Cation-chloride cotransporters in neuronal development, plasticity and disease

Kai Kaila; Theodore J. Price; John A. Payne; Martin Puskarjov; Juha Voipio

doi:10.1038/nrn3819

Nat Rev神经科学。作者手稿；PMC 2015年4月1日提供。

以最终编辑形式发布为：

Nat Rev神经科学。2014年10月；15(10): 637–654.

数字对象标识：10.1038/编号3819

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美国国立卫生研究院：NIHMS652469

PMID：25234263

阳离子-氯协同转运蛋白在神经元发育、可塑性和疾病中的作用

凯凯拉,^1,² 西奥多·普莱斯,^三约翰·佩恩,⁴ 马丁·普斯卡尔乔夫,^1,²和Juha Voipio公司¹

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摘要

神经元的电活动需要质膜离子通道和离子转运体之间的无缝功能耦合。尽管几十年来人们对离子通道进行了深入研究，但对离子转运体的研究仍处于起步阶段。近年来，离子转运体的一个家族，即阳离子-氯离子协同转运体（CCCs），尤其是K⁺–氯⁻协同转运蛋白2（KCC2）在形成GABA能信号和神经元连接方面具有重要作用。研究这些转运蛋白的功能可能会导致我们对健康和疾病中大脑发育和可塑性机制的理解发生重大范式转变。

中枢神经系统中的大多数成熟神经元都会主动挤压氯离子⁻因此细胞内Cl含量较低⁻浓度（[Cl⁻]_我). 这种独特的特化是产生超极化抑制性突触后电位（IPSP）的必要条件，但不是充分条件¹GABA提供_A类受体（GABA_A类Rs）和甘氨酸受体（GlyRs）。低[Cl⁻]_我是由于神经元特异性K的上调⁺–氯⁻共转运体2（KCC2）在中枢神经系统神经元成熟过程中存在，并在成年中枢神经元中保持^2——6(图1;表1). [Cl的发育性减少⁻]_我不会出现在其他单元格类型中^6,7因此，尽管神经生物学家通常认为未成熟神经元具有高[Cl⁻]_我（参考⁸^——¹¹)并展示去极化GABA_A类R反应异常，实际上是成年中枢神经系统神经元内部氯水平低⁻这是个例外。

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图1

CCC的发育表达谱、功能和二级结构

一|线形图显示了从胎儿早期到成年晚期人类新皮质中氯离子共转运体（CCC）转录物的平均外显子阵列信号强度。海马体、杏仁核和小脑皮层的特征在质量上相似。在人类新皮质表达的五种CCC中（K⁺–氯⁻协同转运蛋白1（KCC1）、KCC2、KCC3、KCC4和Na⁺–K（K）₊–2Cl⁻协同转运蛋白1（NKCC1）），只有编码KCC2的mRNA经历强大的发育上调。NKCC1在出生后表现出中度上调，KCC3和NKCC1一生中都高水平表达，而KCC1和KCC4的表达较低。NKCC2和Na水平⁺–氯⁻协同运输（NCC）低于水平（6年axis）表示根据REF中描述的标准表达的基因。295只有KCC2的表达是神经元特异性的。表达式数据来自REF中描述的数据库。295并可在人脑转录组网站上访问。b|NKCC1和KCC2控制细胞内Cl⁻浓度（[Cl⁻]_我)在许多中枢神经元中。在未成熟神经元中，Na⁺Na产生的梯度⁺/K（K）⁺ATP酶促进细胞摄取氯⁻通过NKCC1和KCC2发挥次要作用。这会产生去极化Cl⁻GABA电流_A类受体（GABA_A类卢比）。在神经元成熟过程中，功能性KCC2获得高水平表达，而Cl⁻电流变得超极化。氯⁻KCC2的挤压是由Na推动的⁺/K（K）⁺ATP酶依赖性K⁺梯度。与所有CCC一样，NKCC1和KCC2是电中性的，换句话说，它们自身不产生任何电流。c（c）|KCC2的上调可能通过对肌动蛋白-精蛋白细胞骨架的影响，以离子转运依赖的方式促进皮质树突状棘的结构和功能发育。d日|人类KCC2b和NKCC1b剪接亚型的二级结构，突出了对功能至关重要的残基。苏氨酸残基T906和T1007处KCC2的去磷酸化和丝氨酸残基S940处的磷酸化与功能激活有关。S940处蛋白激酶C（PKC）的磷酸化促进KCC2膜的稳定性。通过SPAK和OSR1（氧化应激反应激酶1）在所示N末端残基处对NKCC1进行磷酸化，导致功能活化。T906和T1007的磷酸化和S940的去磷酸化抑制了KCC2的转运功能。T1007处的磷酸化和S940处的去磷酸化可能分别由SPAK/OSR1激酶和蛋白磷酸酶1（PP1）介导。在人类中发现的精氨酸-组氨酸残基952（R952H）突变导致KCC2失去转运活性和棘突发生。钙蛋白酶切割的KCC2的近似（约30kDa）C末端片段显示为蓝色。PP1在N端苏氨酸残基上对NKCC1进行去磷酸化使其转运不足。突出显示KCC2和NKCC1中的假定糖基化位点。AMPAR，AMPA受体。部分d日改编自美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学B.Forbush提供的二维模型。

表1

调控CCC表达对神经元氯稳态的影响

CCC公司	模型	年龄	效果	参考
KCC2公司	大鼠器官型HC切片CA1锥体神经元KCC2编码基因的敲除	P11-13（第2-5部分）	超极化损失DF公司_GABA公司	2
	KCC2-小鼠脊髓运动神经元	图18.5	敲除型而非野生型神经元对GABA和甘氨酸的兴奋性反应	73
	KCC2b-null小鼠脊髓运动神经元	第5-8页	E类_IPSP公司比野生型神经元阳性	178
	KCC2b-null小鼠皮层神经元培养	第18-21部分	缺乏对GABA的超极化反应	4
	缺乏一个等位基因且第二个等位蛋白表达减少的复合异卵KCC2小鼠的CA1锥体神经元（小鼠保留约20%的正常KCC2脑表达）	第30页	E类_GABA公司比野生型神经元阳性	177
	培养的大鼠HC神经元KCC2过度表达	分节5-7	超极化偏移E类_GABA公司成熟神经元中观察到的值；GABA合法钙减少²⁺响应	148,180
	KCC2过表达通过子宫内大鼠或小鼠2/3层锥体神经元的电穿孔	第1-7页	超极化偏移E类_GABA公司成熟神经元中观察到的值；Cl的增强⁻挤压能力	31,140,181
	大鼠HC神经元KCC2编码基因的敲除	第23–24部分	Cl损失⁻挤压能力	29,151
	细胞特异性KCC2无效，Cre–液氧小鼠小脑浦肯野神经元	第25页至第64页	超极化减少约60%DF公司_GABA公司	5
	细胞特异性KCC2-null，Cre-液氧小鼠小脑颗粒细胞	第30–62页	两者的去极化位移五_米和E类_GABA公司	5
	斑马鱼胚胎脊髓神经元KCC2过度表达	26–32马力	从去极化到超极化的转变DF公司_格莱	182
	斑马鱼视网膜神经节细胞KCC2基因的敲除	2.5–6 DPF	躯体发炎和树突间炎的丧失E类_GABA公司梯度	179
KCC3（氯化钾）	细胞特异性KCC3-null，Cre-液氧小鼠小脑浦肯野神经元	第25–64页	无变化E类_GABA公司或DF公司_GABA公司	5
	KCC3-小鼠小脑浦肯野神经元	第12-14页	E类_GABA公司比野生型神经元阳性	116
	KCC3-小鼠DRG感觉神经元	成人	[Cl增加⁻]_我与野生型神经元相比	51
NKCC1公司	成年小鼠新生DGC中NKCC1基因的敲除	第49–56页	去极化损失DF公司_GABA公司	296
	NKCC1-null小鼠CA1锥体神经元	第1页	去极化减少DF公司_GABA公司; GABA引起的Ca减少²⁺响应	94
	NKCC1-null小鼠CA1锥体神经元	第3页至第4页	去极化损失DF公司_GABA公司	10
	NKCC1-null小鼠CA3锥体神经元	第6-7页	去极化损失DF公司_GABA公司	97
	NKCC1-空鼠标DGC	第16页至第20页	轴体损失E类_GABA公司梯度	185

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CCC，阳离子-氯离子协同转运剂；[氯⁻]_我，细胞内Cl⁻浓度；DF公司_GABA公司GABA的驱动力_A类受体（GABA_A类R） -介导电流；DGC，齿状颗粒细胞；DIV，天在体外; DPF，受精后天数；DRG，背根神经节；E、胚胎日；E类_GABA公司，GABA的反转电位_A类R介导反应；E类_IPSP公司抑制性突触后电位（IPSP）的逆转电位；HC，海马；HPF，受精后小时数；KCC、K⁺–氯⁻协同运输者；NKCC，纳⁺–K（K）⁺–2Cl⁻协同运输者；P、产后日；五_米，膜电位。

作为质膜Cl的底物⁻转运蛋白，Cl⁻用于维持基本的细胞参数，如细胞体积和细胞内pH（pH_我). 低[Cl⁻]_我在成熟的中枢神经元中，意味着它们对体积或pH值作出有效反应的能力_我干扰被削弱^1,12。维持低[Cl也会导致高代谢成本⁻]_我以及超极化Cl的产生⁻神经元信号传导过程中的电流，特别是当神经元面临能量危机时，例如与反复发作或中风有关的能量危机^13——15显然，在判断[Cl中是否存在给定的变化时，必须考虑这些重要的权衡⁻]_我监管具有防病（不适应）或适应作用¹⁵例如，神经元损伤后KCC2经常被报道下调^16——23可能是一般适应性细胞反应的一部分，通过减少维持低[Cl所需的能量成本，促进神经元存活⁻]_我（参考¹⁴^,¹⁵)通过消除GABA能抑制神经可塑性的限制，促进功能恢复^24,25.

