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神经病理学学报。2014; 2: 70.
2014年6月20日在线发布。 数字对象标识：10.1186/2051-5960-2-70
预防性维修识别码：PMC4229740型
PMID：24950788

二肽重复序列蛋白在额颞叶退行性变和与扩张相关的运动神经元疾病中的脑分布C9ORF72型

伊冯·戴维森, 霍利·巴克, 安德鲁·罗宾逊, 詹妮弗·汤普森, 珍妮·哈里斯, 克莱尔·特罗克斯, 布拉德利·史密斯, Safa Al-Saraj公司, 克里斯·肖, 萨拉·罗林森, 铃木正美, 长谷正人, 斯图亚特·皮克林·布朗, 朱莉·斯诺登,和大卫·M·曼通讯作者
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

六核苷酸（GGGCC）在C9ORF72型基因是家族性额颞叶退行性变（FTLD）和家族性运动神经元病（MND）中最常见的遗传改变。病理学上，扩张载体在小脑和海马神经元内显示出特征性的p62阳性、TDP-43阴性包涵体，这些包涵体还包含二肽重复蛋白（DPR），由扩张重复区域本身的正义和反义RAN（重复相关非ATG启动）翻译形成。”DPR的不适当形成和聚集可能导致神经毒性并影响临床表型。因此，我们比较了8例额颞叶痴呆（FTD）患者、6例FTD+MND患者和7例MND单独患者的DPR脑地形图分布（所有21例患者均在C9ORF72型)使用poly-GA的多克隆抗体，并将其与大脑皮层和海马关键区域的TDP-43病理程度联系起来。FTD、FTD+MND和MND组之间DPR的脑分布模式或严重程度没有显著差异，扩张组DPR的分布与TDP-43病理之间也没有任何关系。同样，在扩张的FTLD患者中，TDP-43病理程度也没有显著差异C9ORF72型以及扩张的非承载者。DPR病理程度与TMEM106B型或APOE公司基因型。然而，DPR病理程度与发病年龄呈负相关。因此，目前的研究结果表明，尽管DPR的存在和地形分布可能与扩张性心脏病患者的诊断相关C9ORF72型这与临床表型的确定无关。由于TDP-43在扩张的携带者和非携带者中的病理相似，扩张可能是FTLD和MND的主要遗传风险因素，因为它使大脑极易受到散发性疾病中产生FTLD与MND相同因素的影响。

电子辅助材料

本文的在线版本（doi:10.1186/2051-5960-2-70）包含对授权用户可用的补充材料。

关键词：额颞叶变性，运动神经元疾病，C9ORF72，二肽重复蛋白

引言

额颞叶变性（FTLD）是一种临床、病理和遗传异质性疾病。主要临床综合征主要涉及性格和行为改变（行为变异性额颞痴呆，或bvFTD）或流利（语义性痴呆）或非流利（进行性非流利失语症）性质的语言改变[1]. 尽管FTD和MND的结合最为常见，但这三种综合征均可伴有运动神经元病（MND）[1]. 在τ中发现了致病突变(地图) [2]，丙二醇(GRN公司) [三,4]，CHMP2B公司[5]，最近在C9ORF72型[6——8]. 后一种遗传变化的特征是在第一内含子或启动子区域中的一个六核苷酸（GGGCC）重复区域扩张C9ORF72型基因，发生在FTLD或MND患者中，或两者兼而有之[6——8]，并且可以重复多达1500次[9]. 大约每12名FTLD患者中就有一名出现扩张，每10名MND患者中有1名出现扩张。

病理学上，大多数FTLD患者出现扩张[6,8,10——13]像许多非突变的FTLD病例一样[14,15]，显示了大脑皮层和海马的神经元（NCI）和神经胶质细胞内的包涵体，这些细胞含有核转录因子TDP-43。然而，它们也在海马体中显示出独特的病理学[10,16,17]和小脑[10——12,16,17]以TDP-43阴性但对p62蛋白呈免疫反应的NCI为特征。这些p62阳性NCI中至少有一些靶蛋白是二肽重复蛋白（DPR）[17——20]由扩展的重复区域本身的正义和反义RAN（重复相关非ATG-启动）翻译形成[18——23]. ‘DPR的不适当形成和聚集可能导致神经毒性并影响临床表型。

