代谢综合征
回顾人类不得不花费巨大的精力来采集食物以生存的那段时间，毫无疑问，工业化已经成功地使许多富含热量的食物在几乎不费体力的情况下很容易获得。然而，这种过度营养导致了全球范围内爆发的营养过剩相关疾病，如肥胖、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD），从而导致了相反的疾病和医疗问题[1-7]. 虽然社会经济环境营养过剩的这一特征将继续存在，但其健康后果是巨大的，并可能影响现代人类的基本福利[8-12]. 从生理学角度来看，这些健康问题之前往往会出现一系列病理生理异常，包括肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、血脂异常和高血压，这些异常相互关联，被称为代谢综合征[13-20].
代谢综合征的特征是同一个人体内存在一组代谢危险因素。2005年，国际糖尿病联合会（IDF）在一次会议上起草了关于代谢综合征定义的第一份统一协议。如本文所述，主要的影响因素是通过腰围和体重指数（BMI）测量的肥胖。除了中心性肥胖外，诊断代谢综合征还需要考虑的其他因素包括人体甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇降低、血压或空腹血糖的估计[21]. 病理生理学非常复杂，尚不清楚。大多数患者肥胖、年长、久坐且有胰岛素抵抗。决定因素依次是体重、遗传、年龄、生活方式和过量热量摄入[22]. 然而，尽管肥胖很重要，但有时体重正常的患者可能存在胰岛素抵抗和该综合征[23].
根据最常用的定义，即修订后的成人治疗小组III（ATP-III），当以下五种改变中至少有三种出现时，即诊断为代谢综合征：内脏型肥胖（男性腰围>102厘米，女性腰围>88厘米）；动脉血压升高（>130/85毫米汞柱）；血糖异常（空腹血糖>100 mg dL）；甘油三酯浓度升高（>150 mg dL）；低HDL胆固醇（男性<40 mg dL，女性<50 mg dL）[24]. 即使尚不清楚代谢综合征的诊断是否有助于临床实践[25]众所周知，该综合征是研究人类和动物模型代谢的重要病理生理学组合。代谢综合征的存在导致以冠状动脉粥样硬化或外周动脉粥样硬化和心力衰竭形式出现的2型糖尿病和心血管疾病的风险增加。此外，代谢综合征还与影响不同器官和系统的其他系统性并发症有关，如脂肪肝、呼吸系统疾病、骨关节疾病和癌症。随后，与普通人群相比，代谢综合征患者的全因死亡率增加，寿命缩短[26;27]. 因此，人们不断认识到代谢综合征与早期衰老有关[28]考虑到代谢综合征在世界范围内日益流行，这一点至关重要[29]. 在这种背景下，对代谢综合征改变与寿命相关的生化机制的描述非常有趣。
衰老和氧化应激
衰老被认为是一种生物过程，其特征是生理功能和代谢过程的逐渐恶化，从而导致发病和死亡。根据衰老的自由基理论，作为生物氧化副产物产生的活性氧（ROS）会对大分子造成偶然和累积的氧化损伤，从而导致细胞随着年龄的增长而功能障碍，最终导致细胞死亡[30]. 线粒体似乎与衰老过程密切相关，因为这些细胞器被认为是超氧阴离子（O2）的主要细胞内来源•−），以及自由基攻击的主要目标。线粒体呼吸链产生的活性氧损伤线粒体成分，包括蛋白质、脂质和线粒体DNA（mtDNA）[31-33]. 个体一生中，线粒体DNA中氧化诱导的体细胞突变逐渐累积，导致线粒体的生物能量功能恶化，并导致衰老过程。
生理条件下线粒体呼吸过程中会产生低水平的活性氧。随着年龄的增长，线粒体DNA的渐进性氧化损伤可能导致DNA链断裂和体细胞线粒体DNA突变现象[34-35]. 这些线粒体DNA改变的累积可能导致呼吸链复合体受损，导致线粒体活性氧生成增加的恶性循环，随后累积更多线粒体DNA突变。这种连锁反应被认为与衰老过程中氧化损伤增加有关，由于能量供应不足和/或细胞凋亡敏感性增加，导致细胞和组织功能逐渐下降[36-38]. 与年龄相关的DNA、脂质和蛋白质氧化损伤增加已被充分证明[39-40]以及支持线粒体DNA缺失增加和线粒体功能障碍的证据[41-46].
