跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
自然。作者手稿；PMC 2015年8月12日提供。
以最终编辑形式发布为：
自然。2015年2月12日；518(7538): 187–196.
数字对象标识：10.1038/自然14132
预防性维修识别码：第338562页
EMSID:EMS61357标准
PMID：25673412

新的基因位点将脂肪和胰岛素生物学与体脂分布联系起来

德米特里·顺金,#1,2,三 托马斯·温克勒,#4 Damien C Croteau-Chonka公司,#5,6 特蕾莎·费雷拉,#7 亚当·洛克,#8 里迪克·马吉,#7,9 Rona J Strawbridge公司,10 调整H Pers,11,12,13中，14 克里斯塔·菲舍尔,9 安妮·E·贾斯汀,15 Tsegaselassie Workalemahu公司,16 约瑟夫·M.W.·吴,17 马丁·布奇科维奇,5 南希·L·赫德-科斯塔,18,19 塔玛拉·S·罗曼,5 亚历山大·德龙,7 《词歌》,20,21,22 斯特凡·古斯塔夫森,21,22 费利克斯·R·戴,23 托努·埃斯科,9,11,12,13 脚趾下垂,20,21,22 佐尔坦·库塔利克,24中，25,26 建安栾,23 约书亚·C·兰德尔,7,27 安德烈·谢拉格,28中，29 塞拉贾·维丹塔姆,11,12 安德鲁·R·伍德,30 金晨,31 鲁道夫·费尔曼,32 朱哈·卡贾莱宁,32 布拉塔蒂·卡哈利,33 刘庆泰,17 埃伦·施密特,34 Devin Absher公司,35 纳杰夫·阿明,36 丹尼斯·安德森,37 玛丽安·比克曼,38,39 詹妮弗·布拉格-格雷沙姆,8,40 史蒂文·布伊斯克,41,42 艾斯·德米尔坎,36,43 乔治·贝·埃雷特,44,45 玛丽·费托萨,46 阿努杰·戈尔,7,47 安妮·U·杰克逊,8 托比·约翰逊,25,26,48 马库斯·克莱伯,49,50 卡蒂·克里斯蒂安森,51 马西莫·曼吉诺,52 艾琳·马特奥·利奇,53 卡罗来纳州麦地那-戈麦斯,54中，55,56 卡梅隆·D·帕尔默,11,12 多罗塔·帕斯科,30 索纳利·佩奇利瓦尼斯,28 马约莱恩·彼得斯,54,56 Inga项目,7,57,58 阿莱娜·斯坦查科娃,59 Yun Ju Sung先生,60 田中俊彦,61 亚历山大·特默尔,62 Jana V Van Vliet-Ostaptchouk公司,63 洛伊克·延戈,64中，65,66 张伟华,67,68 伊娃·阿尔布雷希特,69 约翰·阿瓦·恩洛夫,21,22,70 吉莉安·M·阿尔斯科特,71 斯特凡妮娅·班迪内利,72 埃米·巴雷特,57 克莱尔·贝利斯,73,74 阿曼达·J·贝内特,57 克里斯蒂安·伯尔尼,75 马蒂亚斯·布吕歇,76,77 斯特凡·贝林格,38,78 织物阀盖,79 伊冯·博彻,76 马塞尔·布伦伯格,80 Delia B Carba公司,81 艾达·H·卡斯珀森,82 罗勃·克拉克,83 E沃里克道,46 乔里斯·迪伦,38中，39 埃瓦·迪尔曼,84 格雷西拉·德尔加多,49 亚历克斯·SF·多尼,85 尼娜·埃克隆德,51,86 迈克尔·R·鄂尔多斯,87 卡罗尔·埃斯特拉达,12,56,88 埃洛迪·尤里,64,65,66 内尔·弗里德里希,89 梅丽莎·加西亚,90 Vilmantas Giedraitis公司,91 布鲁娜·吉甘特,92 艾伦·S·戈,93 阿兰·戈莱,94 哈拉尔德·格雷勒,69,95,96 Tanja B语法,49 吉尔根·格拉勒,97 贾维尔·格雷瓦尔,67,68 克里斯托弗·格罗夫斯,57 图马斯·哈勒,9 戈兰·霍尔曼斯,98 凯瑟琳·A·哈特曼,99 Maija Hassinen女士,100 卡罗琳·海沃德,101 考科·海基拉,102 卡尔·海因茨·赫齐格（Karl-Heinz Herzig）,103,104,105 昆塔·赫尔默,38,78,106 汉斯·希尔勒,53,107 奥德基尔·霍尔曼,108 史蒂文·亨特,109 亚伦·艾萨克斯,36,110 直到伊特曼,111 艾伦·L·詹姆斯,112,113 英格格德·约翰逊,三 托希尔杜·朱利叶斯·多蒂,7 Ioana-Panagiota Kalafati公司,114 Leena Kinnunen女士,51 沃尔夫冈·柯尼格,50 Ishminder K Kooner公司,67 沃尔夫冈·克拉泽,115 Claudia Lamina公司,116 卡琳·利安德,92 纳内特·R·李,81 彼得·利希特纳,117 拉尔斯·林德,118 贾安娜·林德斯特伦,51 圣埃芬·洛本斯,64,65,66 马蒂亚斯·洛伦宗,119 弗朗索瓦·马赫,45 帕特里克·马格努森,20 阿努巴·马哈扬,7 温迪·L·麦卡德尔,120 克里斯蒂娜·门尼,52 Sigrun合并,121 伊夫林·米哈伊洛夫,9,122 莉莉·米拉尼,9 丽贝卡·米尔斯,67 阿里雷扎·莫亚耶里,52,123 凯里·蒙达,15,124 西蒙·莫伊亚特,38中，125 托马斯·穆利森,126,127 安东尼拉·穆拉斯,128 加布里埃尔·米勒,129 马蒂娜·穆勒-努拉西德,69,130,131,132 拉米亚·纳加拉贾,133 迈克尔·A·纳尔斯,134 纳里苏,87 尼古拉·格洛里奥索,135 伊尔贾·M·诺尔特,107 马蒂亚斯·奥尔登,4 奈杰尔·雷纳,7,27,57 弗里达·伦斯特罗姆,2 贾尼娜·S·里德,69 尼尔·R·罗伯逊,7,57 琳达·M·罗斯,136 塞雷娜·桑纳,128 休伯特·沙纳尔,137 Salome Scholtens公司,80 本特·森布拉德,10,138 托马斯·塞弗莱因,115 科琳·M·西特拉尼,139 阿尔伯特·弗农·史密斯,140,141 凯萨琳马镫,27,142 希瑟·M·斯特林厄姆,8 约翰·桑德斯特伦,118 莫里斯·A·斯威茨,32 艾米·斯威夫特,87 安·克里斯汀·西瓦宁,21,143 巴米德勒O塔约,144 芭芭拉·桑兰,96,145 古德马尔·托雷夫森,146 安德烈亚斯·托马希茨,147 奇亚拉·特罗法,135 VA van Oort楼层,148 尼克·维尔威吉（Niek Verweij）,53 朱迪思·冯克,107 林赛·L·韦特,35 罗曼·温诺尔,149 汤姆·威尔斯加德,150 玛丽·K·沃伊钦斯基,46 黄纬贤,151 张群元,46 赵京华,23 伊万·P·布伦南,152 穆里姆·崔,153 佩尔·埃里克森,10 拉斯·福克森,10 安德斯·弗朗科·切塞达,154 阿里·加拉维,155 奥萨·赫德曼,7,21,22 Marie-France Hivert公司,156,157 黄金燕,158,159 斯塔夫罗拉·卡诺尼,142 弗雷德里克·卡佩,57,160 莎拉·凯尔森,7 Krzysztof Kiryluk公司,155 梁黎明,159,161 理查德·普·利夫顿,162 宝山马,159,163 艾米·麦克奈特,164 鲁思·麦克弗森,165 安德烈斯·梅斯帕卢,9,122 Josine L Min公司,120 米里亚姆·F·莫法特,166 格兰特·蒙哥马利,167 乔安娜·穆拉比特,18,168 乔治·尼科尔森,169,170 Dale R Nyholt公司,167,171 克里斯蒂安·奥尔松,154 约翰·RB·佩里,7,30,52 伊娃·雷马,9 拉尼·M·塞勒姆,11,12,13 尼娜·桑德霍姆,172,173中，174 埃里克·沙特,175 罗伯特·斯科特,23 莉塞特·斯托克,38,56 埃德加·瓦列霍,176 哈姆-扬-韦斯特拉,32 Krina T Zondervan公司,7,177ADIPOGen财团，178,179心搏图plusC4D联合体、CKDGen联合体、GEFOS联合体、，179,180GENIE财团，179,181GLGC，182ICBP，179中，183国际内生联合会，179生命线队列研究，179,184魔法调查员，185MuTHER联盟，179,186PAGE财团，179,187ReproGen财团，菲利普·阿莫耶尔,188 多米尼克·阿维耶,189 斯蒂芬·杰尔·贝克,190 约翰·贝尔比,71中，191 理查德·伯格曼,192 约翰·布兰格罗,73 莫里斯·J·布朗,193 米歇尔·伯尼尔,194 哈利·坎贝尔,195 阿拉文达·查克拉瓦蒂,44 Peter S Chines公司,87 西蒙·克劳迪·博姆,121 弗朗西斯·柯林斯,87 达纳·C·克劳福德,196,197 约翰·达内许,198 乌尔夫·德费尔,92 Eco JC de Geus公司,199,200 马库斯·德尔,201,202 雷蒙·埃尔贝尔,203 约翰·埃里克森,51,204,205 马丁·法拉尔,7,47 埃利·费兰尼尼,206,207 让·费里埃,208 尼塔·G·福鲁希,23 泰伦斯·福雷斯特,209 奥斯卡·H·佛朗哥,54,55 罗恩·甘斯沃特,190 克里斯蒂安·吉格,69 维尔蒙杜·古德纳森,140,141 克里斯托弗·海曼,210 塔马拉B哈里斯,90 安德鲁·T·哈特斯利,211 马尔库·赫利奥瓦拉,51 安德鲁·希克斯,212 Aroon D辛戈拉尼,213 沃尔夫冈·霍夫曼,111,202 阿尔伯特·霍夫曼,54,55 乔治·霍穆特,62 史蒂夫·汉弗莱斯,214 艾琳娜·海普宁,215,216,217,218 伊利希,95,219 马乔·里埃塔·贾维林,68中，105,220,221,222,223 贝里特·约翰森,82 佩卡·朱西拉赫蒂,51 安蒂·M·朱拉,51 卡普里奥,51,86,102 弗兰克·基,224 Sirkka M Keinanen-Kiukaanniemi公司,225,226 贾斯帕尔·科纳,67,166,227 查尔斯·科珀伯格,228 老将科瓦斯,76,77 阿尔迪·T·克拉亚,46 库马里,229,230 卡里·库拉斯马,51 约翰娜·库西斯托,231 蒂莫·拉卡,100,232,233 克劳迪娅·兰根伯格,23,229 洛伊克·勒·马尔坎德,234 Terho Lehtimäki公司,235 瓦莱丽娅·莱森科,236,237 萨图·蒙尼斯托,51 安德烈·马雷特,238,239 塔拉·C·马蒂斯,42 科林·麦肯齐,209 芭芭拉·麦克奈特,240 亚瑟·W·马斯克,241 斯特凡·莫伦坎普,203 安德鲁·德·莫里斯,85 玛丽·内利斯,9 克莱斯·奥斯森,119 Albertine J Oldehinkel公司,99 Ken K Ong（肯·K·昂）,23,151 莱尔·J·帕尔默,242,243 布伦达·W·佩宁克斯,200,244 安妮特·彼得斯,95,132,145 彼得·普拉姆索尔,212,245 奥利·特拉塔卡里,246中，247 托莫·兰基宁,248 拉奥DC,46,60,249 Treva K Rice公司,60,249 保罗·M·里德克,136,250 玛丽琳·里奇,251 伊戈尔·鲁丹,196,252 Veikko Salomaa公司,51 尼勒什·萨马尼,253,254 Jouko Saramies公司,255 马克·萨津斯基,248 彼得·EH·施瓦兹,97,256 阿兰·舒尔迪纳,257中，258,259 简·A·斯塔森,260,261 瓦尔格杜·斯坦索斯多蒂,146 罗纳德·P·斯托克,107 康斯坦丁·斯特劳赫,69,131 安克·特恩杰斯,76,77 安吉洛·特伦布雷,262 埃琳娜·特雷莫利,263 玛丽·克劳德·沃尔,239,264 乌维·沃尔克,62中，202 彼得·沃伦魏德,265 詹姆斯·威尔逊,195 杰奎琳·维特曼,55 琳达·S·阿代尔,266 穆里尔·波楚德（Murielle Bochud）,267,268 伯恩哈德·奥博姆,269,270 斯特凡·博恩斯坦,97 克劳德·布查德,248 圣埃芬·考奇,64,65中，66 马克·考菲尔德,271 约翰·钱伯斯,67,68,227 丹尼尔·查斯曼,136,250 理查德·库珀,144 乔治·德杜西斯,114 路易吉·费鲁奇,61 菲利普·弗罗格尔,58,64,65,66 汉斯·约根·格拉贝,272,273 安德斯·哈姆斯滕,10 许珍妮（Jennie Hui）,71,191中，274 克里斯蒂安·赫维姆,108 卡尔·海因茨·Jöckel,28 米卡·基维马基,229 戴安娜·库赫,151 马克库·拉克索,231 刘永美,275 温弗里德·梅兹,49,137,276 帕特里夏·B·门罗,271 英格尔·诺尔斯塔德,150 本·A·奥斯特拉,36,110,277 科林·娜·帕尔默,85 南希·佩德森,20 马库斯·佩罗拉,9,51,86 路易斯·佩鲁塞,239中，262 乌尔里克·彼得斯,228 克里斯·鲍尔,218 托马斯·奎特莫斯,278 雷纳尔·劳拉马,100,233 费尔南多·里瓦德内拉,54,55,56 蒂莫·萨里斯托,279,280 丹麦Saleheen,199,281,282 朱哈·西尼萨罗,283 P Eline拦渣栅,38,39 哈罗德·斯奈德,107 蒂姆·D·斯佩克特,52 凯里·斯蒂芬森,146,284 迈克尔·斯图莫尔,76,77 Jaakko Tuomilehto公司,51,285,286,287 安德烈·尤特林登,54,55,56 马蒂·尤西图帕,288,289 Pim van der Harst公司,32,53,290 乔瓦尼·维罗内西,291 马克·沃尔克,292 尼古拉斯·J·沃勒姆,23 休·沃特金斯,7,47 H-Erich Wichmann公司,293,294,295 Goncalo R Abecasis公司,8 活塞L组件,278 索尼娅·伯恩特,296 迈克尔·博恩克,8 英格丽德·博雷基,46 帕诺斯·德卢卡斯,27,142,297 卢德·弗兰克,32 蒂莫西·梅林,30 Leif C Groop公司,86,237 大卫·J·亨特,6,16,159 罗伯特·卡普兰,298 杰弗里·奥康奈尔,257,258 卢奇,6,16 大卫·施莱辛格,133 大卫·P·斯特拉坎,299 Unnur Thorsteinsdottir公司,146,284 科妮莉亚·范·杜伊恩,36,54中，55,110 克里斯汀·威勒,31,34,300 彼得·维舍尔,301,302 简阳,301,302 Joel N Hirschorn先生,11,12,13 M Carola Zillikens女士,54,56 马克·麦卡锡,7,57,303 伊丽莎白·K·斯佩利奥特斯,33 Kari E北,15,304 卡罗琳·S·福克斯,18 伊恩斯·巴罗佐,27,305,306 保罗·W·弗兰克斯,1,2,16 埃里克·英格尔森,7,21中，22 艾丽斯·海德,4,69,§ 露丝·JF·卢斯,23,307,308,309,§ L阿德里安杯,17,18,§ 安德鲁·莫里斯,7,9,310,§ 塞西莉亚·M·林格伦,7,12,§和凯伦·莫尔克5,§
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