电中性阳离子-氯化物共转运体（CCC）的溶质载体12（SLC12）家族包括四个K⁺–氯⁻共同运输者（KCC），KCC1（由编码SLC12A4型)，KCC2（编码人SLC12A5型)，KCC3（编码人SLC12A6型)和KCC4（由编码SLC12A7型); 两个Na⁺–K（K）⁺–2Cl⁻共同运输者（NKCC），NKCC1（编码人SLC12A2型)和NKCC2（编码人SLC12A1型); 和一个Na⁺–氯⁻协同传输（NCC；编码人SLC12A3型). 已知SLC12家族的两个成员KCC2和NKCC1在中枢神经元中具有细胞自主功能，包括在设置GABA介导的阴离子电流的反转电位和驱动力方面发挥重要作用_A类Rs和GlyRs⁶以及非配体门控氯离子⁻通道^26,27基于其功能表达的发育、细胞和亚细胞模式，CCC已被证明是控制GABA能和甘氨酸信号的多功能因子。最近发现KCC2在皮质树突棘形态和功能成熟中具有离子转运依赖性结构作用，这突显了CCC在脑功能中的重要性^28——32因此，KCC2在控制和协调GABA能和谷氨酸能传递的发展方面处于关键地位。CCC功能障碍可能与广泛的神经和精神疾病相关，这并不奇怪^{15,33——41}.

在这里，我们总结了我们对CCCs在神经元发育、可塑性和疾病中的作用的理解的最新进展，特别关注KCC2和NKCC1在突触信号传导中的功能。在与CCC相关的广泛疾病中，我们将重点放在癫痫和慢性疼痛上，因为对这些疾病的研究揭示了CCC在神经信号传递中的基本作用。

CCCs在中枢神经系统的表达

CCCs是一种核心分子量约为110–130 kDa的糖蛋白。每个CCC都有12个跨膜片段和胞内氨基和羧基末端结构域的类似预测结构^33,42(图1d). 除了已经获得的细菌CCC蛋白C末端结构域的高分辨率结构外⁴³，CCC的三级结构未知。就四元结构而言，CCC可能会形成二聚体⁴²然而，关于多重聚合影响CCC功能的方式，现有数据并不是决定性的^6,42,44CCC在所有器官系统中表达，除了在神经元信号传递中起作用外，它们还参与一系列生理过程，包括细胞体积调节(方框1)神经内分泌信号和血压调节^{6,7,33,45——48}.

方框1

CCC对神经元和胶质细胞体积的控制

急性扰动后，需要恢复神经元和胶质细胞体积的机制来应对细胞肿胀。等渗膨胀是由离子负荷的活性依赖性增加引起的，通常在树突中可见，这是通道介导的钠净内流的结果⁺，氯⁻和渗透性强的水。作为细胞内钠⁺浓度（[Na⁺]_我)和[Cl⁻]_我在正常条件下，离子浓度很低，尽管伴随着水的涌入，但这样的涌入会导致这些离子浓度的相对增加；氯化物平衡电位显著升高(E类_氯). 在某些病理状态下（如水中毒或低钠血症），当水从血管系统流入细胞外间隙（ECS）时，神经元和胶质细胞会发生低渗肿胀。在这种情况下，细胞肿胀完全是由净水流入引起的，细胞内离子浓度将降低。

膜脂双层不能弹性膨胀超过3%²⁶⁰因此，急性肿胀主要归因于细胞质膜的展开²⁶¹在形态高度复杂的神经元中，静水压效应和钙的局部差异²⁺-敏感的细胞骨架机制将导致不同亚细胞隔室对肿胀的不同敏感性。

神经元恢复体积的能力因体积变化是由等渗性肿胀还是低渗性肿胀所致而显著不同。一个重要的量调节机制涉及净K⁺和Cl⁻通过K流出⁺–氯⁻共同运输商（KCC）。成熟CNS神经元在低渗肿胀后的体积恢复因其低[Cl而严重受损⁻]_我尤其是在补充细胞内Cl的机制⁻不会产生进一步的渗透负荷（如质膜HCO_三⁻–氯⁻交换）效率低下。相比之下，增加[Cl有助于KCC从等渗肿胀中恢复⁻]_我.

所有KCC亚型都被认为是由运动不足肿胀激活的，这主要是基于使用异源表达获得的数据非洲爪蟾卵母细胞^33,141,262然而，在两栖类卵母细胞中，细胞内容积敏感级联及其与氯离子协同转运（CCC）功能的耦合不太可能相同^263,264和神经元。此外，应区分体积敏感的离子转运体和真正的体积调节的离子转运体。在后一种情况下，净离子通量将是体积扰动的梯度函数²⁶⁵。我们还没有足够的数据来判断CCCs是否真的对哺乳动物神经元具有体积调节作用¹²星形胶质细胞也是如此，它们被认为控制ECS的体积²⁶⁶ECS容积对神经元兴奋性具有重要的调节作用²⁶⁷令人惊讶的是，最近的研究表明Na⁺–K（K）⁺–2Cl⁻协同转运蛋白1（NKCC1）不是活动诱导细胞肿胀后ECS容量恢复的主要因素²⁶⁸.

中枢神经元可能缺乏透水性水通道蛋白²⁶⁶研究表明，在适度低渗溶液中暴露20分钟后，它们的胞体和树突不会膨胀²⁶⁹相比之下，外周神经系统神经元表达透水性水通道蛋白，并维持高[Cl⁻]_我（参考。270)，这意味着它们对膨胀的敏感性更高，但对氯离子的容量也更好⁻-相关容积调节²⁷¹此外，水也可以通过离子通道被动移动²⁷²从而影响体积的短期和长期内稳态。

CCC系统发育树有两个功能分支⁴⁶：Na⁺-依赖和Na⁺-独立CCC。Cl的吸收⁻NKCC1、NKCC2和NCC由向内的质膜Na提供燃料⁺梯度，由Na保持⁺/K（K）⁺ATP酶。相比之下，KCC1、KCC2、KCC3和KCC4通常介导净氯⁻由各自向外定向的K驱动的流出⁺梯度(方框2). NCC和NKCC2主要在肾脏表达^49,50而所有其他CCC在哺乳动物中枢神经系统中表现出不同的时空表达模式(图1a)一些，如NKCC1和KCC3，也在外周神经系统（PNS）中表达^6,51,52.

方框2

氯化物调节的能量学

K（K）⁺–氯⁻当K向外运动产生的所有能量达到热力学平衡时，共输⁺穿过膜用于挤出Cl⁻（见图）⁶这可以用离子浓度或平衡电势来表示(E类)（请参见补充信息S2（文本）):

{[C 我^{-}]}_{我} = \frac{{[{K（K）}^{+}]}_{o个}}{{[{K（K）}^{+}]}_{我}} {[C 我^{-}]}_{o个} \Leftrightarrow {E类}_{C 我} = {E类}_{K（K）}

(1)

其中o和i指细胞外和细胞内。方程式1还定义了净K的平衡条件⁺–氯⁻K运输⁺–氯⁻联合运输公司（KCC）将逆转。在具有组成活性KCC2的静息神经元中，E类_氯将接近E类_K（K）以及[K的增加⁺]_o个将驱动Cl⁻进入神经元。相反，如果氯离子的导电流入⁻增加神经元内[Cl⁻]从而提升K⁺–氯⁻通过KCC2流出，[K⁺]_o个将增加¹⁰¹.

