和3），每个都是PPAR的衍生物γ通过差异启动子使用的基因³³,³⁴，已被识别。在PPAR期间γ2是主要在脂肪组织中表达的亚型，PPARγ1具有更广泛的组织分布，包括大脑中的存在³³,³⁵.PPARγ通过与保守DNA序列结合调节靶基因表达过氧化物酶体增殖反应元件（PPRE），作为异二聚体与维甲酸受体（RXR）³⁶,³⁷PPAR（购电协议）γ作为代谢紊乱（例如糖尿病）的治疗靶点³²,³⁸,³⁹PPAR N端丝氨酸112的磷酸化γ2 by MAP激酶和SUMO酸化被认为可以调节其转录活性⁴⁰,⁴¹PPAR配体γ包括氧化脂肪酸、单不饱和和多不饱和脂肪酸，如油酸或亚油酸⁴²，非甾体抗炎药⁴³，15-脱氧-∆^12,14前列腺素J₂（15天‐PGJ2）⁴⁴和一类化合物噻唑烷二酮类（TZDs）⁴⁵.PPARγ受体亚型最初是脂肪组织中的一种重要调节因子，调节参与糖脂代谢的各种关键酶的表达，以调节有效的能量储存³²,³⁸,³⁹.通过选择性激活PPARγTZD控制胰岛素敏感性⁴⁴,⁴⁶两种TZD，吡格列酮和罗格列酮，被FDA批准用于治疗2型糖尿病（DM2）。重要的是要强调这些药物不会改变血胰岛素水平；相反，它们使细胞对其作用更加敏感（图1).

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图1

PPAR（购电协议） γ作为治疗靶点脑出血。为响应脑出血活性氧物种的本地生成(ROS公司)脑实质中有毒血液成分（例如溶血产物）的积累，以及促炎症转录因子的激活法国试验标准‐κB（导致产生促炎细胞因子和酶）导致脑损伤，通常称为继发性脑损伤，表现为血脑屏障(英国广播公司)破裂、再出血、水肿，最终导致神经功能缺损或死亡。激活PPAR（购电协议） γ例如，15d‐第页2或噻唑烷二酮类（称为格列酮）导致：抗氧化酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的上调(草地); 清道夫受体（例如。，光盘36作用于巨噬细胞/小胶质细胞MM（毫米）Φ）用于加拿大皇家银行和血肿清除。两者PPAR（购电协议） γ和Nrf2（可被萝卜硫烷激活，旧金山)调节这些基因的转录。PPAR（购电协议） γ抑制法国试验标准‐κB限制促炎反应。此外，激活RXR公司，强制性异二聚体伴侣PPAR（购电协议） γ活性（例如，使用9-顺式维甲酸或贝沙罗汀，BEX公司)，可以增强PPAR（购电协议） γ配体单独作用。因此，PPAR（购电协议） γ激活可能有益于急性脑出血和后脑出血通过（1）下调促炎介质的产生，（2）上调抗氧化酶的产生，（3）促进内源性血肿清除，从而消除炎症源并进行更有效的修复，以及（4）直接和间接的细胞保护来恢复。

针对中风，PPAR似乎γ受影响脑组织中的mRNA显著上调，表明内源性系统正试图激活PPARγ通过增加PPAR途径γ成绩单⁴⁷,⁴⁸免疫组化证实PPARγ缺血半球的蛋白质增加，似乎PPARγDNA结合和PPARγ除非动物接受PPAR治疗，否则该区域的基因目标表达不会增加γ活化剂⁴⁸这可能表明脑损伤后PPAR的内源性激活物γ不可用或不足，整个系统需要外源性激动剂来激活PPARγ通路。