氧化应激与代谢综合征
在过去几年中，氧化应激在代谢综合征中的潜在作用正在迅速演变。虽然人们普遍认为代谢综合征患者第一级代谢变化的主要致病机制依赖于胰岛素抵抗，但大量证据表明代谢综合征、，随着二级异常的出现，出现了慢性低水平炎症和氧化应激状态[47]. 事实上，氧化应激通过触发或加剧代谢综合征伴随的生化过程，在血管改变的发病机制中起着重要作用[48]. 此外，实验和临床观察表明，氧化应激是肥胖相关代谢综合征、糖尿病及其并发症的发展以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等“附属”疾病的重要机制[49-52].
氧化应激是一种公认的机制，在许多病理条件中发挥重要作用[53]，并且一些人类疾病与氧化应激密切相关[54]. 许多细胞功能似乎受到自由基分子的调节，自由基分子也可能作为细胞内和细胞间的信号[55-56]. 此外，蛋白质氧化还原状态与多种细胞活动的调节有关，包括细胞分化和特定代谢途径的激活[57-58].
氧化应激与代谢综合征患者的所有个体成分和心血管并发症的发生有关[48-49-59-60]. 在最近的一项研究中[61]氧化应激在代谢综合征的组成因素之间的病理生理相互作用中的作用已经得到了评论。然而，尽管已知代谢综合征的一些组成特征具有共同的损伤致病机制，但遗传易感性和基因表达调控的影响以及环境和饮食习惯在决定炎症过程触发的氧化中的作用仍不清楚。这个问题的这些方面值得特别关注，因为有人假设，代谢综合征患者的氧化应激可能会因伴随的抗氧化剂缺乏而加剧，这可能有助于氧化改变从细胞内空间传播到细胞外空间，以及从局限于远处的位置传播，从而实现全身氧化应激状态[62-63].
总之，这些考虑将建议一个统一的假设来解释代谢综合征相关危险因素发病和发展的机制。如以下小节所述，自由基的过度生成和氧化损伤得到了一些实验演示和人类观察的支持。因此，氧化应激似乎至少在一定程度上具有从机理上解释胰岛素抵抗持续存在、能量产生改变、内皮功能障碍和血管并发症出现的证据[64].
氧化应激与胰岛素抵抗
高浓度H2O2促进胰岛素信号传导并诱导典型的胰岛素代谢行为。这一结果可以被视为ROS和胰岛素之间联系的第一份文献[65]. 特别是，H2O2使用相同的胰岛素途径，并导致信号的下游传播，从而产生胰岛素的典型代谢作用。过氧化氢诱导脂肪细胞和肌肉葡萄糖摄取增加[66]也刺激脂肪细胞中GLUT4移位和脂质合成[67].
胰岛素受体底物（IRS）蛋白是胰岛素受体（IR）与胰岛素结合后酪氨酸激酶活性的效应器。这些蛋白质参与胰岛素信号的关键步骤。在正常生理状态下，胰岛素信号分子分布在胞质溶胶和内膜池之间。然而，在胰岛素刺激后，IR和IRS上的酪氨酸残基通过激活的胰岛素受体激酶磷酸化。这导致PI 3-激酶在质膜和内部膜池中的加入。随后，小GTPase Rac的激活诱导细胞骨架重组，从而传播胰岛素信号。最后，这导致胰岛素的典型代谢效应，如葡萄糖摄取增加。在氧化应激增加的情况下，应激反应信号级联被激活，例如MAP激酶级联。这导致IRS分子的Ser/Thr磷酸化增加。改性IRS分子从内部膜池中释放出来，并受到蛋白质降解加剧的影响。在这些情况下，胰岛素无法获得正常的代谢作用。发生这种情况是因为IRS分子的含量降低，并且在某些Ser/Thr残基上过度磷酸化时通常不能被酪氨酸磷酸化[68]. 值得注意的是，受体底物能够直接修改葡萄糖/代谢基因的表达，如GLUT4[69]和脂联素[70].