钠的平衡条件⁺–K（K）⁺–2Cl⁻以类似的方式获得协同转运子（NKCC）：

{[C 我^{-}]}_{我} = {[C 我^{-}]}_{o个} \sqrt{\frac{{[N个 一^{+}]}_{o个} {[{K（K）}^{+}]}_{o个}}{{[N个 一^{+}]}_{我} {[{K（K）}^{+}]}_{我}}} \Leftrightarrow {E类}_{C 我} = \frac{1}{2} ({E类}_{K（K）} + {E类}_{N个 一})

(2)

典型值为E类_K（K）=−90毫伏和E类_纳=+74毫伏^164,224，KCCs可以减少[Cl⁻]_我降至4.4 mM(E类_氯=-90 mV），NKCCs可增加[Cl⁻]_我小于等于90 mM(E类_氯-8毫伏）。然而，只有在没有相反的Cl的情况下才能达到这种理论极限⁻通过通道的“泄漏”等通量。例如，在KCC介导的Cl同时存在的情况下⁻挤压和GABA_A类受体（GABA_A类R） -介导的氯⁻注入，将建立一个动态稳定状态，其中Cl发生变化⁻电导或KCC活性将反映在[Cl中⁻]_我这种经典的泵-泄漏关系²⁷³在解决KCC2和NKCC1输运能力的实验中，通过实验诱导外源Cl过量或不足⁻分别在神经元中^{5,146,185,274,275}.

方程式1和2取决于体离子浓度。然而，离子与转运蛋白和通道的结合发生在水层中，由于磷脂或蛋白质表面的固定电荷，局部离子浓度可能与体相中的离子浓度显著不同^272,276,277这表明，通过增加孔口渗透离子的可用性，可以增加离子通道中的传输速率（电导）²⁷²但对热力学平衡没有影响。这是因为在平衡状态下，局部电场对局部浓度依赖性（更准确地说，离子活度依赖性）和电势依赖性成分具有相同但相反的影响(RT公司自然对数一和兹夫ψ、移动离子的自由能。因此，Cl的电化学电位没有变化⁻或K⁺( $\tilde{μ}$ _氯，氧, $\tilde{μ}$ _{K、 o（o）})例如，在带负电荷的外膜表面附近（见图）。关于KCC，[Cl的局部静电效应⁻]和[K⁺]成反比，保持乘积[K⁺]·[氯⁻]，常量。因此，KCC平衡没有改变，定义如下方程式1如果固定电荷密度的空间梯度产生电场（局部膜电位的偏移），则细胞内会出现类似的情况(五_米))沿其流动的离子，如Cl⁻和K⁺平衡（见图）。同样，流动离子的电化学电位没有变化( $\tilde{μ}$ _氯，i, $\tilde{μ}$ _{K、我}); 及其跨膜梯度（Δ $\tilde{μ}$ _氯, Δ $\tilde{μ}$ _K（K）)，产品[K⁺]·[氯⁻]KCC平衡不受影响。换句话说五_米和E类_氯（和E类_K（K）)是相等的，保持了Cl的跨膜驱动力⁻（和K⁺)常数（参见补充信息S2（文本）)^278,279类似地，NKCC的平衡对局部静电效应不敏感(方程式2). 因此，与最近的一项研究相比²⁸⁰Cl的平衡和反转⁻根据体离子浓度正确预测了阳离子-氯离子协同转运体的转运²⁸¹.

KCC2公司

主Cl⁻在大脑中促进快速超极化突触后抑制的挤压器是KCC2(表1). 它在大多数成熟哺乳动物的中枢神经元中大量表达，在PNS神经元和非神经元细胞类型中很少或没有表达^{2,6,53——55}KCC2是唯一在胶质细胞中不表达的KCC亚型^53,56,57当在人类胚胎肾（HEK）细胞中表达时，两个N末端剪接变体KCC2a和KCC2b具有相似的离子转运特性⁵⁸在小鼠和大鼠的一生中，KCC2a的表达保持相对较低，而KCC2b在出生后的一生中显著上调^三,58,59并且在成年小鼠皮层中占KCC2总蛋白的90%^58,59值得注意的是，大多数关于KCC2表达的研究都使用了检测KCC2a和KCC2b的mRNA探针和抗体⁵⁸因此，除非另有说明，否则此处的“KCC2”统称为两种剪接变体。成年中枢神经系统神经元的某些亚群，如黑质多巴胺能神经元⁶⁰丘脑网状核的大多数神经元^61——63，缺少KCC2。

KCC2表达上调是神经元分化的一部分^{54,64——66}这与从中枢神经系统尾侧到吻侧区域KCC2表达开始的发育梯度相一致^三,54,67在啮齿类动物的脊髓和脑干中，围生期KCC2的表达水平很高，与老年动物的表达水平相当^三,59,68,69而在更多的嘴侧部位，如皮层，KCC2在出生时开始强烈上调^{2,三,54,67,69}出生后第一个月急剧增加^{2,10,67,70,71}有趣的是，低水平的Slc12a5系列mRNA和蛋白质在胚胎早期就可以检测到^54,65,72确实，敲除和过度表达研究表明KCC2在胎儿神经系统神经元成熟过程中的关键结构作用^65,73,74.

与CNS发展的其他里程碑的时间一致⁷⁵出生时KCC2的发育上调是大脑区域和物种特异性的²大鼠出生时KCC2表达极低，GABA去极化_A类豚鼠KCC2皮层神经元中R介导的反应上调子宫内皮层神经元表现出超极化GABA_A类出生时的反应²在人类新皮层中，SLC12A5型mRNA在妊娠后半期经历强烈上调^37,41,76(图1a)免疫组化数据表明^第个受孕一周后，大多数皮层神经元表达KCC2（REFS⁷⁷^,⁷⁸). 与广泛引用的一项研究的结论相反，该研究表明KCC2主要在出生后表达⁷⁹上述数据共同表明，与啮齿类动物不同，人类新皮质中KCC2的大规模上调始于产前。

在小鼠中研究的KCC2的神经元特异性表达由多种机制确保，包括与Slc12a5系列（参考⁸⁰^——⁸²)和早期生长反应（EGR）家族的转录因子^70,83(图2). 与NRSE结合的神经限制性沉默因子（NRSF）的调节途径可能有助于癫痫发生过程中KCC2的下调（见下文）⁸⁴(方框3). 脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体原肌球蛋白相关激酶B（TRKB）被认为促进编码KCC2b的mRNA的发育上调^83,85(图2c)通过细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）依赖性表达EGR4（REF。83). 然而，当EGR4信号被阻断时，KCC2的总表达减少了约50%⁷⁰这表明KCC2转录受其他机制的控制，包括上游刺激因子1（USF1）和USF2（REF）。86). 也有证据表明类固醇激素对KCC2表达的依赖性影响，这对早期癫痫发作倾向的性别差异具有重要意义^87,88.

方框3

TRKB和钙蛋白酶对KCC2的调节

K的赤字⁺–氯⁻协同转运蛋白2（KCC2）的表达，这通常与GABA能抑制作用的降低和去极化GABA的出现有关_A类受体（GABA_A类R） -介导电流，在实验性癫痫发作后有记录^{17,20,282,283}在脑缺血模型中^22,284、创伤性脑损伤^16,19,285和神经病理性疼痛^18,21,23KCC2下调是神经元损伤后细胞去分化相关变化谱的一部分^15,176.与其丝氨酸940磷酸化状态的变化平行或作为其结果^32,141，KCC2在其C末端结构域被Ca裂解²⁺-和脑源性神经营养因子（BDNF）激活的蛋白酶钙蛋白酶，导致约20–40 kDa片段的丢失^{23,150,151,286}(图1d)以及KCC2蛋白总量和表面表达量的减少。被移除的C末端结构域部分包含许多对KCC2（REFS）的功能和调节至关重要的位点¹⁴¹^,²¹⁵) (图1d)因此，钙蛋白酶介导的KCC2分裂损害神经元Cl也就不足为奇了⁻挤压能力^150,151此外，丝氨酸940去磷酸化和钙蛋白酶激活都被认为可以调节KCC2在质膜内的横向迁移，这可能会影响AMPA受体的突触定位^29,32,151由于KCC2的C末端结构域对其离子运输相关功能也很重要³⁰（包括成熟脊柱表型的形成^28,29)KCC2的钙蛋白酶裂解可能导致与钙蛋白酶活化相关的树突棘的改变（REFS³²^,²⁸⁷^,²⁸⁸).