脑出血，主要是在大血肿的情况下，可能导致血肿附近的脑灌注改变⁴⁹,⁵⁰虽然一般来说，ICH影响组织中的直接缺血半影不存在支持⁵⁰,⁵¹，很可能即使血肿部位灌注适度减少，同时局部代谢过度⁵²（脑内注射溶血物导致脑内出现反应）可能导致限制性细胞损伤。PPAR（购电协议）γ激动剂，通过控制葡萄糖转运蛋白GLUT-3的表达⁵³可以改善葡萄糖利用和局部代谢，因此有助于ICH后的细胞保护。此外，弓状核是大脑中的能量稳态和葡萄糖代谢控制中心，包含许多PPAR高表达的神经元γ ⁵⁴，表明PPAR的潜在作用γ激动剂通过影响下丘脑功能来调节代谢。

PPAR后期工作γ注意到PPARγ在调节抗氧化过程和炎症中发挥重要作用⁵⁵它是PPAR的抗炎特性γ最终引起对整个PPAR类别的额外关注的配体γ代理人⁵⁶,⁵⁷,⁵⁸,⁵⁹,⁶⁰,⁶¹,⁶²作为一种具有多效性作用机制的转录因子，在神经状况方面⁵⁹、PPARγ被认为在阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用⁶³,⁶⁴帕金森氏病和神经退行性疾病⁶⁵,⁶⁶、多发性硬化⁶⁷,⁶⁸，缺血性中风⁴⁷,⁶⁹,⁷⁰,⁷¹,⁷²神经生长素与脊髓损伤⁷³,⁷⁴,⁷⁵,⁷⁶和非物质文化遗产⁷⁷,⁷⁸在组织培养和其他损伤模型的研究中，PPARγ不仅对神经元有保护作用⁴⁷,⁷²,⁷⁹，星形胶质细胞⁸⁰,⁸¹，少突胶质细胞⁸²，内皮⁸³，也可用于小胶质细胞/巨噬细胞（MMΦ）⁷⁸,⁸⁴,⁸⁵,⁸⁶在许多潜在的作用机制中，PPAR的有益作用γ激动剂被认为是由于以下原因：（i）抑制促炎介质，部分是通过干扰核因子κB（NF‐κB）⁸⁷,⁸⁸,⁸⁹，（ii）抗氧化酶的上调，包括CuZn超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶⁷⁸,⁹⁰，（iii）抑制兴奋毒性⁹¹,⁹²和（iv）通过上调清道夫受体CD36表达的机制促进小胶质细胞/巨噬细胞介导的毒性细胞碎片清除⁷⁸,⁹³,⁹⁴,⁹⁵或（iv）中性粒细胞表型的改变⁶¹.

在本文中，我们将主要关注PPAR的作用γ非物质文化遗产。我们将讨论PPAR的相互作用γ与核因子-红细胞样2相关因子（Nrf2；氧化反应的主要调节因子）和NF-κ与促炎和抗炎反应调节有关的B信号通路。我们将描述PPAR的协同激活γ当视黄醇X受体α（RXRα)和PPARγ共同激活以实现最佳细胞保护和内源性清除功能-脑出血后大脑MMΦ清除血肿沉积的血液成分。