在肥胖小鼠的动物模型中，可以在糖尿病发病之前观察到脂肪组织产生的H2O2增加[71]. 这一事件伴随着SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶mRNA水平的降低。在这些小鼠中，糖尿病的发展增加了这些变化，而在其他组织中，这些变化仍然无法观察到。肥胖和相关的胰岛素抵抗通常与肝脏中脂质（甘油三酯）积累增加有关。在糖尿病和肥胖的动物模型中，在肝脏中观察到脂质过氧化标记物的数量增加。胰岛素刺激引起的细胞重分布信号分子氧化诱导的破坏与胰岛素作用受损有关。氧化应激的动物模型支持了这一观点。在该体内模型中，使用谷胱甘肽生物合成酶抑制剂在大鼠体内诱导氧化应激。细胞抗氧化剂谷胱甘肽的组织水平降低，氧化应激标记物增加，葡萄糖稳态受损[72].
一些对人类的研究已经证明了氧化应激在胰岛素抵抗状态中的关键作用，如代谢综合征、肥胖和2型糖尿病[73-76].
据报道，血浆、尿液和各种组织中的抗氧化能力下降，脂质、DNA和蛋白质的氧化产物增加了活性氧的生成，表明存在系统性和器官特异性氧化应激。系统性氧化应激的最新证据包括在1型和2型糖尿病患者以及肥胖患者的循环和尿液中发现高水平的脂质过氧化产物F2-异前列腺素（8-表前列腺素F2α）[77,78]. 此外，该标记物与血糖水平和血糖变异性有关[79]抗糖尿病治疗有效[77]. 特别是，Pitocco等人显示了氧化应激在1型糖尿病早期的作用，NO、血清尿酸（一种有效的抗氧化剂）和不对称二甲基-L-精氨酸（ADMA）之间的平衡受损[80]. 此外，活性氧能够直接改变脂肪细胞分泌的脂联素的表达，脂联素与肥胖患者的脂肪量及其相关的心血管风险呈负相关。值得注意的是，血浆和尿液脂质过氧化反应标志物表明系统性氧化应激与循环脂联素水平降低相关[81].
氧化应激与内脏肥胖
肥胖与代谢综合征密切相关。脂肪组织现在被认为具有代谢活性，在能量平衡调节中发挥作用，并具有显著的病理效应，导致许多与肥胖相关的疾病。白色脂肪组织在介导全身炎症中的作用是心脏病和糖尿病的一个积极研究领域。脂肪组织被骨髓来源的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞在体循环中分泌脂肪因子和细胞因子，导致慢性炎症状态[82,83].
在横断面研究中，肥胖受试者的氧化应激生物标志物水平高于瘦削受试者[84]. 此外，体重增加显著增加了这些生物标志物的浓度[85]. 与肥胖相关的氧化应激有多种来源。其中一些固有地与肥胖和脂肪分布增加有关，而另一些则是与肥胖相关的合并症或行为变化的结果。脂肪组织增加，尤其是内脏肥胖与氧化应激生物标记物的系统水平显著相关[86,87,88].
脂肪组织介导的全身氧化应激和全身炎症可能继发于瘦素与脂联素比率的增加和其他脂肪因子水平的增加，如肿瘤坏死因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1[89]. 肥胖与多种共病相关，包括高血压、胰岛素抵抗、糖尿病和高脂血症；这些共病中的每一种都会增加氧化应激负担。然而，这些共病往往是同时发生的，以胰岛素抵抗、高血压和高脂血症为特征的代谢综合征也是如此，在美国成年人中普遍存在[90]. 与无代谢综合征的肥胖受试者相比，代谢综合征患者的氧化应激程度更高[84,91].