在皮层和脊髓神经元中，创伤或癫痫诱导的KCC2下调涉及NMDA受体（NMDARs）、原肌球蛋白相关激酶B（TRKB）、钙蛋白酶和可能的蛋白磷酸酶1（REFS）的激活¹⁷^,²³^,¹⁴⁹^,¹⁵⁰^,¹⁵²). 携带将TRKB与磷脂酶Cγ1（PLCγ1）解偶联的点突变的小鼠中KCC2未下调¹⁵²并且，至少在海马体中，脑源性神经营养因子（BDNF）触发的KCC2蛋白丢失也会在NMDAR抑制剂存在的情况下发生¹⁷这很有趣，因为PLCγ1激活似乎是TRKB激活促进癫痫发生的最明确的方式之一^289,290在癫痫发作和创伤模型中，KCC2 mRNA和蛋白最显著的丢失发生在BDNF和TRKB表达增加最多的区域^17,92.

在未成熟神经元中，实验性增加的BDNF–TRKB信号促进KCC2表达^83,85（另见参考。291). 这种与成人大脑中情况的对比可能与TRKB磷酸化及其下游级联（如PLCγ1）在未成熟和成熟皮层神经元中的激活的质量差异有关^292,293有趣的是，在受损的成熟神经元中，BDNF可能在急性损伤后很快恢复其促进KCC2表达的能力^21,294这支持了以下观点：KCC2的急性下调与兴奋毒性和能量危机（如缺血和癫痫）相关，反映了促进神经元存活的适应性反应和重新连接的潜力¹⁵事实上，最近的研究表明，通过长期接触5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀，突触可塑性的恢复包括BDNF的上调和KCC2（REF）的下调。25).

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图2

离子可塑性机制及其时间域

阳离子-氯共转运蛋白（CCCs）控制着从秒到周甚至更长的各种重叠时间尺度上的离子可塑性。一|GABA能信号的短期离子可塑性基于Cl的快速、活性依赖性跨膜运动⁻和HCO_三⁻改变GABA诱导电流的驱动力和极性，从而引起突触后膜电位的变化(五_米). 在左侧，单个突触前事件导致超极化五_米右侧，GABA能终端的重复激活引发双相五_米响应。双相五_米反应，去极化HCO_三⁻电流导致GABA增加_A类受体（GABA_A类R） -介导的氯吸收⁻细胞内Cl增加⁻浓度（[Cl⁻]_我). 结果K⁺–氯⁻协同转运蛋白2（KCC2）介导的K的挤压⁺增加细胞外钾⁺浓度（[K⁺]_o个)并对五_米.b|CCCs在几分钟到几小时的时间范围内的快速功能调节是由翻译后机制介导的，包括KCC2和Na的细胞内结构域上关键残基的（去）磷酸化⁺–K（K）⁺–2毫升⁻协同运输器1（NKCC1）（另见图1d)以及钙蛋白酶介导的KCC2的切割。KCC2的组成膜再循环（虚线箭头）受C末端丝氨酸残基S940的磷酸化状态调节。蛋白激酶C（PKC）对S940的磷酸化限制了氯氰菊酯介导的KCC2内吞作用。相比之下，S940的蛋白磷酸酶1（PP1）依赖性去磷酸化导致KCC2内化和神经元Cl减少⁻NMDA受体（NMDAR）强烈激活和[Ca增加后的挤压能力²⁺]. 在这种条件下，KCC2也被Ca端裂解²⁺-和脑源性神经营养因子（BDNF）激活的蛋白酶钙蛋白酶，导致KCC2不可逆失活(方框3). NKCC1通过Cl进行动态调节⁻-涉及WNK（无赖氨酸激酶）和STE20相关激酶SPAK和OSR1（氧化应激反应激酶1；未显示）的传感级联。WNK受Cl的变构调节⁻，[Cl减少⁻]_我导致WNK激活SPAK和OSR1。随后SPAK介导的关键N-末端苏氨酸残基的磷酸化（例如T212和T217；另见图1d)NKCC1导致其活化和Cl⁻积累。相反，PP1对这些残基的去磷酸化使NKCC1失活。WNK SPAK和WNK OSR1级联对NKCC1和KCC2转运活性的相互调节已在异源表达系统中得到证实，也可能在神经元中发生。在神经元中发现的主要KCC2剪接变异体KCC2b中，至少发现一个SPAK和OSR1磷酸化位点（T1007）。然而，尚不清楚SPAK和OSR1磷酸化KCC2如何影响神经元Cl⁻挤压能力。c（c）|KCC2的神经元特异性表达是通过多种转录机制来确保的，包括神经限制性元件（NRSE；也称为RE1）的作用，其沉默SLC12A5型（编码KCC2）在非神经元细胞和富含神经元的转录因子（TF）中。例如，富含神经元的TF是早期生长反应（EGR；未显示）家族的成员，对神经营养因子的信号传递敏感，如BDNF及其受体原肌球蛋白相关激酶B（TRKB），它们对SLC12A5型未成熟和成熟神经元的转录表达。TRKB介导的级联反应可能在神经元损伤期间逆转，导致未成熟样氯的重演⁻病变神经元的内稳态(方框3). 创伤后或癫痫发生期间KCC2变化的长期巩固可能在一定程度上由上述转录机制介导。

一个重要的问题是KCC2的发育上调是否受神经元活动的影响⁸⁹.长期暴露于谷氨酸能、GABA能或电压门控钠⁺通道拮抗剂对皮层神经元KCC2水平无明显影响在体外^71,90（另请参见REFS¹⁰^,⁹¹^——⁹⁵). 同样，尽管完全没有GABA能突触传递，但在VIAAT（囊泡抑制性氨基酸转运蛋白）基因敲除小鼠中KCC2的上调不受影响⁹⁶.

NKCC1公司

NKCC1是负责Cl的主要传输机制⁻摄取和去极化GABA_A类未成熟神经元的R反应^10,94,97(表1). 相比之下，在其他一些神经元群体中，例如脑干上橄榄复合体，其他-可能是HCO_三⁻-Cl的依赖机制⁻吸收很重要⁶⁹例如，成熟锥体神经元树突中GABA的去极化作用^98,99完全归因于HCO_三⁻-介导GABA_A类R电流和相关的细胞外K去极化⁺浓度（[K⁺]_o个)瞬态^100,101（见下文）。

与NKCC1（REFS）几乎无处不在的表达一致¹⁰²^,¹⁰³),Slc12a2系列包括具有家政基因特征的启动子区域¹⁰⁴.很大一部分Slc12a2系列成年啮齿动物CNS和PNS中的mRNA在胶质细胞中发现^105,106NKCC1在大鼠大脑和人脑的发育过程中被建议经历一个整体下调^79,107,108然而，其他研究报告了啮齿动物和人类中枢神经系统中编码NKCC1的mRNA的发育上调^{37,50,67,69,109——112}(图1a). 编码NKCC1的基因产生两个剪接变异体，NKCC1a和NKCC1b^104,112,113缺少外显子21的NKCC1b在成人大脑中的表达高于NKCC1a^112,113因此，NKCC1（REFS）的明显下调⁷⁹^,¹⁰⁷^,¹⁰⁸)可以通过使用针对第21外显子的探针和抗体来解释，从而检测NKCC1a而不是NKCC1b（参见REFS⁴¹^,⁵⁰)其中后者经历了更强劲的发展上调¹¹².

KCC3（氯化钾）

KCC3 mRNA和蛋白在啮齿动物中枢神经系统的整个发育过程中广泛表达^114,115在小鼠中枢神经系统中，KCC3主要（但不限于）在神经元中表达¹¹⁵与KCC2（REFS）平行，啮齿动物中枢神经系统出现发育上调¹¹⁴^,¹¹⁵). 在人类大脑皮层中，编码KCC3的mRNA在一生中都高表达(图1a). 然而，KCC3在神经元中的生理作用基本上仍不清楚^{5,6,51,116,117}(表1). KCC3在健康神经系统中发挥重要作用的观点得到了与胼胝体发育不全相关的周围神经病变（ACCPN；也称为安德曼综合征）是由KCC3的遗传损伤（REFS⁴⁶^,¹¹⁶^,¹¹⁸). 有趣的是，神经元特异性敲除第12页第6页在小鼠中已被证明能再现ACCPN的大多数神经病理性特征¹¹⁹在两种主要的剪接变体KCC3a和KCC3b中，KCC3a优先在CNS和PNS中表达^56,114,115.

KCC1和KCC4

在啮齿动物中枢神经系统中，编码KCC1的mRNA在神经元和非神经元细胞中表达水平相对较低^2,61在胚胎脑中，仅在脉络丛中检测到⁵⁴编码KCC4的mRNA在胚胎心室区丰富⁵⁴但除大鼠的视交叉上核外，在成年啮齿动物的中枢神经系统中含量较低⁵⁶在成年小鼠脑中，KCC4蛋白主要在脑神经、脑干和脊髓中检测到¹²⁰缺乏KCC1（REF）的小鼠没有明显的CNS表型。121)或KCC4（参考。122). 在人类皮层中，KCC1和KCC4的表达都很低(图1a).