体脂分布是一个可遗传的特征，是一个公认的不良代谢结果预测因子，与总体肥胖无关。为了加深我们对体脂分布的遗传基础及其与心脏代谢性状的分子联系的了解，我们对多达224459名个体的腰围和臀围相关性状进行了全基因组关联荟萃分析。我们确定了49个与经体重指数（WHRadjBMI）调整的腰臀比相关的基因座（33个新基因座），以及另外19个与相关腰围和臀围测量相关的基因座(对<5×10−8). 在49个WHRadjBMI基因座中，有20个基因座显示出显著的性别二型性，其中19个基因座对女性的影响更强。已确定的位点丰富了脂肪组织中表达的基因和脂肪细胞中假定的调控元件。通路分析表明脂肪生成、血管生成、转录调节和胰岛素抵抗是影响脂肪分布的过程，为深入了解潜在的病理生理机制提供了线索。

特定部位的脂肪堆积，特别是在中央腹部，导致代谢性疾病、心血管疾病和死亡率升高1测量体脂分布的一个简单易行的方法是腰臀比（WHR），即腰围和臀围的比较。较大的WHR表明腹部脂肪沉积较多，与2型糖尿病（T2D）和心血管疾病的风险较高相关2,三相反，较小的WHR表明臀部脂肪堆积较多，与T2D、高血压、血脂异常和死亡率的风险较低相关4-6我们之前的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析在调整体重指数（WHRadjBMI）后确定了WHR的基因座7,8这些基因座因与其他代谢性状相关而富集7,8并表明不同的脂肪分布模式可以有不同的遗传成分9,10.

为了进一步阐明脂肪分布的遗传结构，并加深我们对心脏代谢特征的分子联系的理解，我们对142762名具有GWAS数据的个体和81697名具有Metabochip基因型的个体进行了WHRadjBMI关联的荟萃分析11均来自无计量性状遗传调查（GIANT）联盟。鉴于先前在已建立的WHRadjBMI基因座中观察到的显著性二型性7,8，我们分别对男性和女性进行了分析，随后将结果进行了合并。为了更全面地描述体脂分布特定方面的遗传决定因素，我们对五个额外特征进行了二次GWAS荟萃分析：未调整WHR、BMI调整和未调整腰围（WCadjBMI和WC）和臀围（HIPadjBMI与hip）。我们评估了相关基因座，以了解它们对脂肪分布和脂肪组织生物学变异的贡献，以及它们与心脏代谢特征的分子联系。

结果

与WHRadjBMI相关的新基因座

我们对来自57个新的或以前描述的GWAS的142762名欧洲血统的人进行了WHRadjBMI的GWAS荟萃分析7在44项Metabochip研究中，另外有67326名欧洲血统个体(扩展数据图1；补充表1-3). 这两项荟萃分析的组合包括210088名欧洲血统个体中多达2542447个常染色体SNP。我们基于全基因组显著关联定义了新的位点(对<5 × 10−8在研究特异性和荟萃分析水平上进行基因组控制校正后，与先前建立的位点的距离（>500kb）7,8.

我们确定了49个WHRadjBMI基因座，其中33个为新基因座，16个为先前描述的基因座7,8其中，一项欧洲血统性别组合分析确定了39个位点，其中24个是新的(表1,补充表4和补充图1-3)7,8.欧洲血统性别特异性分析确定了另外9个基因座，其中8个在女性中是新的且显著的，但在男性中不是（全部对男人>0.05;表1,补充图4). Metabochip上增加了14371名非欧洲血统的个体基因型，在女性中发现了一个额外的基因座（rs1534696，接近SNX10，P型妇女=2.1×10−8,对男人=0.26,表1,补充表1-3)，没有证据表明不同祖先之间存在异质性(对赫特=0.86,补充说明).

表1

WHRadjBMI基因座实现全基因组意义(对<5×10−8)性别联合和/或性别特异的meta分析
性别结合女人男人性别差异。对b条
SNP公司氯代甲烷基因座每个一电弧炉β 对 N个 β 对 N个 β 对 N个
在欧洲历史荟萃分析中实现全基因组意义的新位点
905938卢比1 DCST2型 T型0.740.0257.3E-10号机组207,8670.034 4.9E-10号机组 115,5360.0152002年1月1日92,4611.6E-02型
10919388卢比1 GORAB公司 C类0.720.0242009年3月2日181,0490.033 4.8E-10段 102,4460.0132.98电子-0278,7389.8E-03型
rs13851672 中小企业1 G公司0.150.029 1.9E-09年 206619年0.0234.0至04114,6680.0362.32E-07号92,0851.6E-01型
1569135卢比2 CALCRL公司 A类0.530.021 5.6E-10号机组 209,9060.0232007年9月6日116,6420.0191.48E-04号93,3985.8E-01段
10804591卢比三 PLXND1系列 A类0.790.0252009年6月6日209,9210.040 6.1E-13号机组 116,6670.0045.28E-01号93,387 5.7E-06年7月
17451107卢比三 雷克雷1 T型0.610.026 1.1E-12段 207,7950.0231.0至06115,7350.0301.42E-08年92,1943.5E-01型
3805389卢比4 非军事单位 A类0.280.0122003年5月15日209,2180.027 4.6E-08年 116,226−0.0072.09E-01版93,125 1.6E-06年
9991328卢比4 FAM13A型 T型0.490.0194.5E-08型209,9250.028 3.4电子-10 116,6520.0071.69E-01型93,407 8.5E-04日
303084卢比4 飞溅5-FGF2 A类0.800.023 3.9E-08年 209,9410.0293.4E-07号机组116662个0.0169.91E-03年93412个1.1E-01
rs9687846公司5 地图3K1 A类0.190.0247.1E-08年208,1810.041 3.8E-12段 115,89709.69E-01号92,417 1.3电子06
6556301卢比5 FGFR4公司 T型0.360.022 2.6E-08年 178,8740.0187.1E-04段101,6380.0291.00E-06（2006年1月）77,3701.4E-01型
7759742卢比6 BTNL2型 A类0.510.023 4.4E-11段 208,2630.0241.7E-07年7月115,6480.0232006年5月49日92,7498.6E-01号机组
1776897卢比6 HMGA1型 G公司0.080.0301.1E-05177,8790.052 6.8E-09段 100 516个0.0037.42E-01号77,497 1.8E-04型
7801581卢比7 HOXA11型 T型0.240.027 3.7E-10型 195,2150.0257.7E-06版108,8660.0292.39E-06型86483个6.9E-01号
7830933卢比8 NKX2-6型 A类0.770.0222008年4月7日209,7660.037 1.2E-12段 116,5670.0018.35E-01号93,333 2006年1月14日
12679556卢比8 移动交换中心 G公司0.250.027 2.1E-11段 203,8260.0332.1E-10段114369个0.0174.15E-03段895912.8E-02号机组
10991437卢比9 澳大利亚广播公司1 A类0.110.031 1.0E-08年 209,9410.0402.8E-08（电子08）116,6440.0226.13E-03（电子03）93,4307.2E-02号机组
7917772卢比10 SFXN2型 A类0.620.0145.6E-05年209,6420.027 2009年5月5日 116,514−0.0018.57E-01号机组93,263 2.3E-05号
11231693卢比11 MACROD1-VEGFB公司 A类0.060.0412008年5月5日198,0720.068 2.7E-11段 110,1640.0094.20E-01号机组88,043 2.5电子05
4765219卢比12 CCDC92公司 C类0.670.028 1.6E-15号机组 209,8070.0371.0E-14号机组116,5920.0185.32E-04号93,3505.7E-03号机组
8042543卢比15 吉隆坡13 C类0.780.026 1.2E-09 208255个0.0236.7E-05年115,7600.0301.01E-06年92,6293.6E-01段
8030605卢比15 RFX7系列 A类0.140.030 8.8E-09段 208,3740.0311.0E-05年115,8640.0315.91E-05年92,6449.9E-01号
1440372卢比15 SMAD6系列 C类0.710.024 1.1电子-10 207,4470.0222005年1月1日115,2010.0271.39E-06号机组92,3802001年5月2日
2925979卢比16 CMIP公司 T型0.310.0181.2E-06207,8280.032 3.4E-11号机组 115431人−0.0027.86电子-0192,531 1.2E-06
4646404卢比17 PEMT公司 G公司0.670.027 1.4E-11号机组 198,1960.0345.3E-11号机组115337个0.0172.45E-03型87,8572.6电子02
8066985卢比17 KCNJ2公司 A类0.500.0181.4E-07年7月209,9770.026 4.0E-09（2009年4月） 116,6830.0071.89E-01型93,4281.8E-03型
12454712卢比18 BCL2级 T型0.610.0161.0E-04版169,7930.035 1.1E-09 96,182−0.0072.45E-0173,576 1.6E-07年
12608504卢比19 六月 A类0.360.022 8.8E-10段 209,9900.0172.6E-04页116,6890.0281.05E-07号93435个1.2E-01
4081724卢比19 CEBPA公司 G公司0.850.035 7.4E-12年 207,4180.0339.2E-07年115,3220.0391.41E-07年92230个5.0E-01版
979012卢比20 骨形态发生蛋白2 T型0.340.027 3.3E-14号机组 209,9410.0261.0E-07（2007年1月）116,6680.0286.59E-08（电子08）93,4076.7E-01号
224333卢比20 GDF5型 G公司0.620.0202.6E-08年208,0250.0092002年7月4日115,8030.036 9.00至2012年 92356个 6.4至05
6090583卢比20 眼睛A2 A类0.480.022 6.2E-11号机组 209,4350.0292.8E-10号机组116,3820.0152.37E-03型93,1873.2E-02号机组
在所有祖先荟萃分析中实现全基因组意义的新基因座
1534696卢比7 SNX10系列 C类0.430.0111.3电子03212,5010.027 2.1E-08年 118,187−0.0062.64E-01型92,2432.1E-06日
在欧洲历史荟萃分析中实现全基因组意义的先前报道的位点
2645294卢比1 TBX15战争2 T型0.580.031 1.7E-19号机组 209,8080.0351.5E-14号机组116,5960.0271.46E-07号机组93,3462.0E-01版
714515卢比1 DNM3-PIGC公司 G公司0.430.027 4.4电子-15 203,4010.0291.8E-10型113,9390.0258.54E-07号89,5965.1E-01段
2820443卢比1 LYPLAL1型 T型0.720.035第5.3页至第21页209,9750.062 5.7E-35型 116,6720.0026.91E-01号93,437 2.6E-17号机组
10195252卢比2 GRB14-COBL1型 T型0.590.0275.9E-15段209,3950.052 4.7E-30型 116,329−0.0035.33E-01号机组93,199 2.4E-17段
17819328卢比三 PPARG公司 G公司0.430.0212.4至09208,8090.035 4.6E-14号机组 116,0720.0053.26E-01号机组92,871 2006年5月5日
2276824卢比三 PBRM1项目c（c） C类0.430.024 3.2E-11号机组 208,9010.0283.7E-09日116,1280.0202014年1月35日92,9072.0E-01版
2371767卢比三 亚当斯9 G公司0.720.0361.6E-20型194,5060.056 1.2E-26段 108,6240.0123.49E-02号机组86,016 3.6至09
1045241卢比5 坦桑尼亚联合共和国 C类0.710.0192007年4月4日209,7100.035 6.6E-12号机组 116,560−0.0019月29日-0193,284 8.3E-07日
7705502卢比5 CPEB4公司 A类0.330.027 4.7E-14号机组 209827个0.0271.9E-08年116,6090.0272007年3月30日93,3521.0东经+00
1294410卢比6 LY86型 C类0.630.031 2.0E-18型 209,8300.0371.6E-15号机组116,6240.0251.37E-0693,3406.3E-02号机组
1358980卢比6 VEGFA（血管内皮生长因子） T型0.470.0393.1E-27段206,8620.060 3.7E-34页 115,0470.0154.02E-03号机组91,949 3.7E-11号机组
1936805卢比6 RSPO3号机组 T型0.510.043 3.6E-35型 209,8590.0523.7电子-30116,6020.0313.08E-10型93,392 1.0E-03（电子版）
10245353卢比7 NFE2L3型 A类0.200.035 8.4E-16号机组 210,0080.0417.9E-13号机组116,7040.0271.43E-0593,4387.2E-02号机组
rs1084270712 ITPR2-SSPN公司 T型0.230.032 4.4E-16段 210,0230.0416.1E-15号机组116704个0.0222004年4月14日93,4531.1E-02段
1443512卢比12 HOXC13型 A类0.240.0286.9E-13号机组209,9800.040 1.1E-14号机组 116,6880.0132.77电子-0293,425 1.6E-04版
2294239卢比22 ZNRF3号机组 A类0.590.025 7.2E-13号机组 209,4540.0286.9E-10号机组116414个0.0242006年12月23日93,1735.0E-01版