通过吃富含抗氧化剂的均衡饮食和进行体力活动来保持健康的生活方式与减少氧化应激有关。不幸的是，这种保护在肥胖受试者中效果较差，他们久坐不动，饮食抗氧化剂摄入减少，血清维生素水平降低[92].
随着时间的推移，肥胖患者的慢性氧化应激具有累积效应，有利于终末器官损伤的发展。这种现象主要在心血管系统和肝脏中进行研究，其中慢性氧化应激对动脉粥样硬化和非酒精性肝脂肪变性的发展起着关键作用[91,93,94,95].
氧化应激与高血压
氧化应激与活性氧和抗氧化防御机制之间的失衡是动物高血压的病因之一[92]和人类[93-98]. ROS由多种细胞来源产生，包括NADPH氧化酶、线粒体、黄嘌呤氧化酶、未偶联内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）、环氧化酶和脂氧化酶[99]. 超氧化物阴离子是由血管紧张素II刺激血管紧张素II/血管紧张素ⅡI型受体（AT1R）和NADPH氧化酶产生的。超氧阴离子是这些组织产生的主要活性氧物种，中和一氧化氮（NO），并导致下游产生其他活性氧，如过氧化氢、羟基自由基和过氧亚硝酸盐。高血压患者内源性和外源性抗氧化防御机制受损[95]、血浆氧化应激增加以及对各种刺激的过度氧化应激反应[95-96]. 高血压患者的血浆铁还原能力（FRAP）较低，维生素C水平较低，血浆8-异前列腺素水平升高，这与收缩压和舒张压（BP）相关。编码抗氧化酶的基因中的各种单核苷酸多态性（SNP）与高血压直接相关[97]包括NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶（SOD 3）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx 1）和硫氧还蛋白。ROS直接损伤内皮细胞并降解NO[93-96,100]. 各种神经激素系统，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，也会导致氧化应激、炎症和血管免疫功能障碍。人类高血压中氧化应激、炎症和自身免疫性血管功能障碍的增加是由于ROS生成增加、对ROS反应加剧和抗氧化能力下降共同作用的结果[95-98,101,102]. 中枢神经系统、炎症和BP也有直接的相互作用。延髓头端腹外侧区（RVLM）氧化应激增加，谷氨酸能兴奋性输入增强，GABA能抑制性输入减弱，导致室旁核交感神经系统（SNS）活性增加[103]. RVLM中AT1R的激活增加了NADPH氧化酶，增加了氧化应激和超氧阴离子，增加了SNS流出量，导致SNS/周神经系统（PNS）活动不平衡，血压升高，心率、心率变异性改变和心率恢复时间增加，可被AT1R阻断剂阻断[103,104,105].
氧化应激与血糖异常
血糖异常有两个组成部分：慢性持续高血糖（包括空腹和慢性餐后高血糖）和急性血糖波动（从峰值到低点）。这两种成分通过两种主要机制导致糖尿病并发症：过度的蛋白糖基化和氧化应激激活。这两种机制统一在一个优雅的理论中，该理论表明，在糖尿病患者中观察到的血糖紊乱导致氧化应激激活，线粒体电子转移链产生过多的超氧物。这种激活反过来会产生一连串有害的代谢事件，如增强多元醇活性、增加晚期糖基化终产物的形成、激活蛋白激酶C和核因子κB以及增加己糖途径流量[106]. 现已明确，空腹和餐后期间的高血糖会导致糖基化过度和加速。例如，对1型和2型糖尿病进行的所有研究都清楚地表明，糖化血红蛋白水平与空腹和餐后血糖水平之间存在强烈的正相关关系[107,108]，糖化血红蛋白和平均血糖水平之间的相关性最强[109]. 