CCC的翻译后监管

即使在质膜中存在大量CCC蛋白，也不意味着转运体是活跃的^11,68,69,123像封闭的离子通道一样，尽管存在强大的驱动力，离子运输体也可能完全不活动。一旦被激活，转运蛋白的容量由质膜中可操作转运蛋白的数量以及单一转运速率（也称为离子翻转或离子转运速率）决定。膜转运、关键残基的（去）磷酸化和蛋白水解酶裂解都在动力学上调节CCC的转运能力(图1d,，2b个2亿).

NKCC1的动力学调节在分泌上皮中已被广泛研究，在分泌上皮，NKCC1已被证明受促分泌剂的磷酸化依赖性控制⁷.NKCC1对细胞[Cl的变化敏感⁻]_我（参考⁷^,¹²⁴). [Cl下降⁻]_我低于生理“设定值”会导致NKCC1在特定N末端残基处直接磷酸化，其功能激活，从而恢复[Cl⁻]_我（参考¹²⁴^,¹²⁵). 相反，[Cl的增加⁻]_我提升Cl⁻KCC2挤压（参考。126)表明NKCC1和KCC2受[Cl相互调节⁻]_我一个有趣的假设是，WNK（不含赖氨酸激酶）通过STE20型激酶（SPAK和OSR1（氧化应激反应激酶1））发挥作用，可能作为Cl的一部分发挥作用⁻-传感¹²⁷以生理协调的方式改变KCC2和NKCC1的磷酸化状态，从而改变其活性的调节途径^128——130当上游激酶（如WNKs）激活时，SPAK和OSR1结合并磷酸化NKCC1的细胞溶质N末端尾部并刺激Cl-⁻而蛋白磷酸酶1（PP1）介导的NKCC1去磷酸化具有相反的作用^131——138(图1d). SPAK和OSR1对KCC2的C端磷酸化可能降低KCC2介导的K⁺–氯⁻共同运输^129,139,140神经元中的确切信号通路仍有待确定^44,141.

在未成熟的皮层神经元中，细胞KCC2蛋白池的很大一部分位于胞质小泡中或在质膜中处于非活动状态^11,142,143C端苏氨酸残基906/1007的脱磷¹³⁹可能参与KCC2的激活和随后超极化GABA的发展_A类R信号¹⁴¹（另见参考。144). 在未成熟的海马神经元中，新生儿癫痫发作会触发KCC2介导的Cl快速而显著的增强⁻挤压，导致GABA“早熟”超极化_A类R响应¹¹脊髓损伤也有类似情况¹⁴⁵这种效应至少部分是由活性诱导的KCC2插入质膜的增加引起的，并且可能作为未成熟神经元的内源性安全机制，抵消细胞内Cl的大量增加⁻癫痫发作和创伤引起的负荷。KCC2膜转运的变化涉及TRKB、蛋白激酶C（PKC）和5-HT_2安培血清素受体^11,145,146丝氨酸940处PKC磷酸化KCC2降低了KCC2从质膜内化的速率¹⁴⁷.

相反，在成熟神经元中，长时间强烈的神经元放电导致[Ca持续增加²⁺]_我导致KCC2（REF）下调。148). 潜在机制可能包括丝氨酸940处KCC2的PP1依赖性去磷酸化和钙蛋白酶介导的断裂^149——151（另见参考。148) (方框3). 血浆KCC2在癫痫发作时发生快速内吞和蛋白水解，导致对GABA的超极化反应丧失^150,152成熟神经元与新生神经元癫痫发作时KCC2离子转运功能的质的相反变化可能归因于TRKB激活的年龄依赖性(方框3)和CNS能耗⁷⁵成熟神经元中细胞KCC2总蛋白的基础转换缓慢，持续数小时，如海马切片和培养物中所示^2,150到目前为止，尚未测量健康神经元中质膜KCC2的周转率（见REF）。150)但是，值得注意的是，在HEK-293细胞中KCC2过度表达后，整个功能性细胞表面池每10分钟循环一次¹⁴⁷.

鉴于优化能量代谢是中枢神经系统进化和总体“设计”的主要决定因素^14,153有趣的是，脑型肌酸激酶（CKB）与KCC2和KCC3（REFS）相互作用并激活两者¹⁵⁴^,¹⁵⁵). 也有证据表明KCC2和Na之间存在共同调节和直接相互作用⁺/K（K）⁺ATP酶^11,40,156这表明它们可能会形成离子传输代谢子¹⁵.

CCC调节抑制信号

中枢神经系统神经元通常接受数千个兴奋性和抑制性突触的输入。抑制性突触输入会降低目标神经元的峰值概率，而兴奋性突触则具有相反的效果。GABA门控的阴离子电导的增加_A类根据不同中间神经元类型的细胞类型特异性神经支配模式，Rs在空间上受到限制¹⁵⁷此外，GABA能传导以及相应的抑制性突触后电流（IPSC）在时间上受到受体通道动力学的限制。GABA有两种方式_A类R活性可抑制靶神经元。在短路过程中称为分流抑制，它可以在任何水平的膜电位下发生(五_米)，GABA引起的电导增加_A类R激活抑制去极化膜对兴奋性突触后电流（EPSCs）和功能性兴奋性内在电流的反应的时空总和^158,159电压抑制由超极化IPSP引起，并由KCC2启用。超极化IPSP持续了最初的电导变化和相关的分流抑制。当它沿着神经元膜扩散时，IPSP以膜空间和时间常数规定的方式衰减^160,161.

如果GABA_A类R通道对氯离子具有选择性⁻，所有具有有效Cl的神经元⁻挤压会产生超极化IPSP，因为Cl的平衡电位⁻(E类_氯)比静息膜电位更负(五_休息). 然而，GABA_A类Rs和GlyRs不仅调节Cl携带的电流⁻也由HCO提供_三⁻，带HCO_三⁻/氯离子⁻渗透率为0.2–0.4（REFS¹⁶¹^,¹⁶²). HCO的平衡电位_三 ⁻(E类_{HCO3（高氯酸盐）})保持在比E类_氯pH-调节机制在约−10至−20 mV时(补充信息S1（图）). 因此，反转电位(E类_GABA公司和E类_格莱)GABA的_A类R电流和GlyR电流比E类_氯，随着[Cl的减少，偏差逐渐增大⁻]_我（参考¹^,¹⁶¹). 高[Cl神经元⁻]_我、HCO_三⁻组件对E类_GABA公司以及GABA的驱动力_A类R介导电流(DF公司_GABA公司)正在去极化。在功能活跃的KCC2和随后低[Cl的神经元中⁻]_我,E类_氯比五_休息和DF公司_GABA公司可以是超极化或去极化,取决于内部和外部Cl的水平⁻和HCO_三⁻浓度^163,164(补充信息S1（图）,补充信息S2（文本，等式9）). 某些类型的成年神经元，如新皮质锥体神经元和齿状颗粒细胞，配备有高活性KCC2-介导的Cl⁻挤压，表现出适度去极化HCO_三⁻-依赖IPSP，即使在静止（静态）条件下^163,164.

突触后GABA轻度去极化_A类由于电压门控电导失活，R反应有时比超极化反应具有更强的抑制作用。强烈去极化的GABA能突触反应在功能上具有兴奋性，称为“GABA PSP”。此类响应基于高[Cl⁻]_我，主要见于未成熟或患病神经元^{40,48,165——168}.

神经元也有各种突触外GABA_A类Rs和GlyRs具有极高的激动剂亲和力。它们存在于神经元的所有亚细胞隔室中，目前的数据表明，轴突本身（除轴突起始段（AIS）和突触前束外的整个轴突）只含有这种高亲和力GABA_A类卢比¹⁶⁹.突触外GABA_A类Rs和GlyRs介导强直抑制^170,171通常被认为是纯粹的调车类型。然而，NKCC1依赖性去极化和兴奋性强直GABA_A类在未成熟神经元的体细胞记录中发现了R电流^172,173以及成年神经元的轴突¹⁶⁹.

抑制的发展和亚细胞靶点

NKCC1依赖性去极化GABA促进内源性网络活动_A类在感觉输入成熟之前，R信号被认为对神经元连接的发展至关重要^6,9,174,175.去极化GABA_A类R信号，通常与谷氨酸能机制和内在兴奋电流协同作用¹⁷²，生成细胞内钙²⁺激活具有营养功能的下游级联的瞬态^9,174KCC2的发育上调降低了GABA的去极化作用，终止了其营养效应；然而，在创伤后神经元去分化过程中，这可能会恢复^15,176广泛综述了神经元成熟过程中GABA去极化作用的机制和后果^6,9,174,175.