对GWAS和Metabochip联合研究的荟萃分析中与WHRadjBMI相关的值和β系数。最小的对每个SNP的值以粗体显示。

一在性别组合分析中，效应等位基因是WHRadjBMI增加等位基因。
b条性别差异测试；表中Bonferroni阈值0.05/49=1.02×10时的显著值−3用粗体标记。
c（c）先前命名的基因座NISCH-STAB1公司中提供了其他分析，这些分析表明研究之间或由于确定而没有明显的异质性证据补充表27和28（补充说明）.Chr，染色体；EA，效应等位基因；EAF，影响等位基因频率。

WHRadjBMI的遗传结构

为了评估性别二型性，我们比较了49个WHRadjBMI领导SNP的性别特异效应大小估计值。效果估计值有显著差异(对差异<0.05/49=0.001），在20个SNP中，其中19个对女性的影响更大(表1,扩展数据图2a)，与之前的发现类似7,8。唯一一个在附近绘制的男性中表现出更大影响的SNPGDF5型（rs224333，β男人=0.036和对=9.0×10−12,β妇女=0.009和对=0.074,对差异= 6.4 × 10−5)之前与身高相关的基因座（rs6060369，第页2=0.96和rs143384，第页2=0.96，1000基因组项目（CEU），但性别之间没有显著差异12,13与在女性中发现的更多基因座相一致，方差成分分析显示出显著更大的遗传力(小时2)女性的WHRadjBMI高于男性(小时2妇女=0.46,小时2男人=0.19,对差异=0.0037）和TwinGene研究(小时2妇女=0.56,小时2男人=0.32,对差异=0.001,补充表5,扩展数据图2b).

为了识别观察到的位点中的多个关联信号，我们使用GCTA对性别组合和性别特定的汇总统计进行了近似条件分析14(补充说明). 多个信号(P（P）<5×10−8)在9个位点被鉴定(扩展数据表1). 拟合SNP在性别特异性和性别组合分析中共同识别出不同的主导SNP。例如地图3k1-ANKRD55位点表现出近独立性（连锁不平衡（LD）第页2<0.06）单核苷酸多态性54 kb，仅在女性（rs3936510）或男性（rs459193，扩展数据表1,补充表4). 其他信号更复杂。这个TBX15-WARS2（待定）该位点在男性和女性中显示出不同但相关的铅SNPWARS2（战争2）(第页2=0.43），附近的独立信号TBX15，和附近的远程独立信号SPAG17系列(图1). 在HOXC公司基因簇，条件分析确定独立(第页2<0.01）SNP~80 kb左右HOXC12-HOXC13-热空气以及附近HOXC4-羟基c6(图1). 这些结果表明，映射到同一位点的关联信号可能作用于不同的潜在基因，并且可能与同一性别无关。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0006.jpg
说明两个WHRadjBMI基因座复杂遗传结构的区域SNP关联图

欧洲个体的性别组合荟萃分析SNP关联用−log绘制10 对值（左年-轴）和估计的蓝色局部重组率（右侧年-轴）。附近的三个指数SNPHOXC6-HOXC13型(一–c（c）)附近有四个TBX15-WARS2-SPAG17型(d日–克)通过性别组合或性别特定关联的近似条件分析确定（值显示为对有条件的<5×10−8，参见方法）。信号通过颜色和形状以及连接不平衡来区分(第页2)颜色强度梯度显示了附近的SNP。

我们通过基于主要SNP基因型计算性别组合和性别特异性风险来评估49个WHRadjBMI基因座的主要关联信号的总效应。在线性回归模型中，风险评分与WHRadjBMI相关，女性的影响大于男性（每个等位基因的总影响β=0.001，对=6.7×10−4女性β=0.002，对=1.0×10−11，男性β=7.0×10−4,对=0.02,扩展数据图3,补充说明). 49个SNP解释了总体WHRadjBMI变异的1.4%，女性（2.4%）多于男性（0.8%）(补充表6). 与之前报道的16个位点相比7,8新的基因座几乎使女性的解释方差增加了一倍，而男性的解释方差则增加了三倍。我们进一步估计所有单核苷酸多态性解释的性别组合方差15（小时）2G公司)为12.1%（SE=2.9%）。

Metabochip上高密度覆盖的17个位点11，我们使用关联摘要统计来定义可信的SNP集，其中包含可能的功能变体的概率很高。7个位点99%的可信集跨度<20kbHOXC13型仅包含一个非编码SNP(补充表7，补充图5). 高密度参考面板的插补将提供更大的覆盖范围，并且可能更有可能本地化功能变体。

WHRadjBMI变异和其他特征

考虑到中心性肥胖与其他人体测量和心脏代谢指标及疾病之间的流行病学相关性，我们评估了GWAS协会22个性状关联数据中的主要WHRadjBMI变异。49个变体中有17个与之相关(对<5×10−8)至少有一个特征：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C；n个=7个SNP）、甘油三酯（TG；n个=5） ，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C；n个=2） ，根据BMI调整脂联素(n个=3） ，根据BMI调整空腹胰岛素(n个=2） ，T2D(n个=1） 、和高度(n个=7) (补充表8-9). WHRadjBMI单核苷酸多态性在名义上显著的(对<0.05）与这些特征以及空腹和2小时血糖、舒张压和收缩压（DBP、SBP）、BMI和冠心病（CAD）的相关性(对二项式<0.05/23=0.0022,扩展数据表2)；这些结果通常得到回归系数估计值的荟萃回归分析的支持(补充表10). 此外，我们的WHRadjBMI基因座与NHGRI GWAS目录中报告的关联重叠(表2,补充表11)16其中最强的是附近的轨迹LEKR1、，关联的(对=2.0×10−35)出生体重17对应关联矩阵的无监督层次聚类Z轴-得分显示出三大类以人体测量和代谢特征的模式为特征(扩展数据图4). 这些数据扩展了WHRadjBMI和胰岛素抵抗相关性状之间遗传联系的知识；这是否反映了WHRadjBMI与这些性状或多效性基因座之间的潜在因果关系，无法从我们的数据中推断出来。

表2

新WHRadjBMI基因座的候选基因
SNP公司基因座表达QTL(对<10−5)一GRAIL公司(对<0.05)b条描绘（FDR<0.05）c（c）文学类d日其他GWAS信号e（电子）
905938卢比 DCST2型 ZBTB7B型（PB，血液）----
10919388卢比 GORAB公司 -----
1385167卢比 中小企业1 --- 美1 -
1569135卢比 CALCRL公司 - TFPI公司 - CALCRL公司 -
rs10804591 PLXND1系列 --- PLXND1系列 -
17451107卢比 雷克雷1 果皮（S，O），雷克雷1（S）---出生体重：CCNL1、LEKR1
rs3805389型 非军事单位 --- 非军事单位 -
9991328卢比 FAM13A型 家庭13a（S）- FAM13A型 -金融机构：FAM13A型
303084卢比 SPATA5-FGF2型 - FGF2组 - FGF2、NUDT6、SPRY1 -
rs9687846公司 地图3K1 - 地图3K1 - 地图3K1 FI、TG：ANKRD55、MAP3K1
6556301卢比 FGFR4公司 - 墨西哥D3 - FGFR4公司 高度
7759742卢比 BTNL2型 人类白细胞抗原-DRA（S） ，KLHL31型（S）-（未分析）--
1776897卢比 HMGA1型 --（未分析） HMGA1型 高度：HMGA1、C6或106、LBH
1534696卢比 SNX10系列 SNX10系列（S） ，CBX3系列（S）-- SNX10系列 -
7801581卢比 HOXA11型 - HOXA11型 霍克斯11 HOXA11型 -
7830933卢比 NKX2-6型 STC1型（S）-- NKX2-6，STC1 -
12679556卢比 移动交换中心 - 眼睛A1 RP11-1102P16.1型 MSC、EYA1 -
10991437卢比 澳大利亚广播公司1 --- 澳大利亚广播公司1 -
rs7917772型 SFXN2型 --- SFXN2型 高度
11231693卢比 MACROD1-VEGFB公司 - VEGFB公司 宏CROD1 MACROD1、VEGFB -
4765219卢比 CCDC92公司 CCDC92型（S、O、L），ZNF664型（S、O） FAM101A型 --脂联素、FI、HDL、TG:CCDC92、，ZNF664型
8042543卢比 吉隆坡13 - 吉隆坡13 - 吉隆坡13 -
8030605卢比 RFX7系列 ----
1440372卢比 SMAD6系列 SMAD6型（血液） SMAD6系列 SMAD6系列 SMAD6系列 高度
2925979卢比 CMIP公司 CMIP公司（S）-- CMIP、PLCG2 脂联素、FI、HDL：CMIP公司
4646404卢比 PEMT公司 -- PEMT公司 PEMT公司 -
rs8066985型 KCNJ2公司 --- KCNJ2公司 -
12454712卢比 BCL2级 --- BCL2级 -
12608504卢比 六月 罗马尼亚1683年（PB，O），六月（拼箱） 六月 - 六月 -
4081724卢比 CEBPA公司 - CEBPA公司 - CEBPA、CEBPG -
979012卢比 骨形态发生蛋白2 - 骨形态发生蛋白2 骨形态发生蛋白2 骨形态发生蛋白2 高度：骨形态发生蛋白2
224333卢比 GDF5型 CEP250公司（S，O），UQCC公司（血液、S、O、L、LCL） GDF5型 GDF5型 GDF5型 高度：GDF5，uccc
6090583卢比 眼睛A2 - 眼睛A2 眼睛A2 眼睛A2 -

基于二次分析或文献综述的候选基因。有关详细信息，请参阅补充表8-9、11-13、15、19、21和补充说明在高LD中唯一具有SNP指数的非同义变体是GDF5型S276A。未发现拷贝号变体。

一指示组织中与SNP相关的基因转录水平：PB，外周血单核细胞；S、 皮下脂肪；O、 网膜脂肪；五十、 肝脏；淋巴母细胞系。
b条通过GRAIL分析确定富集的途径中的基因
c（c）DEPICT使用GWAS-only结果衍生的重要通路基因。
d日基于文献综述的最合理候选基因。
e（电子）P<5×10时相关性状−8在GWAS或GWAS目录中使用索引SNP或代理，以及命名的基因。FI，根据BMI调整的空腹胰岛素；高密度脂蛋白胆固醇；甘油三酯。

潜在功能性WHRadjBMI变异体

接下来，我们用WHRadjBMI领导的SNP检测了LD的变异(第页2>0.7）对蛋白质序列、拷贝数和顺式-对表达的调节作用(表2,补充表12-15，补充说明). 在11个新基因座中，领先的WHRadjBMI SNP位于LD顺式-皮下脂肪组织、网膜脂肪组织、肝脏或血细胞类型中转录物的表达数量性状位点（eQTL）(表2,补充表15). 没有发现额外的性别特异性eQTL，这可能反映了能量有限(补充表16).

在11个含有eQTL的WHRadjBMI基因座上，我们将候选变异体的位置与脂肪、肝脏、骨骼肌、骨骼、大脑、，血液、胰岛组织或细胞系(补充表17). 在这11个位点中的7个，在来自eQTL相同组织的两个或多个数据集中，至少有一个变异体位于假定的调控元件中，这表明这些元件可能影响转录活性(补充表18). 例如，在雷克雷1，具有WHRadjBMI前导SNP的LD的五个变体位于1.1kb区域，有证据表明脂肪组织中有增强子活性（H3K4me1和H3K27ac）(扩展数据图5a).

我们还检查了是否有任何变体与仅来自一个受试组织的开放染色质或组蛋白修饰重叠，可能反映了组织特异性调节元件(补充表18). 例如，2.2 kb区域中的五个变体位于CALCRL公司转录起始位点，与内皮细胞中至少五个数据集中的峰值重叠(扩展数据图5b)，表明这些变体中的一个或多个可能影响转录活性。CALCRL公司在内皮细胞中表达，是小肠脂质吸收所必需的，并影响小鼠的体重18。位于组织特异性调节元件中的其他变体在非军事单位对于内皮细胞，atKLF13型和中小企业1对于肝脏GORAB公司和移动交换中心用于骨骼(补充表18).