PPAR（购电协议）γ和过氧化氢酶在脑出血发病机制中的作用

TZD（例如，西格列酮、吡格列酮和罗格列酮）和环戊酮前列腺素（例如，15d‐PGJ2）是PPARγ激动剂已被证明对受兴奋性毒性损伤、缺氧缺糖（OGD）或缺氧损伤的原代神经元具有有效和安全的促生存因子作用₂O（运行）₂诱导氧化应激。这种保护机制背后的确切机制尚不完全清楚，但PPAR是几种潜在的候选机制之一γ介导有效抗氧化酶的诱导，如超氧化物歧化酶⁷²,⁹⁶和过氧化氢酶⁷²,⁷⁴,⁹⁷过氧化氢酶是众所周知的PPAR基因靶点γ ⁹⁸和PPAR管理γICH后的激动剂，例如15d‐PGJ2，被证明能快速诱导受影响大脑中过氧化氢酶的生成⁷⁷,⁷⁸抗氧化酶生成的增加对脑出血后的脑细胞尤为重要，因为有报道称血红蛋白溶解产物（一种模拟血肿环境的方案）降低了组织中自由基分解酶的水平⁹⁹,¹⁰⁰,¹⁰¹过氧化氢酶是一种大的同源四聚体蛋白，在过氧化物酶体（膜包裹的小细胞器，容纳各种氧化反应，其中产生有毒过氧化物作为副产品）中含量丰富，在那里它可以保护细胞免受H的毒性影响₂O（运行）₂通过催化分解为O₂和H₂O（2小时₂O（运行）₂→O（运行）₂+2小时₂O） 不会产生自由基。有趣的是，与其他组织（如心脏、肾脏、肝脏或肺）相比，大脑中的过氧化氢酶活性相对较低¹⁰²针对PPARγ激动剂、过氧化氢酶在脑出血患者大脑中的表达迅速增加，显示出两个具有不同空间分布的时间峰值。第一个峰值主要反映了脑出血影响神经元中过氧化氢酶表达的诱导（早在脑出血后1小时，并在较高水平持续6～24小时⁷⁷). 第二个高峰主要与MMΦ中过氧化氢酶的诱导有关（出现3～7天，未公布数据）。神经元快速产生过氧化氢酶可能反映了一种旨在改善H的适应性反应₂O（运行）₂神经元的缓冲能力，并与直接的神经保护作用有关。另一方面，MMΦ中过氧化氢酶的上调可以通过防止MMΦ的自伤，促进有效的吞噬介导的清除功能。在吞噬过程中，MMΦ会产生大量的前氧化分子，除非被MMΦ中和，否则这些前氧化分子可能会对吞噬细胞本身以及其他血周脑细胞产生不利影响⁷⁴,⁷⁸虽然经常讨论细胞保护方法对减少神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞或内皮细胞损伤的益处，但保护吞噬细胞（MMΦ）免受脑损伤部位损伤的益处却很少被提及。在我们正在进行的研究中，使原发性小胶质细胞受到“ICH样”（溶血产物加上轻度OGD）损伤或高水平（>50μM）H₂O（运行）₂在我们的手上诱发了显著的形态和功能损伤，这表明这些细胞可能遭受类似于其他脑细胞的损伤。用PPAR预孵育小胶质细胞γ激活剂提高抗氧化酶的表达和小胶质细胞对H的抵抗力₂O（运行）₂或“ICH样”损伤⁷⁸并可增加对ICH类损伤的抵抗力。

PPAR（购电协议）γ吞噬细胞介导的血肿消退

脑出血后血肿的大小不仅可以预测肿块效应和直接物理损伤的程度，而且还反映了有毒血液分解产物的体积，这是脑内“化学”继发损伤的原因。较大的血肿可能需要更长的时间才能消退（血液清除），因此可能会在更长的时间内对周围的脑组织造成损害（或损害其修复）。因此，血肿大小是不良预后的最强预测因素之一也就不足为奇了¹⁰³,¹⁰⁴基于这一假设，启动了几项针对手术清除血肿的临床试验¹⁰⁵,¹⁰⁶,¹⁰⁷,¹⁰⁸虽然这些研究的总体结果通常是中性的，但在没有脑室内出血的浅叶血肿患者中可以看到一些潜在的有希望的结果¹⁰⁹,¹¹⁰此外，在血肿清除期间接受微创血肿清除手术加rt-PA的患者中（MISTIE试验），该手术与血肿周围水肿的显著减少相关¹⁰⁷这表明，在手术入路侵入性较低的情况下（例如，在溶栓rt-PA的帮助下进行大脑浅部操作或洗血，而不是使用压力吸引），从大脑中清除血液可能是有益的。虽然清除血块的手术方法仍在评估中，但正在测试一种新的非手术方法概念，通过促进内源性小胶质细胞/巨噬细胞介导的吞噬作用来帮助血液净化¹⁸正常情况下，根据血肿大小，啮齿类动物在2-4周内会自然清除大脑中的血液⁷⁸,¹¹¹我们最近的研究表明，激活PPARγ在小胶质细胞/巨噬细胞中，CD36的表达上调，CD36是一种细胞膜蛋白，在ICH后吞噬介导的血肿清除中起重要作用¹².