KCC2在GABA个体发生中的因果作用_A类R介导的超极化首先由第12a5页皮层锥体神经元的敲除²这一发现在随后的研究中得到了证实^{4,5,29,73,151,177——179}(表1). 此外，KCC2的早期过度表达足以建立早熟超极化GABA_A类R介导的信号^{148,180——182}(表1). 对成年小脑浦肯野神经元的研究表明Cl没有变化⁻KCC3靶向缺失的成熟神经元的挤压能力，而编码KCC2基因的细胞特异性敲除显著降低了Purkinje神经元挤压Cl的能力⁻在没有和存在实验Cl的情况下⁻加载⁵.

最近在体外研究表明E类_GABA公司和DF公司_GABA公司（参考¹⁸³^,¹⁸⁴)这归因于CCC定位的亚细胞异质性^185,186在新皮质和海马主要神经元中，E类_GABA公司和DF公司_GABA公司由于AIS中高NKCC1水平和可忽略的KCC2水平，从AIS向躯体的超极化值转变^{183,185——187}（但见参考。188). 尽管AIS靶向的轴突中间神经元具有去极化效应，但这并不立即意味着它们具有功能兴奋性。A适度去极化E类_GABA公司AIS中的值将使抑制在接近动作电位阈值时完全分流。以最小电压响应实现抑制可能解释AIS中表达的NKCC1的功能意义。值得注意的是，GABA_A类AIS的R被证明是控制金字塔细胞放电的守门人¹⁸⁹.

上述数据表明，NKCC1和KCC2在神经元成熟过程中针对不同的隔室。外显子21不存在于NKCC1b中，它包含一个二亮氨酸基序，与极化上皮细胞中NKCCs的基底外侧靶向与顶端靶向有关¹⁹⁰在神经元分化中，这初步表明（见REF。191)NKCC1a和NKCC1b分别针对树突和轴突。此外，沉默细胞骨架骨架蛋白锚蛋白G的表达会破坏AIS，导致轴突获得树突的特性，包括KCC2的表达，甚至形成“轴突棘”（REF）。187).

为什么是超极化抑制？

在没有任何电压变化的情况下，仅仅分流突触后膜将降低峰值出现的概率¹⁹²因此，一个显而易见的问题是：给神经元配备氯离子能实现什么⁻能够实现超极化IPSP的挤压机，如KCC2？关于超极化IPSP的大多数数据都是在静态实验中获得的在体外因此，必须考虑准备工作和两个重要因素。首先，神经元回路的连续网络活动导致活性依赖性氯离子⁻加载；其次，没有明确的定义五_休息在下面体内条件。这两个因素都会对DF公司_GABA、，如下所述。

根据定义，分流器通过提供向外定向电流的通路来降低质膜的输入电阻和激发。因此，DF公司_GABA公司当E类_GABA公司比瞬间更消极五_米在参与网络活动的神经元中，由兴奋性突触和电压门控通道产生的内向电流诱导在空间和时间上瞬态的深刻的膜去极化。对于GABA_A类R信号在给定时刻具有功能抑制性E类_GABA公司因此必须通过Cl的主动挤出来维持⁻在一个足够消极的水平上促进外向型GABA_A类R电流。如果打开GABA增加膜的电导_A类无Cl时的Rs⁻挤压，兴奋性输入的去极化驱动将导致持续的GABA_A类R介导的氯吸收⁻（参考。14)，渲染E类_GABA公司逐渐地去极化，最后导致GABA的兴奋作用。因此，Cl的挤压⁻通过KCC2是保持高效GABA的必要条件_A类网络活动期间R介导的抑制。这也意味着超极化IPSP或超极化的振幅E类_GABA公司在静止神经元中观察到的值不能有效估计其对应物和DF公司_GABA公司在动态条件下体内.

上述讨论引出了进一步重要的推论。离子通道和转运体的不均匀质膜分布⁶意味着DF公司_GABA公司在神经元的不同亚细胞隔室中必须是不同的，这取决于局部离子负荷和泄漏；给定隔间的直径（或表面体积比）；以及细胞溶质碳酸酐酶活性的存在或缺失，这会影响通道介导的氯的速率⁻–HCO_三⁻穿梭机，从而在本地层面E类_GABA公司和DF公司_GABA公司（参考⁶^,¹⁷⁶^,¹⁹³) (补充信息S2（文本）). 不同类型的中间神经元对其靶区的神经支配具有惊人的变异性和解剖学上的独特模式¹⁵⁷因此，很可能是质膜KCC2和其他阴离子调节蛋白的亚细胞定位和功效增加了许多已知的机制，这些机制是兴奋性和抑制性突触信号整合的基础。由于技术原因，细胞内记录体内通常在细胞体内进行，因此它们不能提供正确的估计E类_GABA公司和DF公司_GABA公司在网络活动期间的树突中¹⁹⁴因此，目前，解决上述想法主要局限于使用计算模型¹⁹⁵.实验方法需要可靠的染料体内神经元Cl的成像⁻，结合同步测量五_米正如几位研究人员所指出的，包括其发展的先驱，Clomeleon¹⁹⁶-广泛使用的第一代光电传感器¹⁹⁷-有一个Cl⁻远远超出生理相关浓度范围的亲和力¹⁹⁶幸运的是，解决此类问题的方法学发展前景看好^196,198.

CCC控制离子塑性

活的中枢神经系统中的神经元从不休息，它们的质膜氯⁻和HCO_三⁻梯度由CCC和GABA之间的泵泄漏关系逐时刻确定_A类Rs以及其他渠道和运输公司(补充信息S2（文本）)^1,15这些机制是离子塑性现象的基础^{6,15,176,199,200}GABA的标志_A类基于动态特性的R-介导传播DF公司_GABA公司（参考¹⁰⁰^,²⁰¹^,²⁰²).

反复刺激海马锥体神经元中的GABA能输入会降低超极化IPSP或IPSC的振幅，这通常伴随着极性的改变^100,202,203枝晶具有较高的表面积体积比，极易产生如此快速的活性依赖性E类_氯班次。海马CA1神经元表现出强大的超极化IPSP在体外，高频刺激可诱发功能性兴奋性GABA能反应¹⁰⁰这种刺激会引起强烈的神经元间放电，从而导致HCO_三⁻-[Cl的依赖性增加⁻]_我和一个大的去极化偏移DF公司_GABA公司在靶锥体神经元中，这足以激活NMDA受体（NMDAR）^1,202.因为CO₂容易渗透神经元膜，神经元内HCO_三 ⁻由于GABA的净流出而损失_A类Rs由细胞溶质碳酸酐酶的活性补充^193,204(补充信息S2（文本）). 在这些条件下，[Cl的增加⁻]_我导致K值提高⁺–氯⁻KCC2挤压，导致[K⁺]_o个以非突触方式进一步去极化神经元和胶质细胞¹⁰¹(图2a).

上述机制可能促进破伤风诱导的长期增强²⁰³以及高度同步的自发网络事件，包括癫痫发作（参见REFS¹⁵^,²⁰⁴)可能导致神经性疼痛²⁰⁵值得注意的是，碳酸酐酶抑制剂以其抗惊厥作用而闻名，它强烈抑制活性依赖性E类_氯切片制备中的位移和GABA能量激发^100,101减少神经性疼痛^206,207.

膜电导的大幅度增加会导致膜时间常数的下降，这可能会改变神经元的整合特性，使其从积分-场模式转变为符合检测²⁰⁸这里出现了一个有趣的新场景，即高分流电导和随后的快速正移E类_氯由GABA能输入的显著活性引起的这种效应可能会相互抵消：高抑制性电导可以使细胞沉默，但这种效应与E类_氯因此，快速离子塑性(图2a)可能是符合检测动态控制中的一个关键参数。

除了快速离子位移，E类_GABA公司和E类_格莱受到CCC转录和翻译后修改的影响（见上文）⁶从而将离子可塑性的时间域扩展到与神经元发育、衰老和创伤相关的终身时间跨度¹⁵(图2).

树突棘形成中的CCC

大多数兴奋性突触形成于树突棘上，而大多数抑制性输入则产生于树突轴上^157,209.啮齿动物皮层KCC2表达在发育过程中急剧增加^{三,71,143,210}与强烈的突触发生有关^{30,143,211,212}皮层神经元中相当大比例的KCC2位于树突棘或树突棘附近^{29,142,143,186}在人类，大规模皮质突触发生^213,214KCC2在妊娠晚期开始强劲上调^76——78最近的工作证明KCC2在树突棘形成中的作用，而树突棘的形成不依赖于KCC2输送离子的能力^28,30,31(图1c). 皮层培养中的神经元Slc12a5系列^−/−小鼠出现细长的丝状突起，功能性兴奋性突触数量减少²⁸引人注目的是，转染Slc12a5系列^−/−野生型或N末端缺失转运缺陷KCC2结构（KCC2-ΔNTD）的神经元拯救了脊髓^28,31此外，体内胚胎晚期KCC2、KCC2-ΔNTD或KCC2的细胞溶质C末端结构域的过度表达导致皮质锥体神经元的棘数量终身增加^30,31虽然KCC2的细胞内N端和C端结构域对其作为K的功能都是必要的⁺–氯⁻共同运输人^{28,31,150,215}上述数据表明，KCC2在脊柱形成中的结构作用是由其C末端结构域介导的。有人认为，肌动蛋白相关蛋白4.1N（也称为带4.1样蛋白1）直接与KCC2（REFS）的C末端相互作用²⁸^,⁶⁵). 阻止成熟神经元4.1N或肌动蛋白解聚的表达会增加培养海马神经元中KCC2远离兴奋性突触的侧向扩散¹⁵¹KCC2在脊椎和树突状轴之间的定位变化可能通过物理限制脊椎头部的AMPA受体来调节兴奋性突触的功效^29,151(图1c).