生物学机制

为了确定49个WHRadjBMI基因座的基因之间的潜在功能联系，我们使用了三种方法(补充说明). 使用GRAIL的文献综述19确定了15个具有标称意义的基因(P（P）<0.05）用于潜在的功能连接(表2,补充表19). 使用MAGENTA识别的位点之间预定义的基因集关系20强调了涉及血管内皮生长因子（VEGF）、磷酸酶和张力蛋白（PTEN）同系物、胰岛素受体和过氧化物酶体增殖物激活受体的信号通路(补充表20). VEGF信号在血管生成、胰岛素抵抗和肥胖中起着重要而复杂的作用21PTEN信号促进胰岛素抵抗22.使用DEPICT进行分析23通过将关联结果与表达数据、蛋白质相互作用、小鼠基因敲除研究的表型数据和预定义的基因集相结合，促进相关位点基因的优先排序、组织特异性分析和重组基因集的富集。DEPICT在9个位点上至少鉴定出一个优先基因（错误发现率（FDR）<5%）(表2,补充表21)并鉴定出234个重组基因集（剪除重叠基因集后的161个），富集了WHRadjBMI位点的基因。在这些研究中，我们强调了生物学上看似合理的基因集，这些基因集表明在体脂调节（包括脂联素信号传导、胰岛素敏感性和葡萄糖水平调节）、骨骼生长、转录调节和发育中的作用(图2,补充表22). 我们还注意到，特定于代谢活性组织（包括脂肪、心脏、肝脏和肌肉）的丰富或发育的基因集。脂肪细胞相关组织（包括腹部皮下脂肪）中的特定基因表达显著丰富（FDR<5%）(图2,补充表23). 总之，这些分析确定了与胰岛素和脂肪生物学相关的过程，并强调了间充质组织，尤其是脂肪组织对WHRadjBMI的重要性。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0007.jpg
WHRadjBMI相关基因座的基因集富集和基因组织表达（仅GWAS对<10−5)

a、，DEPICT显著富集的重组基因集（FDR<5%）表示为节点，以连接线宽度和经验富集表示成对重叠对由颜色强度指示的值（越深越明显）。b条，“减轻肝脏重量”meta-node，由12个重叠的基因集组成，包括脂联素信号和胰岛素敏感性。c、，基于37427个人类微阵列样本的表达模式，显示了DEPICT显著丰富的注释，并按类型和显著性分组。

我们还测试了49个WHRadjBMI基因座的变体与来自ENCODE的60个选定调控数据集的元素的重叠24和Epigenoma路线图2512个数据集中的数据和发现的浓缩证据(P（P）<0.05/60=8.3×10−4,扩展数据表3). 在通常归因于脂肪、肌肉、内皮细胞和骨骼中的增强子活性（H3K4me1和H3K27ac）的数据集中检测到最强的富集，这表明变体可能调节这些组织中的转录。这些分析指出了WHRadjBMI基因座与脂肪细胞代谢和胰岛素抵抗高度相关的组织中基因表达调控相关的机制。

我们还回顾了位于新的和以前建立的WHRadjBMI基因座附近的候选基因的功能7,8，确定与脂肪生成、血管生成和转录调控有关的基因(表2,中的文献综述补充说明). 脂肪生成候选基因包括CEBPA、PPARG、BMP2、HOXC/miR196、SPRY1、TBX15、，和PEMT公司其中，CEBPA公司和PPARG公司对白色脂肪组织分化至关重要26,骨形态发生蛋白2诱导间充质干细胞向成脂或成骨方向分化27、和HOXC8型是小鼠棕色脂肪生成的阻遏物，受miR-196a调节28，也位于HOXC公司地区(图1). 血管生成基因可能影响脂肪组织的扩张和丢失29；它们包括VEGFA（血管内皮生长因子）,VEGFB公司,RSPO3号机组,STAB1（稳定塔1）,WARS2（战争2）,PLXND1系列,中小企业1,FGF2组,SMAD6系列、和计算.VEGFB公司参与脂质对周围组织的内皮靶向作用30、和PLXND1系列限制血管分支，拮抗VEGF，影响脂肪炎症31,32WHRadjBMI基因座的转录调节因子包括CEBPA公司,PPARG公司,移动交换中心,SMAD6系列,HOXA公司,HOXC公司,ZBTB7B型,六月,吉隆坡13,中小企业1,射频7,NKX2-6型、和HMGA1型其他候选基因包括NMU、FGFR4、和HMGA1型缺乏相应基因的小鼠表现出肥胖、葡萄糖不耐受和/或胰岛素抵抗33-35.

另外五个中心肥胖特征

确定WHRadjBMI变异体是否主要通过WC或HIP发挥作用，并确定未报告WHRadjBMI、BMI或身高的基因座36,37，我们对另外五个性状进行了关联分析：WCadjBMI、HIPadjBMI，WHR、WC和HIP。仅根据表型数据，WC和HIP与BMI高度相关(第页=0.59-0.92），并且WHR与WHRadjBMI高度相关(第页=0.82-0.95），而WCadjBMI和HIPadjBMI与身高中度相关(第页=0.24-0.63,补充表24). 与WHRadjBMI相比，后者几乎与身高没有遗传相关性（见方法）(第页G公司<0.04,扩展数据图2c)，WCadjBMI公司(第页G公司=0.42）和HIPadjBMI(第页G公司=0.82）与身高具有中等遗传相关。这些数据表明，一些（但不是全部）WCadjBMI和HIPadjBMI基因座与身高相关。

在所有荟萃分析中，我们确定了与五个性状之一相关的另外19个位点(P（P）<5×10−8)其中9个显示出明显更大的影响(对差异<0.05/19=0.003），一种性别比另一种性别(表3,补充图1-4，补充表25). 在女性中有四个影响较大的新基因座中，有三个与HIPadjBMI相关，在男性中有五个影响较大新基因座，其中三个与WCadjBMI有关。在性别组合或性别特异性分析中，19个基因座中的大多数显示出与WHRadjBMI有关联的证据，但四个基因座没有关联(对>0.01）WHRadjBMI、BMI或身高(补充表8、26).

表3

获得全基因组关联证据的新位点（P<5×10−8)具有额外的腰围和臀围特征
性别结合女人男人性别差异。
SNP公司特质氯代甲烷基因座每个一电弧炉β 对 N个 β 对 N个 β 对 N个 对 b条
基因座在欧洲历史荟萃分析中实现全基因组意义
10925060卢比 WCadj体重指数 1 OR2W5-NLRP3型 T型0.030.0172005年2月2日140,5150.0026.8E-01段85186年0.045 9.1E-13号机组 55,522 2008年7月17日
10929925卢比 HIP（热等静压） 2 SOX11型 C类0.550.020 4.5E-08型 207,6480.0212006年9月9日115,4280.0183.2E-04段92,4996.1电子01
2124969卢比 WCadj体重指数 2 ITGB6标准 C类0.420.020 7.1E-09 231,2840.0163.5E-04型127,4370.0252.3E-07号104,0391.4E-01型
17472426卢比 WCadj体重指数 5 CCNJL公司 T型0.920.0143.1E-02段217,564−0.0141.0E-01号机组119,8040.052 2008年4月3日 97,954 3.9E-08年
rs7739232 HIP调整BMI 6 KLHL31号机组 A类0.070.03705年4月4日131,8770.063 1.0E-08年 80,475−0.0047.5E-01号机组51,589 2005年9月29日
13241538卢比 HIP调整BMI 7 吉隆坡14 C类0.480.0171.6E-06年210,9350.033 9.9E-14号机组 117,210−0.0035.0E-01版93,911 2009年2月2日
7044106卢比 HIP调整BMI 9 C5级 C类0.240.0234.1E-05143,4120.039 5.7E-09年 86,733−0.0032001年6月9日56,865 1.3电子05
rs11607976 HIP（热等静压） 11 MYEOV公司 C类0.700.022 4.2E-08年 212,8150.0191.9E-04号机组118,3910.0247.7E-06版94701个4.4E-01号机组
1784203卢比 WCadjBMI公司 11 KIAA1731号机组 A类0.010.0311.3至0863,89209.9E-01号35,5390.075 1.0E-19号机组 28353个1.2E-01
1394461卢比 WHR公司 11 CNTN5公司 C类0.250.0174.7E-04年144,3490.035 3.6E-08年 87,441−0.0111.6电子-0157,094 1.1E-06段
319564卢比 WHR公司 13 通用产品6 C类0.450.0143.4E-05212,1370.0035.3E-01号机组117,9700.027 1.6E-08年 94,350 6.0E-05年
rs2047937 WCadjBMI公司 16 ZNF423型 C类0.500.019 2008年7月4日 231,0090.0225.5E-07（2007年5月5日）127,2880.0143.6E-03型103,9142.0E-01版
rs2034088 HIP调整BMI 17 VPS53系列 T型0.530.0214.8E-09210,7370.028 9.6E-10号机组 117,1420.0146.5E-03（电子版）93,7812.5E-02型
1053593卢比 HIP调整BMI 22 HMGXB4型 T型0.650.0213.9E-08年202,0700.029 1.8E-09 114,3470.011第5页至第2页87,9086.2E-03版
基因座在全祖先荟萃分析中实现全基因组意义
1664789卢比 WCadj体重指数 5 ARL15号机组 C类0.410.0142.6电子05244110个0.0052.8E-01型133,0520.026 2008年6月6日 109,025 4.4至04
rs722585 HIP调整BMI 6 GMDS公司 G公司0.680.0152.1电子04205,815−0.0018.8电子-01113,9650.032 9.2E-09 89,831 4.3E-06年
1144卢比 WCadjBMI公司 7 SRPK2型 C类0.340.019 3.1E-08年 239,3420.0201.2E-05131398个0.0184.1E-04段105,9117.8E-01号机组
2398893卢比 WHR公司 9 PTPDC1型 A类0.710.020 4.0E-08（2008年4月） 226,5720.0195.1电子05124,5770.0192.7E-04段99,9689.5E-01号机组
4985155卢比c（c） HIP（热等静压） 16 PDXDC1系列 A类0.660.0184.5E-07号227296个0.0111.6E-02型125,0480.029 9.7E-09年 100,3136.3电子03

对与GWAS和Metabochip联合研究的meta分析中所示性状相关的值和β系数。最小的对每个SNP的值以粗体显示。

一效应等位基因是性别组合分析中的突变增加等位基因。
b条性别差异测试；表中Bonferroni阈值0.05/19=2.63×10时的显著值−3用粗体标记。
c（c）对=7.3×10−6高度在冈田等.43（指数SNP rs1136001；第页2=0.79，距离=2515 bp）。Chr，染色体；EA，效应等位基因；EAF，影响等位基因频率。

接下来，我们询问影响这五个性状的基因和途径是否与WHRadjBMI共享或不同。根据与其他性状、eQTL、GRAIL和文献综述的关联，确定候选基因(扩展数据表4,补充表8、11-13、15-16、19). 基于LD识别的候选变体(第页2>0.7）包括编码变体NTAN1型和HMGXB4型，6个位点在皮下脂肪组织中显示出显著的eQTL。根据文献，几个候选基因与脂肪生成和胰岛素抵抗有关。例如，前脂肪细胞转录因子的延迟诱导ZNF423型成纤维细胞内脂肪生成延迟38、和NLRP3型是脂肪组织中炎症小体和促炎症T细胞群的一部分，有助于炎症和胰岛素抵抗39GRAIL分析确定了与WHRadjBMI部分重叠的联系(补充表19). 总之，额外的基因座似乎在类似于WHRadjBMI基因座的过程中发挥作用。与其他人体测量特征相比，与WCadjBMI或HIPadjBMI相关性更强的基因座的识别表明，其他特征表征了中心性肥胖和脂肪分布的各个方面，而WHRadjBMI和BMI并没有单独捕获这些特征。

讨论

对多达224459名个体的GWAS和Metabochip数据进行的荟萃分析确定了与腰围和臀围测量相关的其他基因座，并有助于阐明不同于BMI和身高的常见遗传变异在体脂分布中的作用。我们的结果强调了脂肪分布特征的遗传调控中的强烈的性别二型性，这是BMI评估的整体肥胖所没有观察到的特征36性别之间的体脂分布差异在儿童时期出现，在青春期更加明显40以及更年期的变化，通常归因于性激素的影响41,42在性别差异较大的基因座上，这些激素可能与转录因子相互作用以调节基因活性。

这些位点的注释强调了间质衍生组织，特别是脂肪组织在脂肪分布和中心性肥胖中的作用。脂肪组织沉积的发展和调节与血管生成密切相关29多个WHRadjBMI基因座的候选基因强调了这一过程。这些组织与胰岛素抵抗有关，与具有脂质、T2D和血糖特征的共享GWAS信号的丰富一致。骨骼生长过程的鉴定表明，潜在基因影响脂肪细胞从间充质干细胞的早期发育和/或分化。相反，BMI具有重要的神经元成分，涉及食欲调节等过程36.我们的研究结果为未来在调节体脂分布及其与心脏代谢特征的关系方面的生物学研究奠定了基础，并为干预与腹部脂肪积聚相关的风险提供了潜在的靶机制。

方法

研究概述

我们的研究包括224459名欧洲、东亚、南亚和非洲裔美国人。欧洲血统组包括来自57个队列的142762人，这些队列使用全基因组SNP阵列进行基因分型，以及来自44个队列的67326人，这些队列使用Metabochip进行基因分型11(扩展数据图1,补充表1). 非欧洲血统分支包括来自一个东亚血统队列的约1700名个体、来自一个南亚血统队列约3400名个体和来自六个非裔美国人血统队列大约9200名个体，所有这些个体都使用Metabochip进行了基因分型。使用全基因组SNP阵列和Metabochip进行基因分型的个体之间没有重叠。对于每项研究，当地机构委员会批准了研究方案，并确认获得了知情同意。

特点

我们的主要特征是WHRadjBMI，即根据年龄、年龄调整的腰围和臀围比率2研究特定的协变量（如有必要）和BMI。对于每个队列，分别计算男性和女性的残差，然后用标准正态函数进行逆变换。与相关男性和女性的队列提供了反标准正态转换性别组合残差。对于每个队列，对其他性状进行相同的转换：（i）WHR，不调整BMI（WHR）；（ii）腰围，包括（WCadjBMI）和（WC）BMI调整；和（iii）臀围，有（HIPadjBMI）和没有（hip）BMI调整。

全基因组SNP阵列数据的欧洲祖先荟萃分析

在每个队列中进行样本和SNP质量控制（QC）(补充表3)44每个队列中的GWAS支架被估算为来自HapMap的CEU单倍型，产生约250万个SNPs。在线性回归框架中，在加性模型下，测试每个通过QC的直接分型和插补SNP与每个性状的相关性(补充表3). SNP头寸根据NCBI Build 36报告。对于每个队列，使用基因组控制通货膨胀因子校正性别特定关联摘要统计数据的剩余人口结构45（中值λ气相色谱=1.01，范围=0.99–1.08）。如果SNP的次要等位基因计数≤3，偏离Hardy-Weinberg平衡精确值，则在荟萃分析之前去除SNP对<10−6直接基因型SNP调用率<95%，或插补质量低（MACH低于0.3，IMPUTE低于0.4，PLINK低于0.8）。通过反向变量加权固定效应荟萃分析合并每个性状的关联汇总统计数据，并针对第二轮基因组控制进行校正，以解释队列之间的结构(扩展数据图1,补充图1).