CD36是一种II型清道夫受体，已被证明是磷脂酰丝氨酸、血小板反应蛋白和氧化脂质的受体；此外，它还介导脑凋亡细胞的内化/吞噬作用¹¹²,¹¹³,¹¹⁴、镰状/不对称/错位红细胞（RBC）⁷⁸,⁹⁴,¹¹⁵和凋亡中性粒细胞¹¹⁶,¹¹⁷,¹¹⁸有趣的是，这种吞噬辅助蛋白的表达受到PPAR的转录控制γ ¹¹⁹，因此PPAR可以有效地上调其表达γ激动剂和选择性PPAR抑制γ拮抗剂¹²⁰,¹²¹,¹²².根据这一概念，PPAR的管理γ激活剂能有效增加小胶质细胞CD36的表达，提高红细胞的吞噬能力，从而促进脑出血动物模型中血肿的消退¹⁸,⁷⁸CD36和PPAR的这种辅助清理功能γ根据PPAR基因缺失导致巨噬细胞CD36缺乏的研究结果，早期提出γ导致巨噬细胞延迟摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）并加重动脉粥样硬化病变¹¹⁹,¹²³,¹²⁴因此，MMΦ中CD36上调以响应PPARγ激活可确保MMΦ与其吞噬目标之间更有效的相互作用，以便及时清除。这一系列研究促使我们在ICH患者中开展吡格列酮临床试验¹⁰⁸潜在的假设是吡格列酮通过PPARγ激活将有助于增强内源性清除过程和抗氧化防御，以及改善促炎反应，从而抑制脑出血引起的继发性损伤。

PPAR（购电协议）γ和炎症的两面

ICH后，巨噬细胞介导的MMΦ清除凋亡或受损细胞和错位的血液成分被认为是一种有益的作用，可以减少脑组织暴露于这种有毒和促炎环境中¹²⁵,¹²⁶MMΦ吞噬凋亡细胞是为了通过促进抗炎介质（如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素-10）的释放，积极抑制吞噬细胞产生促炎介质¹²⁷,¹²⁸,¹²⁹虽然用MMΦ清除血肿是消除血肿的必要条件，但MMΦ在吞噬过程中产生的有害分子会损伤大脑的神经血管成分（如神经元、少突胶质细胞、内皮细胞）以及吞噬细胞本身¹¹,¹³⁰,¹³¹该过程的主要有害成分包括（i）促炎介质（例如IL-1β、TNFα）的释放增加，（ii）促炎转录因子NF‐κB和促炎酶（例如iNOS、COX-2）的表达增加，（iii）蛋白酶（例如MMP9）的合成和释放增加，（iv）环境酸化，以及（v）自由基的生成。这些反应在一定程度上是为什么为了控制ICH后的炎症，许多研究集中于如何减少小胶质细胞/巨噬细胞的活化和/或其吞噬功能。然而，如上所述，吞噬作用对于清除血肿是必要的¹⁸,¹⁰⁸因此，有必要找到调整吞噬过程的方法，以便在对周围脑组织产生最小不利影响的条件下产生有效清除。