脊椎中KCC2发育上调的分子级联机制尚不清楚^6,32,44,216BDNF的胚胎过度表达导致KCC2的早熟上调以及GABA能和非GABA能突触数量的增加⁸⁵细胞粘附分子神经原2（NLGN2）^217,218似乎通过促进KCC2的表达来维持树突棘⁷¹NLGN2和/或KCC2调节的改变可能与发育性神经精神障碍有关，如自闭症和精神分裂症^{37——39,219}最近发现的KCC2与kainate型谷氨酸受体（KAR）辅助亚单位NETO2（REF）之间的相互作用。220)，以及KCC2和KAR之间²²¹，对KCC2的形态发生作用很重要，但尚不清楚。

一些中间神经元被证明以脊椎为靶点²²²特别是，表达生长抑素的中间神经元产生GABA_A类R介导的对谷氨酸钙的抑制作用²⁺单个脊椎的瞬态²²³虽然该地区的大部分KCC2可能具有结构作用，但没有关于KCC2介导的Cl存在的数据⁻脊椎的挤压。值得注意的是，[Na的活性依赖性增加⁺]_我在脊椎内可以达到高达100 mM的水平²²⁴，这一定与椎体内[K⁺]. 这将立即反转净Cl的方向⁻KCC2从挤压到吸收的转运，从而在激发量和Cl净积累量之间形成正反馈回路⁻和Na⁺以及净流入水量。因此，可能是促脊髓生成KCC2蛋白部分不具有转运活性。这是一个重要的新假设，必须在未来的研究中加以验证。

癫痫和癫痫中的CCC

实验诱导的GABA能传递缺陷可引发癫痫发作体内和癫痫样活动在体外然而，正如最近讨论的那样¹⁵，兴奋/抑制平衡（E/I平衡）的标准概念无法解释癫痫的病因和表现，癫痫包括广泛而异质的脑功能障碍和适应机制²²⁵尽管E/I平衡概念在理解不同皮层状态下的神经元放电特征等方面很有用²²⁶很明显，认为E/I失衡是癫痫发生和癫痫的原因是基于循环论证（见REFS¹⁵^,²²⁷)：癫痫发作被视为E/I比率改变的指标²²⁸.

由于KCC2和NKCC1在控制抑制效果方面的关键作用，许多研究都探讨了这些离子转运蛋白在癫痫急性发作和癫痫发生中的作用（见REFS¹⁵^,³⁶^,⁴⁰^,⁴¹^,²²⁸). 上述E/I误解已扩展到将“NKCC1与KCC2比值”（以脑组织样本中总mRNA和蛋白质水平的定量测量）用作癫痫和其他神经系统疾病倾向的参数。然而，除其他注意事项外（参见参考。15)CCC mRNA或蛋白的总量并不直接转化为功能疗效。

CCC功能在癫痫中的多重和环境依赖性作用是显而易见的，因为在小鼠模型中KCC2表达的遗传损伤会增强癫痫的易感性^229,230在人类患者中^31,231，导致其离子传输依赖和离子传输依赖功能都丢失^28,31对成年大鼠齿状颗粒细胞的观察表明，在正常条件下，这些细胞的尖峰反应受到KCC2-依赖性GABA能机制的强烈抑制^20,100,101毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态后KCC2的逐步下调降低了抑制效果，并取消了齿状回作为海马屏障的功能，以对抗内嗅皮层中出现的癫痫活动²⁰与上述两个例子形成鲜明对比的是，在导致GABA介导的兴奋的条件下，在成熟神经元中观察到KCC2的癫痫促进作用，同时[K⁺]_o个，足以触发发作事件^100,101,204值得注意的是，在癫痫样放电期间，几乎所有靶向海马CA1区的体周区域的中间神经元都被激活²³².

在成人颞叶癫痫患者的海马脑片中，KCC2的下调和NKCC1的上调导致GABA去极化_A类泡下主神经元亚群中的R反应。这与自发发作间期样（但不是发作样）活动的产生有关^233——235（另见参考。167). 布美他尼阻断发作间期活动对NKCC1的抑制作用在体外（例如，参见REF。234)，但这并不意味着该药物会阻止发作事件。事实上，布美他尼对新生儿和成人抗惊厥作用的证据很少^40,41.新化合物，可能包括布美他尼的CNS-渗透前药²³⁶以及KCC2活化剂（REF。237)需要进一步研究CCC作为药物治疗靶点。

KCC2（REF）克隆后。53)，无变化SLC12A5型近二十年来，人类疾病的报告一直在进行。最近，一个罕见的SLC12A5型在一个澳大利亚儿童早期出现发热性癫痫的家庭中发现了点变异（KCC2-R952H）³¹这种错义变体导致了神经元Cl的缺陷⁻啮齿动物神经元的挤压能力与皮质树突状棘的形成³¹(图1c，d). 这些数据表明，这是一个真诚地高热性癫痫的易感性变异体，可能会导致其他类型的癫痫疾病。在一个法国-加拿大特发性全身性癫痫队列中，KCC2-R952H和另一个点变体KCC2-R1049H的后续鉴定支持了这一结论²³¹虽然GABA可能受损_A类R介导的抑制作用是与KCC2-R952H相关的癫痫发作敏感性增强的基础，功能性树突状棘数量的减少可能导致神经元网络水平的去同步化，从而促进癫痫发作^15,238.

CCC和慢性疼痛

癫痫和神经病理性疼痛有着惊人的相似之处。抗惊厥药物是唯一有效治疗神经性疼痛的药物²³⁹越来越多的证据表明BDNF–TRKB和钙蛋白酶介导的CCC功能调节是癫痫和神经病理性疼痛的常见原因^23,240,241(方框3).

脊髓背角富含GABA能和甘氨酸能中间神经元，为背角神经元提供输入。初级传入纤维的中央末端含有GABA_A类Rs但没有GlyRs²⁴²疼痛的门控制理论²⁴³，描述了疼痛通路第一突触的伤害性处理的调节，部分基于突触前对传入纤维的抑制是由背角I/II层的中间神经元介导的证据。这个GABA_A类R-介导的作用导致初级传入纤维的突触前终末去极化（初级传入去极化（PAD））和伤害性信号传导的抑制²⁴⁴.轻微的去极化五_米是典型的PAD，通过灭活电压门控钠产生突触前抑制⁺通道，从而减少突触处的递质释放²⁴⁵.

背根神经节（DRG）和三叉神经节神经元表达NKCC1，但不表达KCC2，为高[Cl提供了解释⁻]_我PAD需要^18,106因此，CCC是疼痛门控制理论的核心。DRG神经元中NKCC1的表达对不涉及PAD的伤害性功能也至关重要。值得注意的是，加州²⁺-活化Cl⁻通道anoctamin 1使DRG神经元去极化，以响应引起Ca的伤害性刺激²⁺从细胞内储存释放²⁴⁶GABA的可塑性_A类初级传入突触前终末的R反应可能通过至少两种方式导致病理性疼痛：GABA的丢失_A类γ-氨基丁酸表达减少引起的R介导的PAD抑制_A类Rs和通过增加[Cl⁻]_我由于NKCC1调节的改变，导致PAD转化为传入纤维的直接兴奋(图3a). 在外周神经损伤（PNI）的情况下，GABA的丢失_A类在DRG神经元中观察到R介导的反应²⁴⁷与之平行的是PAD的减少。也有证据表明NKCC1表达增加是对周围炎症的反应²⁴⁵鞘内注射布美他尼抑制NKCC1已被证明可减少损伤诱导的伤害性超敏反应^248——250然而，在技术上尚不可能测量[Cl⁻]_我在传入终末，目前尚不清楚损伤是否会导致NKCC1在伤害感受的关键亚细胞部位的功能上调。