Metabochip数据的欧洲血统荟萃分析

在每个队列中进行样本和SNP QC分析(补充表3). 通过QC的每个SNP与每个性状的相关性在线性回归的加性模型下进行测试。Metabochip阵列11通过设计，丰富了与人体测量和心脏代谢特征相关的基因座，因此，我们基于4425个SNP进行校正，这些SNP是基于与QT间期的关联而选择的，而QT间度预计与人体测量特征无关（Metabochip上变异的SNP>500 kb46这些特征）。这些特定于研究的通货膨胀因素的中值λ气相色谱=1.01（范围0.93-1.11），只有一项研究超过1.10。如前一节所述，在去除QC的SNP后，通过反向方差加权固定效应荟萃分析合并关联汇总统计，并根据QT间期SNP校正第二轮基因组控制，以解释队列之间的结构。

欧洲血统荟萃分析

通过使用METAL的反向变量加权固定效应荟萃分析，将来自欧洲血统分支两部分的关联摘要统计数据合并47没有进一步的基因组控制校正。报告了性别组合样本量≥50000的SNP结果。针对每个特征，分别对男性和女性进行了荟萃分析。对每个性别的人口结构进行了校正。男性WHRadjBMI的荟萃分析包括多达93480人，女性多达116742人。

所有祖先研究的荟萃分析

样品和SNP质控、关联测试、基因组控制校正（中值λ气相色谱=1.01，范围=0.90–1.17，只有一项研究超过1.10），并且如上所述进行荟萃分析。来自欧洲和非欧洲血统荟萃分析的关联汇总统计数据通过反向变量加权固定效应荟萃分析合并，无需进一步的基因组控制校正。

异质性

对于每一个领先的SNP，我们基于性别特定的β估计值和标准误差测试性别差异，同时考虑Randall等人之前使用的估计值之间的潜在相关性10同样，我们测试了欧洲和非欧洲样本之间的潜在影响差异，比较了GWAS+Metabochip数据对欧洲人和Metabocchip数据对非欧洲人的影响，并测试了基于人群的研究和确定糖尿病状态和/或心血管疾病的样本之间的差异。在评估总体确定的影响时，我们使用基于人群的研究（即未确定任何表型的研究）作为参考人群，比较了我们研究样本的七个子集的影响：1）所有研究确定了任何表型，2）T2D病例，3）T2D对照，4）T2D患者+对照，5）CAD病例，6）CAD对照，和7）CAD案例+控件。我们使用Bonferroni校正的p值0.05/49=0.05/49=1.02×10来评估每个比较中异质性测试的显著性−3以及FDR阈值48<5%(补充表28). 所有荟萃分析的研究间异质性使用我2统计学49.

腰部性状的遗传力及遗传和表型相关性

我们使用方差分量模型计算了几个中心肥胖性状的遗传力和遗传相关性50,51弗雷明翰心脏研究（FHS）和TWINGENE研究。在这种方法中，表型方差被分解为加性遗传、非加性遗传和环境变异源（包括模型误差），而对于性状集，则是性状之间的协方差。我们报告了狭义遗传力(小时2)，加性遗传方差与总表型方差的比值。根据年龄（和FHS队列）调整的性别特异性反向正态特征残差，分别用于估计男性和女性的遗传力，在SOLARv中使用方差分量分析。4.2.752（FHS）或M×1.70353（双基因）。此外，利用性别特异残差进行双变量定量方差分量遗传分析，计算性状之间的遗传和环境相关性。获得的遗传相关性是对共享基因加性效应的估计，与零显著不同的遗传相关性表明相同基因对多个性状有直接影响。同样，显著的环境相关性表明存在共同的环境影响。

我们估计了TWINGENE、FHS、KORA和EGCUT的所有腰部特征以及BMI、身高和体重之间的性别分层相关性。在TWINGENE和FHS中，使用了年龄调整的Pearson相关性；在EGCUT和KORA中，根据年龄和年龄调整相关性2.

欧洲血统近似条件分析

为了评估已识别基因座内多重关联信号的证据，我们对GCTA软件中实现的性别组合、女性特异性和男性特异性数据进行了近似条件分析14,54该方法利用欧洲血统综合分析的关联汇总统计数据和个体水平基因型数据的参考数据集来估计变异之间的LD，从而也可以估计联合关联模型中等位基因效应估计之间的近似相关性。

为了评估GCTA结果的稳健性，我们使用两个参考数据集进行了分析：乌普萨拉老年人血管系统前瞻性调查（PIVUS），由949名来自瑞典乌普萨拉县的个体组成，同时具有GWAS和Metabochip基因型数据；和社区动脉粥样硬化风险（ARIC），由来自美国四个社区的6654名欧洲后裔组成，并提供GWAS数据。两个GWAS数据集均使用国际HapMap项目第二阶段的数据进行插补55结果显示使用PIVUS参考数据集是因为Metabochip基因型可用（参见补充说明)假设大于10Mb的SNP之间的LD相关性为零，并依次使用每个参考数据集，我们执行全基因组逐步选择程序，在对值<5×10−8对于在性别组合、女性和/或男性特定数据中观察到多个关联信号的每个位点，报告了GCTA在三个荟萃分析中选择的与WHRadjBMI独立相关的SNP，当在女性和/或男性特定分析中确定代理时，默认采用性别组合分析中确定的SNP。对于未通过特定联合条件分析选择但通过其他两种分析中的任何一种确定的SNP，计算汇总统计数据以进行基于GCTA选择的SNP的SNP关联分析。

遗传风险评分

在基于人群的KORA研究中，我们使用49个已确定的变异体计算了每个个体（1670名男性和1750名女性）的遗传风险分数，这些变异体通过WHRadjBMI的欧洲血统荟萃分析中的等位效应进行加权。性别组合分数是根据性别组合荟萃分析计算的。根据男性和女性特异性荟萃分析计算性别分层得分，其中SNP在各自性别中未达到标称显著性(对≥0.05）。对于每个个体，将性别组合和性别分层风险得分四舍五入到最接近的整数以进行绘图。然后使用线性回归测试风险评分与WHRadjBMI的相关性。

解释的差异

我们将单个SNP解释的方差计算为：

2•M（M）A类如果•(1负极M（M）A类如果)•β2V（V）一第页(Y（Y）)

其中MAF是次要等位基因频率，β是通过荟萃分析计算的SNP效应估计，Var（Y）是表型Y进入研究特异性关联测试时的方差。为了推导一组独立SNP解释的总方差，我们计算了在独立贡献假设下单个SNP解释方差的总和。

为了估计由所有HapMap SNP解释的多基因方差，我们使用GCTA中实现的全SNP估计方法，分析ARIC和TwinGene队列中的个体，包括前20个主成分作为固定协变量。在去除每对估计遗传相关度>0.025的个体中的一个后，有11898名WHRadjBMI无关个体可用。

精细绘图分析

我们考虑了每个已确定的位点，定义为领先SNP的上游和下游500kb，并使用贝叶斯方法计算了95%的可信区间。根据来自欧洲血统、非欧洲血统或所有血统性别组合荟萃分析的关联汇总统计数据，我们计算了一个近似的贝叶斯因子56有利于联合，由：

B类如果j个=1负极R（右）j个经验(负极R（右）j个βj个22σj个2)

哪里βj个是的等位效应j个第个SNP，具有相应的标准误差σj个、和R（右）j个=0.04∕(σj个2+0.04)，其中包含N（0,0.22)优先于βj个。此先验值为小效果大小提供了较高的概率，而为大效果大小提供的概率较小。然后我们计算了后验概率j个SNP由以下因素引起：

φj个=B类如果j个Σk个B类如果k个

其中，分母中的总和是通过QC穿过该位点的所有SNP的总和。我们比较了荟萃分析结果和可能包含所述因果变异的可信SNPs集57假设每个位点有一个单一的因果变异，然后通过以下方法构建一组95%可信的变异：（i）根据贝叶斯因子对所有SNP进行排序；和（ii）组合排名SNP，直到其累积后验概率超过0.95。对于每个位点，我们计算了95%可信集合中包含的SNP数量，以及这些SNP覆盖的基因组区间的长度。

性状间基因座的比较

为了确定确定的基因座是否也与22个心脏代谢特征中的任何一个相关，我们从荟萃分析协会图表（T2D）中获得了相关数据58，卡片-C4D（CAD）59、ICBP（SBP、DBP）60，巨人（BMI，身高）36,37、GLGC（高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和甘油三酯）61MAGIC（空腹血糖、空腹胰岛素、根据BMI调整的空腹胰岛素和两小时血糖）62-64、ADIPOGen（BMI-调节脂联素）65、CKDgen（尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、估计肾小球滤过率（eGFR）和总CKD）66,67、ReproGen（初潮年龄、更年期年龄）68,69和GEFOS（骨密度）70；其他人提供了IgA肾病的相关数据71（还有Kiryluk K、Choi M、Lifton RP、Gharavi AG，未发表的数据）和子宫内膜异位症（仅B期病例）72.代理(第页2>在CEU中为0.80）。

我们还搜索了美国国家人类基因组研究所（NHGRI）的GWAS目录，查找了我们领先的SNP附近以前的SNP-性状关联73。我们用文献中额外的全基因组显著SNP-性状关联补充了目录13,70,74-80。我们使用PLINK，利用1000基因组项目Pilot I基因型数据和LD，在500 kb的主要SNP中识别SNP(第页2)来自CEU的值81,82；对于rs7759742，HapMap发布22 CEU数据81,83使用了。将指定区域内的所有SNP与NHGRI GWAS目录进行比较16.

协调的交叉性状关联和效应的丰富

为了评估49个已确定SNP中与WHRadjBMI增加相关的等位基因是否对22个心脏代谢特征中的任何一个产生影响，我们对来自其他联合体的代谢结果β估计值与我们数据中WHRadjBMI的β估计值进行了荟萃回归分析65.

基于性状之间的关联数据，我们生成了一个矩阵Z轴-将22个性状中49个WHRadjBMI单核苷酸多态性的关联贝塔系数除以各自的标准误差，得出得分。这些特征不包括中国受试者的WHRadjBMI或肾病，但包括HIPadjBMI和WCadjBMIZ轴-如果原始trat-increating等位基因也增加了查找性状，则得分为阳性；如果没有，则得分则为阴性。缺少与的关联被赋值为零。我们对Z轴R中的得分矩阵使用made4库（版本1.20.0）中“heatplot”函数的默认设置，使用平均链接和Pearson相关度量距离聚合簇。矩阵值的行和列都会自动缩放到3到−3的范围。使用R包“pvclust”通过bootstrap分析（10000次重采样）评估分层聚类的可信度84.

候选功能变体的识别

对1000个基因组CEU试点数据进行了查询，以获取500 kb内和LD内的SNP(第页2>0.7，任意阈值）。然后，根据RefSeq转录本，使用Annovar对所有识别的变体进行注释，以识别识别关联信号附近的潜在非同义变体。使用GENCODE（v.12）中的基因注释计算每个变体和最近转录起始点之间的距离。

为了研究具有索引SNP的LD中的SNP是否也存在于具有常见拷贝数变体（CNV）的LD，我们提取了一系列高LD（r2>0.8，CEU）与先前描述的欧洲人群中的CNV7共使用了6200个CNV-tagging SNP，据估计，这些SNP共捕获了>40%大小大于1 kb的CNV。

表达数量性状位点（eQTL）

我们从几个来源的eQTL数据集中检测了我们的主要SNP(补充说明)的顺式影响显著P（P）<10−5然后我们检查了trait-associated SNP是否也与其相应转录物的表达水平有最强的相关性。如果没有，我们发现附近的SNP与该转录物的表达（峰值转录SNP）有较强的关联。为了检查峰值转录SNP和腰部收缩相关SNP的影响是否重叠，我们进行了条件分析，以评估当峰值转录相关SNP也包含在模型中时腰部相关SNP和转录水平之间的相关性，反之亦然。如果表达相关SNP的相关性不显著(对>0.05）当以腰围相关SNP为条件时，我们得出结论，腰围相关的SNP可能解释了该区域基因转录水平的很大一部分差异。对于在deCODE的女性或男性eQTL数据集中通过这些标准的SNP，我们基于性别特异性β估计值和标准误差，调查了全血（312名男性，435名女性）和皮下脂肪组织（252名男性、351名女性）基因转录水平的性别异质性，同时考虑到性别特定关联之间的潜在相关性8.