PPAR的抗炎作用γ在非物质文化遗产方面似乎意义重大。许多研究使用PPARγ激活剂显示MMΦ中促炎介质（TNF-α、IL-1β、iNOS、MMP9）的表达显著减少，同时抗炎细胞因子（TGF-β和IL-10）的表达增加⁵⁹,⁷⁸,⁸⁹,¹³²,¹³³在培养的大鼠原代小胶质细胞中，PPARγ激动剂不仅增加了小胶质细胞介导的红细胞吞噬作用，还减少了H的生成₂O（运行）₂在吞没过程中⁷⁸.PPAR治疗γ激动剂与抗氧化防御系统酶（如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）的生成增加有关，这可能解释了激活PPAR的细胞中促氧化反应减少的原因γ ⁷²,⁷⁴,⁷⁷,⁷⁸似乎必须预防氧化应激，才能使小胶质细胞表现出最佳的清除能力。我们已经证明，在培养的初级小胶质细胞中外源性应用过氧化氢酶可以增强这些细胞对红细胞的内化，这表明防止过度氧化应激的自我保护机制（抗氧化防御）对确保MMΦ存活和有效清除功能至关重要。有趣的是，PPAR的关键重要基因靶点之一γ是CD36。如上所述，PPARγ诱导的CD36表达可能在刺激小胶质细胞吞噬效应中发挥重要作用⁷⁸虽然吞噬过程从清除有毒和促炎细胞碎片的角度来看总体上是有益的，但众所周知，小胶质细胞介导的清除活动与大量促氧化剂的生成有关¹³⁴这可能会对周围的脑细胞产生不利影响。因此，有趣的是注意到相同的转录因子（PPARγ)不仅上调与增强吞噬作用相关的基因（例如CD36），而且同时上调抗氧化基因（例如过氧化氢酶），这些基因允许更有效地中和与更强清除活性相关的氧化应激。有趣的是，CD36和抗氧化酶的协同生成不仅存在于PPAR中γ在我们正在进行的研究中（未发表的结果），我们确定Nrf2，一种被认为是细胞抗氧化防御主调节因子的转录因子，也能够诱导小胶质细胞中CD36的表达。这些发现强烈表明，为了使CD36在血肿清除（以及可能在缺血性卒中后清除）中发挥最佳功能，需要增强抗氧化防御系统，以消除与CD36介导的吞噬/内吞相关的有害后果（氧化损伤）。

最后，应该提到PPARγ被提议作为IL‐4受体下游的信号分子，该途径在MMΦ的替代激活中起关键作用¹³⁵,¹³⁶,¹³⁷，这导致MMΦ的“愈合”营养表型的形成。在我们正在进行的研究中，我们已经确定IL-4在大脑中局部产生，并通过IL-4受体激活STAT6和PPARγ导致脑卒中后小胶质细胞促炎性减少和抗炎表型诱导的信号转导。

总而言之，PPARγ可能通过直接下调促炎介质的产生和上调抗炎介质的表达，有利于ICH的炎症反应。除此之外，它还具有清除血肿的作用，血肿清除是一个从实质内组织中清除有毒和促炎性碎屑的过程。

PPAR（购电协议）γPPAR的激活和相互作用γ和RXR

PPAR（购电协议）γ和RXR都是配体依赖的多效性转录因子，属于核激素受体家族。二聚后，PPARγ–RXR作为“伙伴”，通过与保守DNA序列（PPRE）结合来调节靶基因表达³⁸有三种RXR异构体，RXRα（NR2B1）、RXRβ（NR2B2）和RXRγ（NR2B3），它们在表达上有相当大的组织特异性差异¹³⁸存在于脑组织的各种细胞中¹³⁹.PPARγ–RXR异二聚体复合物可被PPAR激活γ配体（如TZD或15d‐PGJ2）和/或RXR配体（例如9‐顺式维甲酸）¹⁴⁰; 然而，两者的占用率（PPARγ加上RXR）配体结合域可以同时提供最大的受体活性³²,¹⁴¹,¹⁴²,¹⁴³在比较PPAR时，有必要承认γRXR与PPAR反应的激活γ激活配体RXR可与其他核受体二聚并激活（例如，维甲酸受体RAR、肝X受体LXR、孕烷X受体PXR或法尼类X受体FXR）。因此，RXR激动剂可能具有比PPAR更广泛的生物活性γ然而，通常认为一些关键作用，包括RXR激动剂的抗炎作用似乎主要通过PPAR来实现γ通路¹⁴⁴在我们的实验室中，我们已经证明了用15d‐PGJ2和9‐顺式维甲酸对OGD诱导的细胞损伤的保护作用比单独使用配体更为强烈。此外，原代大鼠小胶质细胞对联合PPAR的反应γ激活剂（如吡格列酮）和RXR激活剂（例如贝沙罗汀）似乎表明，与单独的每种配体相比，对红细胞的吞噬效率明显更高（正在进行的研究），进一步支持PPAR之间存在协同作用γ以及各种生物过程中的RXR活化剂。PPAR的这些有益交互作用γ和RXR配体与之前的报告一致，即15d‐PGJ2加9‐顺式在实验性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，维甲酸在减少行为功能障碍方面具有优势¹⁴⁵有趣的是，最近有研究表明，较高浓度的维甲酸通过激活PPARβδ/RXR异二聚体，可以引发不同的甚至相反的效应（与低浓度的效应相比）¹⁴⁶.