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图3

疼痛中的阳离子-氯协同转运蛋白

关于氯离子协同转运蛋白（CCCs）在慢性疼痛中的作用，有两种主要的理论，更具体地说是在触觉疼痛（痛觉超敏）中。正常情况下（零件一)Aβ纤维（负责光触感觉的有髓纤维）的激活导致C纤维的初级传入去极化，并导致背角GABA能中间神经元对痛觉传导C纤维的突触前分流抑制。这需要Na的表达⁺–K（K）⁺–2Cl⁻背根神经节（DRG）C纤维神经元中的协同转运蛋白1（NKCC1）。这种抑制阻断了C纤维向第一层投射神经元发出的信号。损伤后，信号级联导致磷酸化，从而动态激活NKCC1(图1d)在C光纤终端中。这可能与[Cl的增加有关⁻]_我，可能将Aβ纤维介导的抑制转化为C纤维的坦率兴奋，并通过I层投射神经元激活疼痛信号。这为痛觉超敏症提供了神经生理学解释。最近的证据表明，外周神经损伤（PNI）后，背角深层（V层）的伤害性特异性（NS）神经元失去KCC2的表达，从而改变了这些神经元对GABA的反应，并揭示了Aβ纤维介导的NS神经元输入，有效地将其转换为宽动态范围（WDR）神经元（部分b). 正如部分概述的场景一，这使Aβ纤维通路通过前馈激活I/II层的投射神经元获得疼痛信号。重要的是，PNI后NS神经元向WDR神经元的转换可以通过KCC2的正向调节而逆转，这种治疗也可以减少行为分析中的触觉疼痛。GABA公司_A类R、 GABA公司_A类受体。

GABA公司_A类R和GlyR介导的突触后抑制依赖于投射神经元中的KCC2，是背角痛门的另一个特征。在实验性PNI之后E类_GABA公司和E类_格莱这归因于第一层和第二层神经元亚群中KCC2活性的丧失，产生去极化而不是超极化的GlyR-和GABA_A类R介导的反应¹⁸同样，Slc12a5型击倒会导致触碰痛或痛觉超敏¹⁸一个重要的问题是，痛觉超敏反应是由触觉激活的传入神经进入痛觉特异性通路来解释的，还是由通常接受有害和无害输入的背角神经元突触后反应的放大来解释的。最近的证据强烈表明，PNI后，伤害感受特异性神经元在无害范围内获得新的输入²⁵¹这表明无害的感觉信号是如何进入中枢神经系统的疼痛专用输入通路的(图3b). 有趣的是，KCC2（REFS）的正向调节可迅速逆转这些效应²³⁷^,²⁵¹). 其他研究指出，脊髓背角KCC2表达的变化是炎症的一个显著特征²⁴⁵、代谢性神经损伤²⁵²甚至阿片类药物引起的痛觉过敏²⁵³在脊髓损伤引起的痉挛和疼痛中，KCC2表达也发生了类似的变化，这表明针对这些临床症状的治疗方法是基于KCC2的^21,145,254.

在PNI和阿片类药物诱导的痛觉过敏中，有强有力的证据表明小胶质细胞源性BDNF在调节E类_GABA公司和E类_格莱通过减少KCC2表达^240,255与创伤后皮层一样，PNI诱导的E类_格莱，并且可能E类_GABA公司与钙的流入平行²⁺通过NMDAR，导致钙蛋白酶介导的KCC2（REF。23). 这是否涉及BDNF激活TRKB受体尚不清楚。然而，BDNF信号传导导致脊髓背角失去有效的GABA能抑制，导致伤害性超敏反应²⁵⁶重要的是，尽管脊髓GABA被阻断_A类幼稚动物的Rs产生神经性疼痛样行为表型，GABA_A类脊髓应用外源性BDNF后R阻断逆转BDNF诱导的伤害性超敏反应²⁵⁷脑干也可能存在类似的机制，慢性疼痛会促进大脑去极化E类_GABA公司，通过BDNF介导的KCC2下调，在下行疼痛促进神经元中²⁵⁸.

总结和未来方向

除了认为功能性CCC可能是12种跨膜结构域单体的二聚体之外，关于这些转运体的结构信息很少⁴²虽然已经获得细菌CCC蛋白C末端的高分辨率结构⁴³，KCC2的巨大且至关重要的C末端的三维结构尚未确定。此外，CCC的固有离子传输速率及其通过细胞内信号级联的调节也明显缺乏相关信息。这些数据不仅对于理解CCC功能的基本分子机制和特性至关重要，而且对于合理设计靶向这些转运蛋白的药物也至关重要。

越来越多的证据表明，CCC是在个体一生中形成神经元信号和结构的关键分子。未来特别感兴趣的研究主题包括短期和长期可塑性的CCC功能。对兴奋性突触功能的探索已经产生了有用的参数，例如可以用于网络事件建模的突触权重¹⁵⁸。可用于抑制信号的类似数据少得多，基于CCC的离子可塑性为该领域的未来研究增添了一个新的令人兴奋的方面。如何E类_GABA公司网络事件期间单个神经元亚细胞部位的变化？这些变化是否有自己的共振频率，从而在振荡活动期间增强或抑制各种频带？CCC相关的异常是否会为神经和精神疾病提供另一种联系，包括癫痫、自闭症和精神分裂症？此外，考虑到下丘脑-垂体-肾上腺轴在癫痫疾病中的作用²⁵⁹研究神经内分泌细胞中CCC的差异表达模式也将有助于进一步阐明这些和其他类型CNS疾病的分子病因。

以上只是一个关于CCC未来研究的可能方向的简要列表，旨在在这个快速扩展的研究领域中激发创造性、高风险和高影响的方法。

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致谢

作者感谢B.Forbush善意地提供了适用于以下情况的KCC2和NKCC1二维模型图1d以及P.Blaesse、T.Z.Deeb、M.S.Gold、E.Ruusuvuori、P.Seja、R.-L.Uronen和L.Vutskits对本手稿早期版本的评论和建议。作者的原始研究工作由芬兰科学院欧洲研究委员会高级拨款（AoF）、AoF（ERA-Net NEURON II CIPRESS）、Sigrid Jusélius基金会、Jane and Aatos Erkko基金会（K.K.、M.P.和J.V.）、美国国立卫生研究院拨款NS065926、GM102575（T.J.P.）和NS36296（J.A.P.）资助。

词汇表

抑制性突触后电位（IPSP）	GABA或甘氨酸诱发的突触电位，抑制突触后兴奋和动作电位的产生
反转电位	通道介导电流反转其极性时的膜电位
驱动力	驱动导电电流的电位差。驱动力计算为膜电位与单个离子物种的平衡（能斯特）电位或沟道介导电流的反转电位之间的差值
体积离子浓度	细胞内和细胞外隔室中的离子浓度，其中膜表面附近没有影响。所有细胞内膜电位的微电极测量都会产生这些体相之间的电压数据
分路抑制	抑制GABA激活引起的神经元膜电导增加引起的突触后兴奋_A类受体或甘氨酸受体
兴奋性突触后电流（EPSC）	兴奋性神经递质（通常是谷氨酸）引起的向内电流，使神经元去极化以提高尖峰概率
空间和时间常数	反映神经元的被动电特性。时间常数（τ_米)是膜电阻和电容的乘积（τ_米=R（右）_米·C_米)并定义了被动膜电位的变化率(五_米)电流脉冲引起的反应。空间常数（λ）量化了细长结构（如树枝晶）中被动传播信号的空间范围。注意，诱导抑制电导会使τ减小_米和λ
平衡电位	单个离子在膜上处于平衡状态时的膜电位；由能斯特方程给出
Axon初始段（AIS）	神经元胞体和轴突之间的一个结构和功能上特殊的区域，具有产生动作电位的低电压阈值，因此常作为棘波起始的主要部位
张力抑制	突触外高亲和力GABA激活引起的抑制_A类受体
集成并归档	撞击神经元树突树的兴奋性输入在空间上（从不同位置）和时间上（在兴奋性信号的高频序列中）相加以触发尖峰反应的情况
重合检测	一种对近同时的、空间上不同的兴奋信号作出反应而出现峰值的情况。如果神经元电导大幅度增加（时间和空间常数下降）（例如，由于GABA能量抑制），则积分-火焰操作模式将转变为符合检测
励磁/抑制平衡（E/I平衡）	兴奋性和抑制性突触信号在单个神经元或神经元网络水平上的相对定量贡献

脚注

证据中添加的注释

我们最近的评论²⁸¹关于Glykys等。²⁸⁰解释了为什么不动阴离子不能解释DF公司_GABA公司.在他们的回应中²⁹⁷他们现在建议DF公司_GABA公司是由于Cl的Donnan平衡⁻加上需要能量五_米转换。如果是，Cl⁻泄漏会消散DF公司_GABA公司因此必须永无止境五_米班次。如这里所描述的，DF公司_GABA公司其空间梯度由CCC维持。

竞争利益声明

作者声明没有相互竞争的利益。

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