表观基因组调控元件与个体变异重叠

我们检测了68个与trait相关的变异体和与之相关的LD变异体的调节元件的重叠(第页2>0.71000基因组第1阶段第2版EUR85)，共1547个变体。我们从ENCODE联盟获得了监管元素数据集24和路线图表观基因组学项目25对应于根据当前对WHRadjBMI途径的理解选择的八个组织。226个调控元件数据集包括实验确定的开放染色质区域（DNase-seq，FAIRE-seq）、组蛋白修饰区域（H3K4me1、H3K27ac、H3K4me3、H3K 9ac和H3K4me2）以及转录因子结合区域(补充表17). 如果可用，我们下载了在ENCODE集成分析期间处理的数据24。我们使用MACS2处理路线图表观基因组测序数据和多个生物复制86以及在ENCODE综合分析中使用的相同的不可再现发现率管道。仅使用MACS2处理具有单个复制的路线图表观基因组数据。

表观基因组数据集中WHRadjBMI相关基因座的全球富集

我们对60个开放染色质（DNase-seq）和组蛋白修饰（H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3、H3K 9ac）数据集的子集进行了基于排列的测试，以确定WHRadjBMI相关基因座的全球富集。我们将每个位点的指数SNP与500个没有关联证据的变异体进行匹配(P>（P）50万~120万总变异），与最近基因的距离（±11655 bp）、LD变异数（±8变异）和次要等位基因频率相似。利用这些库，我们为49个基因座中的每个基因座创建了10000组对照变异体，并在LD中鉴定了变异体(第页2>0.7）和1 Mb以内。对于每个SNP集合，我们计算了在假设一个调控变量负责每个关联信号的情况下，至少一个变量位于调控区域的位点数量。我们最初计算了浓缩对通过找到与相关基因座集相比，与一个调控元件重叠的基因座数量或数量相同的控制集的比例来确定其价值。对于增加的对值的准确性，我们估计对假设二项式分布之和的值，表示与500个匹配的控制集相比，与监管数据集重叠的索引SNP或其LD代理的数量。

圣杯

关联位点（GRAIL）之间的基因关系19是一种文本挖掘算法，用于评估特征区域内基因之间的关联程度。使用PubMed摘要，确定了一组丰富的相关性基因子集和一组提示假定路径的关键词。为了避免研究GWAS刺激的候选基因的论文可能产生的偏见，我们将搜索限制在2006年之前发表的摘要。我们测试了在我们的研究中具有重要意义的独立SNP中的连接性富集对<10−5.

马根塔

研究包括预定义基因集的通路是否在基因的下部富集对WHRadjBMI的值分布，我们使用品红2.4进行了通路分析20Metabochip和GWAS元分析中均存在SNP。如果在转录物边界上游110 kb或下游40 kb范围内，则将SNP分配给一个基因。最显著的SNP对使用逐步线性回归，根据假定的混杂因素（基因大小、基因中SNPs的数量、LD模式）调整该区间内的值，创建基因关联评分。如果将相同的SNP分配给多个基因，则只保留基因得分最低的基因。这个人类白细胞抗原该区域因其高LD结构和基因密度而被从进一步分析中删除。然后使用基因本体（GO）、PANTHER、Ingenuity和京都基因和基因组百科全书（KEGG）为每个基因指定路径术语87-90最后，根据基因关联得分对基因进行排序，并使用MAGENTA进行改良的基因集富集分析（GSEA）。与从基因组中的所有基因中随机取样的多个大小相等的基因组相比，该分析测试了属于预定义路径项的基因组中基因关联分数的富集程度高于给定等级界限（包括所有基因的5%）。进行了10000-1000000个基因集排列。

数据驱动的表达-复杂性状的优先集成（DEPICT）

此方法在别处详细描述23,36简而言之，DEPICT使用来自77840个表达阵列面板的基因表达数据91，5984个分子途径（基于169810个高置信度实验衍生的蛋白质-蛋白质相互作用92)，2473个表型基因集（基于小鼠遗传学计划的211882个基因-表型对93)，737反应体途径94，184条KEGG路径95，和5083 GO条款19DEPICT使用表达数据重建蛋白质相互作用基因集、小鼠表型基因集、反应体途径基因集、KEGG途径基因集和GO术语基因集。为了避免偏倚Metabochip上SNP所涵盖的基因和通路的识别，分析仅限于GWAS队列数据，并包括78个非重叠位点中的226个WHRadjBMI SNP，这些位点的性别组合对<10−5我们使用DEPICT将基因映射到相关的WHRadjBMI基因座，从而使我们能够（1）系统地识别给定相关区域中最可能的致病基因，（2）识别来自相关区域的基因丰富的重组基因集，以及（3）确定相关区域基因高度表达的组织和细胞类型注释。相关区域由LD内的所有基因定义(第页2>0.5）WHRadjBMI相关指数SNP的距离。合并重叠区域，排除HLA区域附近或内部映射的SNP。93个WHRadjBMI单核苷酸多态性对<10−5（聚集阈值：HapMap发布27 CEU第页2=0.01500 kb）导致78个非重叠区域。如果DEPICT（仅GWAS-）SNP位于500 kb以内，则GWAS+Metabochip指数SNP用DEPICT提呈的基因注释。为了标记相关基因集，我们首先使用重构基因集的非概率版本和Jaccard指数度量量化重要基因集的成对重叠。相互Jaccard指数>0.25的基因集组随后被称为元基因集，并以组中最重要的基因集命名(补充表18和图2a). 在图2a-b，相似度在0.1-0.25之间的基因集由一条边连接，该边根据相似度进行缩放。Cytoscape工具用于构建图296.英寸图2c，我们展示了在医学主题标题本体的最外层被归类为“组织”的所有细胞类型注释和注释的重要性。

扩展数据

扩展数据图1

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0001.jpg
整体WHRadjBMI荟萃分析研究设计

与全基因组关联研究（GWAS）队列相关的经体重指数（WHRadjBMI）调整的腰围比数据（虚线）和分析（实线）显示为红色，与Metabochip（MC）队列相关数据显示为蓝色。两个基因组控制（λ气相色谱)对每个数据集的关联进行的校正（研究中和研究中）由灰色圆圈表示。λ气相色谱GWAS荟萃分析的校正基于所有SNP和λ气相色谱Metabochip meta分析的校正基于之前与QT间期相关的4319个SNP的空集。GWAS和MC数据集的联合荟萃分析为紫色。所有SNP计数反映的样本大小过滤器为N个≥50000名受试者。其他WHRadjBMI荟萃分析包括来自八个队列的多达14371名东亚、南亚或非裔美国人的Metabochip数据。腰围（WC）、臀围（hip）及其BMI调整对应物（WCadjBMI和HIPadjBMI）的荟萃分析计数与WHRadjBMI不同，因为一些队列只有一种类型的周长测量的表型数据（参见补充表2).

扩展数据图2

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0002.jpg
雌性和雄性特异性效应、表型差异和遗传相关性

a、，图中显示了20个WHRadjBMI SNP的效应β估计值，显示了显著的性别二型性证据。根据体重指数（WHRadjBMI）调整的腰围比相关SNP的性别特异性效应β和95%置信区间分别显示为女性和男性的红色圆圈和蓝色方块。SNP分为三类：(我)表现出女性特有效应（“女性SSE”），即对女性有显著影响，对男性无影响(对妇女< 5 × 10−8,对男人≥ 0.05), (ii（ii）)那些表现出明显女性效应（“女性CED”）的人，即对女性有显著影响，而对男性有不太显著但方向一致的影响(对妇女< 5 × 10−8, 5 × 10−8<对男人≤ 0.05); 和(三)那些表现出男性特异性影响的（“男性SSE”），即对男性有显著影响，对女性没有影响(对男人< 5 × 10−8,对妇女≥ 0.05). 在这三类中的每一类中，基因座都是通过增加对性别异质性在β效应中的价值。b、，图中显示了六个腰围相关性状的标准化性别特异性表型方差成分。数值以瑞典双胞胎登记处的男性（M）和女性（W）为单位显示(N个= 11,875). ACE模型被分解为以黑色显示的加性遗传成分（A）、以灰色显示的常见环境成分（C）和以白色显示的非共享环境成分（E）。显示了腰围（WC）、臀围（hip）、腰臀比（WHR）及其体重指数（BMI）调整对应项（WCadjBMI、HIPadjBMI和WHRadjBMI）的成分。当男性和女性的A成分不同时对<0.05对于给定的特性，其名称标有星号。c、，表中显示了腰围相关性状与身高的遗传相关性，并根据年龄和体重指数进行了调整。三个性状与身高的遗传相关性基于弗雷明翰心脏研究和TWINGENE研究中的方差分量模型（见在线方法）。WCadjBMI，根据BMI调整的腰围；WHRadjBMI，根据BMI调整的腰围比；HIPadjBMI，根据BMI调整的臀围。

扩展数据图3

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0003.jpg
应用于KORA研究队列的WHRadjBMI累积遗传风险评分

a、，所有受试者(N个= 3,440,对趋势= 6.7 × 10−4).b、，只有女性(N个=1750，对趋势= 1.0 × 10−11).c、，只有男人(N个= 1,690,对趋势= 0.02). 每个遗传风险评分（GRS）说明了根据体重指数（WHRadjBMI）调整的腰围比的联合效应，即49个经鉴定的变异体的等位基因增加表1根据适用的性别组合或性别特异meta分析的相对效应大小进行加权。绘制每个GRS类别的平均WHRadjBMI残差和95%置信区间（红点）。直方图显示每个GRS在KORA（灰色条）中呈正态分布。

扩展数据图4

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0004.jpg
49个WHRadjBMI单核苷酸多态性对22种人体测量和代谢特征及疾病影响的无监督分层聚类热图

矩阵Z轴-代表关联集的分数按行（位点名称）和列（特征）进行缩放，范围为-3至3。负值（蓝色）表示根据体重指数（WHRadjBMI）调整的腰围比增加的等位基因与性状值的减少相关，正值（红色）表示该等位基因和性状值的增加相关。指示聚类关系的树状图显示在热图的左侧和上方。49个领先SNPs的WHRadjBMI增加等位基因分为三大类，包括与以下相关的等位基因：1）根据BMI调整的较大腰围（WCadjBMI）和根据BMI调整的较小臀围（HIPadjBMI）(n个=30个SNP）；2） 身材更高，WCadjBMI更大(n个=8个SNP）；3）身材矮小，HIPadjBMI较小(n个=11个SNP）。这三个视觉识别的SNP簇在统计学上可以区分，置信度>90%。第一组的等位基因主要与低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、高甘油三酯和根据BMI（FIadjBMI）调整的空腹胰岛素相关。eGFRcrea，基于肌酐的肾小球滤过率估计值；低密度脂蛋白胆固醇；尿白蛋白/肌酐比值；BMD，骨密度。

扩展数据图5

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为emss-61357-f0005.jpg
调控元件与WHRadjBMI相关基因座重叠

a、，根据体重指数（WHRadjBMI）调整与腰臀比相关的五个变体，位于第一个变体上游约77 kbCALCRL公司转录起始位点与内皮细胞调节活性的基因组证据重叠。b、，五种WHRadjBMI变异体，包括rs8817452，位于第一种变异体下游1.1 kb区域（框）~250 kb雷克雷1转录起始位点重叠脂肪细胞核中活性增强子活性的证据。信号富集轨道来自UCSC基因组浏览器上的ENCODE综合分析和路线图表观基因组学轨道中心。成绩单来自GENCODE基本注释。

扩展数据表1

性别组合和/或性别特异性近似条件荟萃分析中具有多重关联信号的WHRadjBMI基因座

对GWAS和Metabochip联合研究的近似条件分析中联合模型与WHRadjBMI关联的值和β系数。条件分析选择的SNP与荟萃分析中的WHRadjBMI独立相关（性别联合、女性或男性特异），这些分析的汇总统计数据用黑色和粗体标记。未通过特定条件分析选择为独立相关的SNP标记为灰色，并显示基于GCTA选择的位点SNP的条件SNP的关联分析结果。样本量来自无条件荟萃分析。