PPAR的相互作用γ以及Nrf2和NF‐κB类

核燃料κB是一种转录因子，调节许多促炎酶、细胞因子、趋化因子、蛋白酶和粘附分子的表达，有助于脑出血后继发性炎症反应和神经元损伤的放大¹¹,¹⁴⁷,¹⁴⁸,¹⁴⁹,¹⁵⁰功能性NF-κB作为二聚体存在，在神经元中主要由（NF‐κB1）p50和（RelA）p65亚单位。其他NF‐κNF的B成员κB/Rel系列包括RelB、c‐Rel和p52（NF‐κB2）¹⁵¹大量研究证实PPARγ可能会绑定到NF‐κB亚单位，p50和p65，直接导致NF‐κB灭活⁷⁷,⁸⁷,¹⁵²PPAR（购电协议）γ也可能间接抑制NF‐κB by（i）竞争常见的转录辅激活物，如SRC‐1¹⁵³和p300/CBP（CREB结合蛋白）¹⁵⁴,¹⁵⁵，（ii）上调抑制剂kappa B（IκB） ，防止NF‐的蛋白质κB核移位是NF‐κB激活⁸⁸,¹⁵⁶和（iii）间接抑制NF‐κB通过激活转录因子Nrf2，减少NF-κB所需的促氧化分子的产生κB激活。最终，抑制NF‐κB由PPAR提供γ据报道，激动剂可以减少促炎介质/反应的产生⁵⁶,⁵⁷以及与这些促炎反应相关的继发性脑损伤⁷²,⁷³,⁷⁷,⁷⁸.

Nrf2是一种普遍存在的多效性转录因子，是细胞内应激的主要基因组稳态调节因子¹⁵⁷,¹⁵⁸,¹⁵⁹Nrf2与Mif家族蛋白结合，形成异二聚体复合物，在许多细胞保护靶基因（例如过氧化氢酶、血红素加氧酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、硫氧还蛋白和NAD（P）的调节区域内对抗氧化反应元件（ARE）进行反式作用脱氢酶醌1（NQO1）¹⁶⁰以及在中和氧化应激和溶血产物解毒中起重要作用的其他蛋白质（例如，结合珠蛋白、血红素、铁蛋白和血氧合酶-1）³⁰,¹⁶¹在大多数细胞中，由于Nrf2通过蛋白酶体途径持续降解，Nrf2浓度较低。Nrf2有助于脑缺血后的神经保护和改善脑损伤¹⁶²,¹⁶³、神经生长素¹⁶⁴,¹⁶⁵、神经退行性疾病¹⁶⁶,¹⁶⁷,¹⁶⁸和非物质文化遗产³⁰,¹⁶¹,¹⁶⁹主要通过减少氧化应激、炎症和产生解毒分子来中和损伤反应中产生的许多有害产物。PPAR之间的相互作用γ并且Nrf2可能涉及多种机制。首先，PPRE和ARE共存于同一基因中，如CD36¹⁷⁰和过氧化氢酶¹⁷¹,¹⁷²; 第二，Nrf2和PPAR之间存在相互转录调控γ基因，Nrf2基因包含假定的PPRE¹⁷³相反，PPARγ基因似乎含有ARE¹⁷⁴,¹⁷⁵; 第三，PPAR之间的相互作用γNrf2可以通过NF‐κB抑制。作为NF‐κB的活化高度依赖于氧化应激的存在，因此Nrf2在改善氧化应激中的作用被认为是抑制NF‐κB类¹⁷⁶由于Nrf2和PPAR使用不同的机制γ抑制NF‐κB、 很可能Nrf2和PPAR同时激活γ可能具有协同效应。由于PPAR之间的相互作用γ、Nrf2和NF‐κB、 有人建议PPAR的协同激活γNrf2可能改善几种神经系统疾病的预后¹⁷⁷.