后一种关系被认为具有充分的示范性，可以作为美国糖尿病协会每年出版的《糖尿病医疗护理标准》的参考[110]. 迄今为止，糖化血红蛋白（HbA1c）被一致认为是整体葡萄糖暴露及其直接后果（糖化率过高）的可靠标志[111,112]. 这个概念的简单性掩盖了更复杂的现象，因为糖化血红蛋白是空腹和餐后血糖紊乱的集合体。因此，空腹或餐后高血糖分别或同时被确定为糖尿病并发症的主要危险因素也就不足为奇了。此外，尽管我们只考虑血糖变化，但空腹和餐后高血糖可能不是糖尿病并发症的唯一组成部分。另一个风险因素可能是一天内的血糖变化，尤其是急性血糖波动。
一些标记物已被用于评估糖尿病患者的氧化应激和抗氧化状态。这些标记物的血浆半衰期短是评估血浆样品中氧化应激的限制因素之一。因此，在可行的情况下，尿液测定比血浆测定能更可靠地评估氧化应激的激活[113,114]. 因此，提出了尿液中8-iso-PGF2α等特定异前列腺素异构体的测定方法。异前列腺素是由花生四烯酸的自由基介导氧化共同形成的[115]. 由于这种脂肪酸普遍分布在细胞膜中，因此尿中异前列腺素的测量很可能很好地反映了整个身体中氧化应激的激活。在对糖尿病进行的不同研究中，血浆和尿液代谢物被交替或同时用作氧化应激标记物。据报道，糖尿病患者的自由基生成增加，提示高血糖可能直接导致氧化应激的产生。几项研究有确凿证据表明，高血糖与8-iso-PGF2α的形成和尿排泄率增加有关[116]. 与年龄匹配的健康受试者相比，2型糖尿病患者的8-iso-PGF2α尿排泄率显著增加。此外，血糖和尿8-iso-PGF2α之间存在显著相关性，表明氧化应激的激活可能至少部分与糖尿病控制的决定因素有关。最近的一项研究证实，2型糖尿病患者（平均±SD=482±206 pg/mg肌酐）8-iso-PGF2α的平均尿排泄率显著高于非糖尿病健康受试者（275±85 pg/mg肌酸酐）[117]. 在21名2型糖尿病患者中，代谢控制的改善与8-iso-PGF2α和11-脱氢血栓素（TXM）的尿排泄率分别显著降低32%和48%有关。补充维生素E使8-iso-PGF2α排泄率完全正常化[77]. 此外，8-iso-PGF2α排泄量的变化伴随着TXM排泄量的类似减少，这与脂质过氧化增强和血小板持续活化之间的因果关系一致。血浆8-iso-PGF2α的增加是2型糖尿病演变的早期事件，可能先于内皮功能障碍的发展[118].
氧化应激与血脂异常
动脉粥样硬化性血脂异常是代谢综合征一系列异常的重要组成部分。代谢综合征中发生的血脂异常有三个主要成分：空腹和餐后富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）增加，高密度脂蛋白（HDL）减少，小而致密的低密度脂蛋白颗粒升高。由于所有脂蛋白的代谢高度相关，可以相信，一种常见的基本代谢缺陷可解释与胰岛素抵抗相关的血脂异常中的所有脂蛋白变化。在胰岛素抵抗个体中单独发现它们确实很罕见[119].
在餐后状态下，膳食脂肪酸以乳糜微粒甘油三酯的形式从肠道转移到外周组织。在外周组织的血液中，乳糜微粒甘油三酯被脂蛋白脂肪酶（LPL）脂解，将非酯化脂肪酸输送到细胞中，从而产生较小的、富含胆固醇酯的乳糜微量残余物。这些微粒很快就被清除了。
一些研究检查了健康非糖尿病受试者餐后血脂与胰岛素抵抗、血糖和晚餐胰岛素反应之间的关系[120]. 餐后甘油三酯水平作为乳糜微粒残留的间接测量，被发现与胰岛素作用显著相关。甘油三酯水平与肝素后血浆LPL活性也有显著关系。由于LPL是一种胰岛素敏感性酶，在胰岛素抵抗个体中受到抑制，其缺乏可能导致胰岛素抵抗中残余颗粒的异常水平[119].