性别结合女人男人性别差异。对†中欧第页2含铅SNP
基因座*SNP公司位置（bp）最近的基因每个†电弧炉β 对 N个 β 对 N个 β 对 N个
TBX15型- 2645294卢比119376110个 WARS2（战争2） T型0,6 0.031 7.60E-19页 209,808 0.035 1.50E-14型 116,596 0.0142.20电子0293,3464.90E-03（电子-03）相同
WARS2（战争2） rs1106529119,333,020 TBX15型 A类0.80.0161.40E-03（电子03）209,9300.0211.10E-03（电子版）116,663 0.034 2009年4月8日 93,401 1.10E-01号机组0.43
 [颜色1]12143789卢比119,298,677 TBX15型 C类0.2 0.026 1.00E-09（2009年1月） 209,874 0.0221.30至04116,6400.0192003年3月30日93369个7.10E-01日0.06
12731372卢比118,654,498 SPAG17系列 C类0.8 0.024 2009年1月30日 209,856 0.021.10E-04（电子版）116,6360.0282006年4月40日93354个2.80E-01型>500 kb
14级- 1128249卢比∥165,236,870 COBL1公司 G公司0.6 0.062 8.60E-19日 209,414 0.093 1.00至24 116348个 −0.0027.10E-01日9.32万 8.60E-22日 0.93
COBL1公司 12692737卢比165262555个 COBL1公司 A类0.3 0.043 1.60E-08年 203,265 0.134 2.70E-26页 112,317 0.0035.70E-01号机组91082年 2.80E-21型 0.71
 [氯2]12692738卢比165,266,498 COBL1公司 T型0.80 0215.90至05209,551 0.092 3.80E-20型 116474人 −0.0054、10E-0193,211 4.70E-18段 0.3
rs17185198165,268,482 COBL1公司 A类0.80.0027.40E-01日207,702 0.072 8.50E-13日 115,657 −0.0045.80E-01型92,179 8.00至2011年 0.15
PRBM1型 13083798卢比52,624,788 PRBM1型 A类0.5 0.023 4.10E-11段 209,128 0.0131.20E-0升115,9740.0161.10E-03（电子版）93,2887.40E-01型0.88
 [字符3]12489828卢比52,542,054 NT5DC2系列 T型0.60.0116.50E-02（电子版）204,485 0.029 2.60电子-10 112,633 −0.0152.90E-03年91,986 2011年7月20日 0.57
地图3K1 3936510卢比55,896,623 地图3K1 T型0.20.0221.50E-06型207,896 0.042 6.00E-12（2012年6月） 115,645 −0.0028.20E-0升92,386 2007年9月9日 0.88
 [第5章]459193卢比55,842,508 ANKRD55型 A类0.3 0.026 1.60E-11 209,952 0.0161.90E-03型116,677 0.033 2009年10月7日 93,410 2.30E-02（电子02）0.06
VEGFA（血管内皮生长因子） rs998584§43,865,874 VEGFA（血管内皮生长因子） A类0.5 0.043 1.10E-29号机组 189620年 0.065 1.00E-35型 106,771 0.0182004年8月20日82,983 3.10E-10段 0.84
 [第6章]4714699卢比43,910,541 VEGFA（血管内皮生长因子） C类0.40.0193.50E-07型193,327 0.028 1.00E-08年 107,987 0.0071.90E-01型85,4754.90E-03（电子-03）0.01
RSP03号机组 1936805卢比§127,493,809 RSP03号机组 T型0.5 0.038 2.00E-28 209859个 0.071 6.40E-37页 116,602 0.031 3.30E-10号机组 93,392 08年8月40日 相同
 [第6章]11961815卢比127,477,288 RSP03号机组 A类0.80.0222006年5月5日209,679 0.037 6.50E-09 116,503 0.0213.60E-03型93,3106.90E-02号0.32
rs72959041∥127,496,586 RSP03号机组 A类0.1 0.101 8.70E-15页 72,472 -------0.05
NFE2L3， 1534696卢比26,363,764 SNX10系列 C类0.40.0112.00E-03年198,194 0.028 2.00E-08年 111643个 −0.0071.90E-0升86,685 2007年2月20日 相同
SNX10系列 10245353卢比25,825,139 NFE2L3型 A类0.2 0.035 8.40E-16日 210,008 0 0161 30电子-01116,7040.0271.40至0593,4383.60E-01型相同
 [第7章]3902751卢比25,828,164 NFE2L3型 A类0.30.0092.00E-0升209,969 0.039 2014年4月20日 116,676 0.0198.40至0493,4277.40E-03日0.608
HOXC13型 1443512卢比52,628,951 HOXC13型 A类0.20.0162.70E-03版209,9800.041、10E-14116,6880.0123.00至0293,425 1.80E-04型 相同
 [第12章]10783615卢比52636040个 HOXC12型 G公司0.1 0.037 6.70至2014年 209,368 0.0238.50E-03日116,3560.0221.80E-03型93146个9.30E-01日0.59
2071449卢比§52,714,278 HOXC4/5/6型 A类0.4 0.028 5.00至2015年 206,953 0.026 2008年6月60日 114,259 0.029 2008年4月40日 92,829 6.60E-01型0
CCDC92型 4765219卢比123,006,063 CCDC92公司 C类0.7 0.025 6.90E-12段 209,807 0.032 2.50E-11型 116,592 0.0182004年5月30日93,3503.80电子-02相同
 [第12章]863750卢比123,071,397 ZNF664型 T型0 6 0.022 3.90至10 209,371 0.031 1.60E-11型 116,367 0.0154.00E-03（电子版）93,1381.80电子-020.02
*基因座和主要SNP定义如下表1
†在性别组合分析中，效应等位基因是WHRadjBMI增加等位基因。
†基于初步分析中效应相关估计的条件分析性别差异检验；表中Bonferroni阈值0.05/25=2×10时的显著值−3用粗体标记。
§性别组合分析中条件分析选择的单核苷酸多态性；在女性和/或男性特异性分析中，通过联合条件分析选择代理。
∥由于需要样本量过滤器，SNP不存在于性别特异性荟萃分析中N个≥ 50,000; GCTA的样本量。
在NFE2L3-SNX10型，在欧洲和全血统分析中发现了不同的先导SNP，但据报道，LD与rs10245353有关。Chr，染色体；EA，效应等位基因；EAF，影响等位基因频率。

扩展数据表2

49个具有代谢和人体测量特征的WHRadjBMI信号SNP的富集

根据体重指数（WHRadjBMI）调整后的49个腰臀比SNP，通过其他组进行的GWAS荟萃分析，测试其与其他性状的相关性（见在线方法）。61个病例/对照的最大可用样本量显示为整体或单独。N个表示WHRadjBMI增加等位基因与一致方向性状相关的总SNP的数量（增加的水平，HDL-C、脂联素和BMI除外）。单侧二项式对值测试此数字是否偶然大于预期值（null对=0.5且为零对分别为0.025）。这些测试没有考虑WHRadjBMI和被测性状之间的相关性。对代表显著柱状富集的值(对<0.05/23试验）标记为红色和粗体。

一致方向的SNPSNP与对< 0.05
特质最大样本量 N个 总计 对 N个 总计 对
2型糖尿病（T2D）86,2003749 2.35E-04型 1649 3.56E-14型
空腹血糖（FG）132,9963549 1.90E-03型 849 2.75E-05
根据BMI调整的空腹胰岛素（FladjBMI）103,4964549 4.11E-10段 3649 4.04E-47号机组
2小时葡萄糖（G120）42,85333491.06E-02号机组749 2004年2月9日
舒张压（DBP）69,76034494.70E-03年1049 3.21 E-07
收缩压（SBP）69,7743849 7月10日至05日 649 1.36E-03号机组
体重指数（BMI）322,1204049 4.63E-06号机组 2349 4.42E-24页
高度253209个25495.00E-01号机组1449 1.10E-11号机组
高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）187,1424549 4.11E-10段 2449 1.22E-25号机组
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）173,06733491.06E-02号机组1249 2009年2月23日
甘油三酯（TG）177,8384649 3.49E-11号机组 2949 6.02E-34号机组
脂联素29,3474149 9.82E-07号机组 2049 1.28E-19
子宫内膜异位症1364/7060年24453.83E-01型4452.58E-02型
肾病（中国受试者）1,194/90218438.89E-01型0431.00电子+00
肾病（意大利受试者）1,045/1,34020437.29E-01号机组1436.63E-01号机组
估计肌酐肾小球滤过率（eGFRcrea）第74354页29491.26E-01三491.24E-01
慢性肾脏疾病（CKD）74,35417499.89E-01型2493.47E-01号机组
尿白蛋白与肌酐比值（UACR）31,58022498.04E-01号2493.47E-01号机组
更年期87,80228491.96E-01型1497.11E-01号文件
月经初潮38,96823497.16E-01页2493.47电子-01
冠状动脉疾病（CAD）191,19827482.35E-01型948 2.64E-06型
股骨颈骨密度（FN-BMD）32,96025495.00E-01号机组4493.40E-02号机组
腰椎骨密度（LS-BMD）31,79828491.96E-01型三491.24E-01

扩展数据表3

表观基因组数据集中49个WHRadjBMI相关位点的富集

根据所选WHRadjBMI相关组织中调节元件中的BMI（WHRadjBMI）相关基因座调整的腰臀比富集。对这些值是使用二项式分布的总和得出的（参见方法）。对值低于Bonferroni修正阈值的60次8.3×10试验−4以粗体表示。基于二项式对值类似于对10000个置换测试生成的值。虚线表示数据集不可用。

样品组织DNA酶I HSH3K4me1型H3K27ac型H3K4me3型H3K9交流
脂肪核脂肪- 2006年9月6日 1.2E-13号机组 0.00510.0010
通用12878血液0.0290.0320.320.0500.030
成骨细胞骨骼0.082 4.1E-06段 1.8E-04型 9.9E-04年-
星形细胞大脑0.0130.00440.00770.0047-
前尾骨大脑- 2.9E-04年 0.0260.0180.015
中额叶大脑-0.0290.0230.0230.036
黑实体大脑-0.047-0.0230.045
小脑大脑0.048----
大脑额叶大脑0.054----
额叶皮层大脑0.022----
HUVEC公司内皮 2005年5月5日 0.0110.00110.0230.040
成人肝脏肝脏-0.0057-0.150.29
HepG2型肝脏0.015 7.7E-05号 0.023 5.0E-04年5月 0.085
肝实质细胞肝脏0.59----
呼-7肝脏0.0024----
Myoctye公司肌肉 2.9E-04年 1.3电子04 0.00260.0150.0041
PSOAS公司肌肉0.0012----
骨骼肌肌肉- 7.3E-04日 7.8E-05 0.00750.25
胰岛胰岛0.400.68-0.370.61

扩展数据表4

与额外腰围和臀围相关性状相关的新基因座候选基因

基因座候选基因表3基于二次分析或文献综述。更多详细信息见其他补充表格和补充说明.基因座按染色体和位置的顺序显示。

SNP公司特质氯代甲烷基因座表达QTL(对< 10−5)*GRAIL公司(对< 0.05)†文学类†其他GWAS信号§nsSNPs和CNVs
(第页2> 0.7)∥
10925060卢比WCadjBMI公司1 OR2W5-NRLP3 -- NLRP3型 --
10929925卢比HIP（热等静压）2 SOX11标准 - SOX11标准 SOX11型 --
2124969卢比WCadjBMI公司2 ITGB6标准 PLA2R1（SAT） ITGB6标准 -特发性膜性肾病(PLA2R1、LY75、ITGB6:RBMS1)-
1664789卢比WCadjBMI公司5 ARL15号机组 -- ARL15号机组 --
17472426卢比WCadjBMI公司5 CCNJL公司 -- FABP6公司 --
722585卢比HIP调整BMI6 GMDS公司 -----
rs7739232HIP调整BMI6 KLHL31号机组 KLHL31号机组（SAT）- KLHL31-GCLC-ELVOL公司 --
1144卢比WCadjBMI公司7 SRPK2型 SRPK2（LCL），MLL5（Omental）----
rs13241538HIP调整BMI7 吉隆坡14 KLF14型（SAT）- 吉隆坡14 高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、2型糖尿病：KLF14型-
2398893卢比WHR公司9 PTPDC1型 - 巴x1 ---
7044106卢比HIP调整BMI9 C5级 -----
11607976卢比HIP（热等静压）11 MYEOV公司 - CCND1号机组 FGF19-FGF4-FGF3 --
1784203卢比WCadjBMI公司11 KIAA1731号机组 -----
1394461卢比WHR公司11 CNTN5公司 -----
rs319564公司WHR公司13 通用产品6 -- 通用产品6 --
4985155卢比HIP（热等静压）16 PDXDC1系列 PDXDC1系列（SAT）- PLA2G10-NTAN1型 股骨颈骨密度、腰椎骨密度、血浆磷脂水平、代谢特征、身高：PDXDC1、NTAN1NTAN1型（S287P），NTAN1型（H283N）
2047937卢比WCadjBMI公司16 ZNF423型 -- ZNF423-CNEP1R1 --
2034088卢比HIP调整BMI17 VPS53系列 VPS53系列（肝脏，SAT），FAM101B型（Omental，SAT）----
1053593卢比HIP调整BMI22 HMGXB4型 TOM1（TOM1）（PBMC），HMGXB4型（血液，SAT）- HMGXB4型 -HMGXB4型（G165V），
CNVR8147.1号
*与指定组织中SNP基因型（表达QTL）相关的基因转录水平。
†通过GRAIL分析鉴定为富集的途径中的基因。
†根据手工文献综述确定的最强候选基因。
§特征关联于对< 5 × 10−8在GWAS查找或GWAS目录中使用指数SNP或高连锁不平衡（LD）的代理(第页2>0.7），以及这些报告中命名的基因。
∥非同义变异（nsSNP）和拷贝数变异（CNV），标记SNP位于高LD，SNP指数基于1000 Genomes CEU参考面板。没有对与这些性状相关的基因座进行DEPICT分析。Chr，染色体；WCadjBMI，根据体重指数（BMI）调整的腰围；HIPadjBMI，根据BMI调整的臀围；WHR，腰臀比。

补充材料

1

单击此处查看。（43K，docx）

2

单击此处查看。（2000万，pdf）

ST1-4型

单击此处查看。（537K，拉链）

ST11、15-16、18-19

单击此处查看。（113K，拉链）

ST21-23,26-28型

单击此处查看。（121K，拉链）

第25页

单击此处查看。（92K，拉链）

ST8型

单击此处查看。（964K，拉链）

致谢

我们感谢参与本研究的224000多名志愿者。资金来源的详细确认见补充说明.

脚注

补充信息链接到该论文的在线版本www.nature.com/nature（自然）.