PPAR后的神经毒性γ激活

与合成噻唑烷二酮（TZD；例如吡格列酮和罗格列酮）不同，后者对PPAR具有相当高的特异性γ，前列腺素D2衍生物（主要具有环戊酮结构），包括15d‐PGJ2，其被提议作为内源性PPARγ配体对PPAR的选择性相当有限γ具有一些生物活性，包括激活Nrf2¹⁶⁸或抑制NF‐κB类⁸⁷已有证据表明，15d‐PGJ2在小脑颗粒细胞、初级皮质神经元和脊髓运动神经元中具有剂量依赖性神经毒性¹⁷⁸,¹⁷⁹最初被认为与PPAR有关γ15d‐PGJ2神经毒性作用的机制主要与较高剂量的化合物有关。此外，它主要与诱导凋亡有关，而不太可能与PPAR的激活有关γ ¹⁸⁰,¹⁸¹另一方面，临床相关性更强的选择性PPARγ罗格列酮等激动剂与外周水肿、体重增加、心肌病和心力衰竭有关¹⁸²再次说明这些副作用与PPAR之间的关系γ作为另一个TZD PPAR，存在一些争议γ激动剂吡格列酮可能显示出有益的作用。大血管事件的前瞻性吡格列酮临床试验；{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00174993”，“term_id”：“ncT00174999”}}NCT00174993号)一项随机双盲安慰剂对照研究观察了吡格列酮对5238名DM2和大血管疾病患者总死亡率和大血管发病率的影响。这项二级预防研究表明，吡格列酮在主要心血管不良事件（包括全因死亡率、心肌梗死和中风）方面具有安全性和大血管益处¹⁸³,¹⁸⁴最后，值得一提的是，罗格列酮的上述副作用在长期服用TZD治疗DM2的患者中有所描述。很可能PPARγICH的激动剂治疗将是短期的，有可能避免这些副作用，尽管这需要仔细测试。

PPAR的临床试验γ非物质文化遗产中的激进分子

临床前工作表明，PPARγ激动剂能够促进内源性血肿清除，减少神经元损伤，并改善ICH啮齿动物模型的功能恢复⁷⁷,⁷⁸此外，PPARγ激动剂在体外减少吞噬过程中产生的促炎介质和自由基的产生⁷⁸基于这些研究，已经启动了一项临床试验，以评估吡格列酮用于ICH血肿消退的安全性（SHRINC）¹⁰⁸这是一项前瞻性、随机、盲法、安慰剂控制的剂量递增安全性试验，其中自发性脑出血患者被随机分配到安慰剂组或治疗组。吡格列酮，PPAR之一γ经食品和药物管理局（FDA）批准用于II型糖尿病血糖控制的激动剂被提供给剂量递增的患者。评估期为3~6个月，采用剂量发现的持续再评估方法确定吡格列酮的最大耐受剂量。血肿和水肿在指定时间点通过序列磁共振成像（MRI）进行评估。计划样本量为84名患者的第二阶段研究初步证明了死亡率的安全性¹⁰⁸现在正处于下一个规划阶段(临床试验.gov标识符：{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00827892”，“term_id”：“ncT00827882”}}编号00827892).

由于血肿吸收是ICH后的一个极其重要的目标，SHRINC研究应提供有关PPAR安全性和临床结果的重要信息γ内源性血肿吸收中的激动剂。除原发性脑出血外，脑外伤和脑手术后继发性脑溢血、蛛网膜下腔出血（SAH）以及经rtPA治疗的缺血性卒中的出血性转化也可通过这种内源性血液重吸收（清除）机制进行管理。因此，我们期望PPARγ作为一个有希望的治疗靶点，它可以为通过非手术机制管理血肿清除开辟一个新领域。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

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