在动物模型中，LDL升高与HDL降低和氧化应激之间的相关性已得到很好的证实。低密度脂蛋白受体缺乏小鼠喂食富含胆固醇的食物后，低密度脂素水平升高，从而导致氧化应激[121]. 这些观察延伸到人类研究。高血浆氧化应激标记物与高血浆甘油三酯呈正相关，与低HDL呈负相关[122]在一组患有终末期肾病的代谢综合征患者中，对所有其他因素（肥胖、高血压和/或II型糖尿病的存在）进行调整后。脂质过氧化作为氧化应激的一个指标，与低HDL水平相关，无论年龄、性别和是否存在其他代谢综合征成分[123]. 现在也公认，一些他汀类药物在心血管系统中的众多积极作用与它们的降脂作用无关，是氧化应激直接降低的结果。例如，短期普伐他汀治疗通过减少过氧硝酸盐和硝基酪氨酸的形成，降低了高胆固醇血症兔心肌梗死（MI）的大小[124]. 在致动脉粥样硬化指数方面，瑞舒伐他汀也取得了类似的结果，它通过提高抗氧化酶（SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶）、LDL、甘油三酯和C反应蛋白（CRP）的表达来降低氧化应激，并提高HDL[125,126].
衰老和代谢综合征
代谢综合征是二十一世纪的一项重大健康挑战，有可能扭转发达国家生命和健康寿命不断延长的历史趋势。我们正处于对衰老本身及其如何由饮食调节的分子理解的尖端。衰老被定义为一系列随时间发生的形态和功能变化。该术语还指生物体达到最大繁殖潜力后生物功能的退化。我们还不知道生物体是从受孕的那一刻开始变老还是从成熟的那一天开始变老，或者衰老是一个进化或退化的过程[127]. 应激反应基因和营养素传感器调节能量以保护细胞、维持细胞和延长细胞寿命；当食物充足且压力水平较低时，基因支持生长和繁殖，相反，恶劣的环境有利于基因活性向细胞保护和维持转变，从而延长寿命。延长寿命的重要基因包括雷帕霉素激酶哺乳动物靶点（mTOR）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）、西尔图因和胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号。这些基因在复杂的相互作用中整合了寿命途径和代谢信号，其中寿命似乎严格依赖于底物和能量的生物利用度[128].
IGF-1介导的信号传导决定寿命。胰岛素信号通路的异常会导致年龄相关疾病和死亡率增加，而生长激素（GH）/IGF-1轴可能会潜在地调节许多物种的寿命。此外，在人类中，IGF-1水平会出现与年龄相关的下降，到了老年，低IGF-1浓度与虚弱、营养不良、认知能力下降以及死亡风险增加有关[129,130].
当存在代谢和心血管疾病时，衰老过程会改变或加速，并且疾病的风险会随着年龄的增长而增加。许多在老龄化过程中发病率增加的易感疾病，如肥胖、胰岛素抵抗、炎症、下丘脑-垂体-肾上腺轴活动的变化、压力和高血压，也有助于增加代谢综合征的发病率。代谢综合征似乎加速了衰老、胰岛素抵抗和心血管疾病的发展[131-133].
人们普遍认为代谢综合征会导致性早衰，尽管其机制尚不完全清楚。很明显，长寿基因可能与此有关。对关键的寿命决定通路（如沉默信息调节因子sirtuins、p66Shc和mTOR）进行过度激活或破坏的实验，会导致小鼠MS特征的发展。其他途径参与了将营养素可用性和寿命联系起来，当然包括胰岛素和IGF-1信号，以及FOXO转录因子[134,135,136]. 这篇综述证实，在代谢性疾病中，自由基的不断产生被认为是导致细胞成分发生氧化修饰的条件，进而导致线粒体功能障碍和细胞内稳态的最终丧失。这个论点被强烈地用作生理系统中与年龄相关的退化的基础，并导致了一项支持线粒体作为细胞衰老的“生物钟”的提议[31]. 根据这一理论，Passos等人2007年的一项研究表明，衰老细胞具有较高的活性氧水平、功能失调的线粒体、较多的DNA双链断裂和较短的端粒，并且表明线粒体活性氧增强了端粒依赖性衰老[137]. 最近，一些作者表明端粒长度与代谢性疾病之间的联系，这表明细胞周转增加，从而加速了细胞老化[138,139].