参考文献

1Pischon T等人，《欧洲全身和腹部肥胖与死亡风险》。北英格兰。医学杂志。2008;359:2105–2120.[公共医学][谷歌学者]
2王毅、瑞姆·EB、斯坦普弗·MJ、威利特·WC、胡·FB。腹部肥胖和整体肥胖预测男性2型糖尿病风险的比较。美国临床医学杂志。螺母。2005;81:555–563.[公共医学][谷歌学者]
三。Canoy D.男性和女性体内脂肪分布与冠心病风险。货币。操作。心脏病。2008;23：591–598。[公共医学][谷歌学者]
4Snijder MB等人，《独立于腰围的髋部和大腿周长与2型糖尿病发病率的相关性：Hoorn研究》。美国临床医学杂志。螺母。2003;77:1192–1197.[公共医学][谷歌学者]
5Yusuf S等。52个国家27000名参与者的肥胖与心肌梗死风险：一项病例对照研究。柳叶刀。2005;366:1640–1649.[公共医学][谷歌学者]
6Mason C，Craig CL，Katzmarzyk PT。中枢和肢体周长对男性和女性全因死亡率的影响。肥胖（银泉）2008;16：2690–2695。[公共医学][谷歌学者]
7Heid IM等。荟萃分析确定了13个与腰围比相关的新基因座，并揭示了脂肪分布遗传基础中的性别二型性。自然遗传学。2010;42:949–960. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
8Randall JC等。包括270000名个体的性别分层全基因组关联研究显示，人体测量性状的遗传位点存在性别二型性。公共科学图书馆-遗传学。2013;9：e1003500。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
9Fox CS等。心包脂肪的全基因组关联确定了异位脂肪的独特位点。公共科学图书馆-遗传学。2012;8：e1002705。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
10Fox CS等。腹部皮下脂肪和内脏脂肪的全基因组关联揭示了女性内脏脂肪的一个新位点。公共科学图书馆-遗传学。2012;8：e1002695。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
11Voight BF等。代谢芯片，一种用于代谢、心血管和人体测量性状遗传研究的定制基因分型阵列。公共科学图书馆-遗传学。2012;8：e1002793。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12Sanna S等。GDF5-UQCC区域的常见变异与人类身高的变化有关。自然遗传学。2008;40:198–203. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13Lango-Allen H等人。成百上千种基因变异聚集在基因组位点和生物途径中，影响人类身高。自然。2010;467:832–838. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
14Yang J等人。GWAS汇总统计的条件和联合多SNP分析确定了影响复杂性状的额外变异。自然遗传学。2012;44:369–375. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
15杨杰等。常见SNP解释了人类身高遗传率的很大一部分。自然遗传学。2010;42:565–569. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
16Hindorff LA等人【2013年1月31日查阅】；已发表的全基因组关联研究目录。可在http://www.genome.gov/gwastudies网站.
17Freathy RM等。ADCY5和CCNL1附近的变异与胎儿生长和出生体重相关。自然遗传学。2010;42:430–435. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18Hoopes SL、Willcockson HH、Caron KM。成年小鼠降钙素受体样受体暂时缺失导致的多器官淋巴管扩张的特征。《公共科学图书馆·综合》。2012;7：e45261。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
19Raychaudhuri S等人。确定基因组疾病区域之间的关系：预测致病性SNP关联和罕见缺失的基因。公共科学图书馆-遗传学。2009;5：e1000534。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
20Segre AV、Groop L、Mootha VK、Daly MJ、Altshuler D。线粒体基因的常见遗传变异与2型糖尿病或相关血糖特征的相关性并不丰富。公共科学图书馆-遗传学。2010;6：e1001058。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
21Elias I、Frankhauser S、Bosch F.脂肪组织VEGF-A在控制肥胖和胰岛素抵抗中的作用的新见解。脂肪细胞。2013;2:109–112. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
22Pal A等。PTEN突变是构成性胰岛素敏感性和肥胖的原因。北英格兰。医学杂志。2012;367:1002–1011. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
23Pers T等人。使用预测基因功能对全基因组关联研究进行生物学解释。2014年提交。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
24ENCODE项目联盟人类基因组中DNA元素的综合百科全书。自然。2012;489:57–74. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
25Bernstein BE等人，NIH路线图表观基因组学绘图联盟自然生物技术。2010;28:1045–1048. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Nakagami H.白色和棕色脂肪细胞分化的机制。糖尿病Metab J。2013;37:85–90. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
27Li H等，miR-17-5p和miR-106a参与脂肪间充质干细胞成骨和成脂分化之间的平衡。干细胞研究。2013;10:313–324.[公共医学][谷歌学者]
28Mori M、Nakagami H、Rodriguez-Araujo G、Nimura K、Kaneda Y。miR-196a在白色脂肪祖细胞棕色脂肪生成中的重要作用。《公共科学图书馆·生物》。2012;10：e1001314。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
29Cao Y.肥胖、脂肪代谢和胰岛素敏感性调节中的血管生成和血管功能。单元格元数据。2013;18:478–489.[公共医学][谷歌学者]
30Hagberg CE等人。血管内皮生长因子B控制内皮脂肪酸的摄取。自然。2010;464:917–921.[公共医学][谷歌学者]
31Zygmunt T等。信号素-PlexinD1信号通过VEGF诱饵受体sFlt1限制血管生成潜能。开发单元。2011;21:301–314. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
32Shimizu I等。Semaphorin3E诱导的炎症导致饮食性肥胖的胰岛素抵抗。单元格元数据。2013;18:491–504.[公共医学][谷歌学者]
33Hanada R等。Neuromedin U具有独立于瘦素信号通路的新型厌食作用。自然医学。2004;10:1067–1073.[公共医学][谷歌学者]
34Huang X等。FGFR4可预防高脂血症和胰岛素抵抗，但是高脂饮食诱导脂肪肝的基础。糖尿病。2007;56:2501–2510.[公共医学][谷歌学者]
35Foti D等人。缺乏HMGA1结构因子会导致人类和小鼠的胰岛素抵抗和糖尿病。自然医学。2005;11:765–773.[公共医学][谷歌学者]
36Locke AE等人。对体重指数的遗传研究为肥胖生物学提供了新的见解。自然。2014随附手稿。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
37Wood AR等人，定义常见变异在成人身高的基因组和生物结构中的作用。自然遗传学。2014新闻界。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
38Jaager K，Neuman T。与间充质干细胞相比，人皮肤成纤维细胞表现出延迟的成脂分化。干细胞开发。2011;20:1327–1336.[公共医学][谷歌学者]
39Goossens GH等。脂肪组织中NLRP3炎性体和T细胞群标记物的表达与人类胰岛素抵抗和糖代谢受损相关。分子免疫学。2012;50:142–149.[公共医学][谷歌学者]
40Maynard LM等人。与体重指数相关的儿童身体成分。儿科。2001;107:344–350.[公共医学][谷歌学者]
41威尔斯JC。身体组成的性别二型性。最佳实践。临床研究。内分泌。Metab公司。2007;21:415–430.[公共医学][谷歌学者]
42Lovejoy JC、Champagne CM、de Jonge L、Xie H、Smith SR。在更年期过渡期间，内脏脂肪增加，能量消耗减少。国际J.Obes。2008;32:949–958. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
43Okada Y等人对19633名日本受试者进行的全基因组关联研究确定LHX3-QSOX2和IGF1为成人身高基因座。嗯，分子遗传学。2010;19:2303–2312.[公共医学][谷歌学者]
44Winkler TW等。全基因组关联荟萃分析的质量控制和实施。《国家协议》。2014;9：1192–1212。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
45Devlin B，Roeder K。关联研究的基因组控制。生物计量学。1999;55:997–1004.[公共医学][谷歌学者]
46Buyske S等人。非洲裔美国人代谢芯片基因分型阵列的评估和GWAS识别位点精细定位的意义：PAGE研究。《公共科学图书馆·综合》。2012;7：e35651。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
47Willer CJ，Li Y，Abecasis GR.METAL：全基因组关联扫描的快速高效荟萃分析。生物信息学。2010;26:2190–2191. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
48Benjamini Y，Hochberg Y。控制错误发现率：一种实用且强大的多重测试方法。J R Stat Soc B系列统计方法。1995;57：289–300。 [谷歌学者]
49Higgins JP，Thompson SG.荟萃分析中异质性的量化。统计医学。2002;21:1539–1558.[公共医学][谷歌学者]
50Neale MC，Cardon LR，北大西洋公约组织。双胞胎和家族遗传研究的方法。Kluwer学术出版社；1992年，科学事务部。[谷歌学者]
51猎鹰DS。数量遗传学导论。第三版奥利弗和博伊德；1990[谷歌学者]
52Almasy L，Blangero J.普通系谱中的多点数量性状连锁分析。Am.J.Hum.遗传学。1998;62:1198–1211. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
53尼尔·MC。MX：统计建模。弗吉尼亚医学院精神病学第四版；1997[谷歌学者]
54Yang J，Lee SH，Goddard ME，Visscher PM。GCTA：全基因组复杂性状分析工具。Am.J.Hum.遗传学。2011;88:76–82. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
55Frazer KA等人。第二代人类单倍型图谱，包含310多万个SNP。自然。2007;449:851–861. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
56Wakefield J.基因流行病学研究中错误发现概率的贝叶斯度量。Am.J.Hum.Genet。2007;81:208–227. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
57Wellcome Trust Case Control Consortium对3种常见疾病中14个位点的关联信号进行贝叶斯精炼。自然遗传学。2012;44:1294–1301. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
58Morris AP等。大规模关联分析为2型糖尿病的遗传结构和病理生理学提供了见解。自然遗传学。2012;44:981–990. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
59Deloukas P等人。大尺度关联分析确定了冠心病的新风险位点。自然遗传学。2013;45:25–33. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
60Ehret GB等。新途径中的遗传变异影响血压和心血管疾病风险。自然。2011;478:103–109. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
61全球脂质遗传学联合会发现和完善与脂质水平相关的基因座。自然遗传学。2013;45:1274–1283. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
62Scott RA等人。大规模关联分析确定了影响血糖特征的新基因座，并提供了对潜在生物途径的深入了解。自然遗传学。2012;44:991–1005. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
63Manning AK等。一种计算体重指数的全基因组方法确定了影响空腹血糖特征和胰岛素抵抗的遗传变异。自然遗传学。2012;44:659–669. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
64Saxena R等。GIPR的遗传变异影响葡萄糖和胰岛素对口服葡萄糖挑战的反应。自然遗传学。2010;42:142–148. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
65Dastani Z等。脂联素水平的新基因座及其对2型糖尿病和代谢特征的影响：45891名个体的多种族荟萃分析。公共科学图书馆-遗传学。2012;8：e1002607。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
66Pattaro C等。全基因组关联和功能随访揭示了肾功能的新位点。公共科学图书馆-遗传学。2012;8：e1002584。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
67Boger CA等。CUBN是蛋白尿的基因位点。美国肾脏病学会。2011;22:555–570. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
68Stolk L等。荟萃分析确定了13个与更年期年龄相关的基因座，并强调了DNA修复和免疫途径。自然遗传学。2012;44:260–268. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
69Elks CE等人。通过全基因组关联研究的荟萃分析确定了30个月经初潮年龄的新基因座。自然遗传学。2010;42:1077–1085. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
70Estrada K等。全基因组荟萃分析确定了56个骨密度位点，并揭示了14个与骨折风险相关的位点。自然遗传学。2012;44:491–501. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
71Gharavi AG等。全基因组关联研究确定了IgA肾病的易感位点。自然遗传学。2011;43:321–327. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
72Painter JN等。全基因组关联研究确定了与子宫内膜异位症相关的7p15.2位点。自然遗传学。2011;43:51–54. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
73Hindorff LA等人，全基因组关联位点对人类疾病和特征的潜在病因和功能影响。程序。国家。阿卡德。科学。美国。2009;106:9362–9367. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
74Kamatani Y等。日本人群血液学和生物化学特征的全基因组关联研究。自然遗传学。2010;42:210–215.[公共医学][谷歌学者]
75Franke A等。全基因组荟萃分析增加到71个已确认的克罗恩病易感位点。自然遗传学。2010;42:1118–1125. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
76Sawcer S等人。多发性硬化症中细胞介导免疫机制的遗传风险和主要作用。自然。2011;476:214–219. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
77Wang KS，Liu XF，Aragam N.全基因组荟萃分析确定与精神分裂症和双相情感障碍相关的新基因座。精神分裂症。物件。2010;124:192–199.[公共医学][谷歌学者]
78Cirulli ET等。标准化认知测试中常见的遗传变异和表现。《欧洲遗传学杂志》。2010;18:815–820. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
79Gieger C等。巨核细胞生成和血小板形成中的新基因功能。自然。2011;480：201–208。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
80Need AC等。CANTAB中常见SNP和CNV认知表现的全基因组研究。嗯，分子遗传学。2009;18:4650–4661. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
81Purcell S等人PLINK：一套用于全基因组关联和基于人群的连锁分析的工具。Am.J.Hum.遗传学。2007;81:559–575. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
82Abecasis GR等人。人口规模测序的人类基因组变异图。自然。2010;467：1061–1073。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
83国际HapMap项目自然。2003;426:789–796.[公共医学][谷歌学者]
84铃木R、岛田英彦H.Pvclust：用于评估层次聚类中不确定性的R包。生物信息学。2006;22:1540–1542.[公共医学][谷歌学者]
851000基因组项目联盟1092个人类基因组的遗传变异综合图谱。自然。2012;491:56–65. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
86冯J，刘T，秦B，张Y，刘XS。使用MACS识别ChIP-seq富集。《国家协议》。2012;7:1728–1740. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
87Ashburner M等人。基因本体联盟基因本体：生物学统一的工具。自然遗传学。2000;25:25–29. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
88Mi H，Thomas P.PANTHER pathway：一个基于本体论的通路数据库，结合数据分析工具。方法分子生物学。2009;563:123–140. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
89Jimenez-Marin A、Collado-Romero M、Ramirez-Boo M、Arce C、Garrido JJ。通过ArrayUnlock和Ingenuity pathway分析进行生物途径分析。BMC程序。2009;三（补充4）：S6。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
90Kanehisa M，Goto S.KEGG：京都基因和基因组百科全书。核酸研究。2000;28：27–30。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
91Cvejic A等。SMIM1是Vel血型的基础，并影响红细胞特性。自然遗传学。2013;45:542–545. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
92Lage K等人。与遗传疾病有关的蛋白质复合体的人类现象-相互作用网络。自然生物技术。2007;25：309–316。[公共医学][谷歌学者]
93Bult CJ、Blake JA、Kadin JA、Ringwald M、Eppig JT、小鼠基因组数据库组。IEEE生物信息学和生物医学工程国际研讨会。第29-32页。R·J。[谷歌学者]
94Croft D等人，《反应组：反应、途径和生物过程数据库》。核酸研究。2011;39：D691-697。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
95Kanehisa M、Goto S、Sato Y、Furumichi M、Tanabe M.KEGG，用于集成和解释大规模分子数据集。核酸研究。2012;40：D109–114。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
96Saito R等人，《细胞景观插件旅行指南》。自然方法。2012;9:1069–1076. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]