以往对FTLD和MND中DPR的研究大多局限于海马和小脑的研究[17,18]尽管之前有一项研究[24]对35个带有FTLD（n=9）或MND（n=8）或带有MND的FTLD膨胀箱（n=18）进行了更宽的DPR地形筛查。这项研究没有发现每个临床组之间DPR的区域分布或严重程度有任何显著差异。在本研究中，我们还确定了DPR在FTLD患者和其他MND患者大脑中的分布范围，以及哪些细胞类型受到影响，比较FTLD和MND患者DPR的地形分布，以评估这种分布与每种疾病的临床表现的关系，以及它与潜在的TDP-43蛋白病的关系。此外，因为TMEM106B型基因型被认为是FTLD的遗传修饰因子[25——29]和保护C9ORF72型来自FTD的运营商[25,28,29]我们研究了这是否会影响FTLD患者DPR和TDP-43病理的分布和严重程度。我们还对载脂蛋白E进行了类似的分析(APOE公司)基因型，因为有许多研究声称APOE公司FTLD中的ϵ4等位基因（参见[30——33]例如），这可能通过促进病理变化而起作用，就像在阿尔茨海默病中一样APOE公司ϵ4等位基因与淀粉样β蛋白沉积增加相关[34]和脑淀粉样血管病[35].

材料和方法

患者

共调查了67名患者。14名FTLD患者（病例#1-14，9名男性，5名女性）和7名MND患者（案例#41-47，6名男性，1名女性）在C9ORF72型（通过Southern blot和/或重复引物PCR证明）（见表1和其他文件1：表S1）。我们还调查了另外14名FTLD患者（27-40例，男性11例，女性3例）和20名MND患者（48-67例，男性12例，女性8例），所有患者均无已知突变，12名患者的FTLD在GRN公司（病例#15-26，男性7例，女性5例）（见表1和其他文件1：表S1）。所有的基因分析都是我们在别处报道的[2,三,13,36,37]. 39/40例FTLD和23/27例MND患者的组织通过收集和使用人类脑组织的适当同意程序从曼彻斯特大脑银行获得。所有病例均来自英格兰西北部和北威尔士。另一例FTLD病例（14号病例）和另外4例MND病例（44-47号病例）来自伦敦精神病学脑库研究所。同样，这些是通过收集和使用人脑组织的适当同意程序获得的。40例FTLD患者符合隆德-曼彻斯特FTLD临床诊断标准[38,39]并且符合最近的共识标准[40,41]. 27名MND患者符合El Escorial标准[42].

表1

FTD、FTD+MND或MND患者组的平均发病年龄、死亡和病程 C9ORF72型 ，或突变 GRN公司 ，或未知与任何已知FTLD或MND相关基因相关

组米/英尺发病年龄（年）死亡年龄（y）病程（年）
C9ORF72型FTD公司7/161.1 ± 8.567.6 ± 7.06.5 ± 3.0
C9ORF72型FTD+MND2/458.8 ± 6.164.7 ± 5.85.8 ± 6.2
C9ORF72型MND公司6/155.8 ± 8.657.6 ± 7.62.8 ± 1.7
全部C9ORF72型案例15/658.9 ± 7.863.4 ± 7.95.2 ± 4.1
GRN公司FTD公司第7页，共5页60.8 ± 5.969.7 ± 3.98.8 ± 3.8
非突变FTD2/260.8 ± 11.968.0 ± 15.67.3 ± 4.1
非突变FTD+MND9/159.3 ± 7.065.4 ± 8.26.2 ± 3.8
所有非突变FTD11/359.6±12.763.4 ± 13.62.4±1.1
非突变型MND12/859.7 ± 8.266.1 ± 10.26.5 ± 3.8

FTD=额颞叶痴呆，FTD+MND+额颞叶失智和运动神经元疾病，MND=运动神经元疾病。

从临床和神经心理学评估来看，14例FTLD患者中有8例患者的C9ORF72型具有纯/显性bvFTD表型，而其他6个表现为混合bvFTD-MND表型。无已知突变的FTLD患者中有5例表现为bvFTD表型，3例表现为进行性非流利性失语（PNFA）表型，6例表现为混合bvFTD-MND表型。病理学上C9ORF72型患有FTLD的扩张患者中，所有8例bvFTD患者的FTLD-TDP组织学均为A型，而所有6例FTD+MND患者的FTDL-TDP组织结构均为B型（根据Mackenzie等人2011[43]). 在14例无已知突变的FTLD患者中，4例为FTLD-TDP A型组织学（2例为bvFTD表型，2例为PNFA），10例为FTLT-TDP B型组织学，3例为bv FTD表型、1例为PNFA表型，6例为FTD+MND表型）。所有12名患者均患有GRN公司组织学显示FTLD-TDP突变；6例有bvFTD表型，6例有PNFA表型。所有27例MND患者在中脑和脑干运动神经核团以及脊髓（可用于研究）中均显示出特征性TDP-43病理学。这些通常在外观上呈绞丝状，但偶尔也会出现更圆、更坚固的夹杂物。

组织学方法

从福尔马林固定块上切下大脑代表区域的石蜡切片（厚度为6μm），包括（如有）额叶皮层（BA8/9）、颞叶皮层（BA 21/22）、扣带回、岛叶皮层、运动皮层、下顶叶和枕叶皮层（BA17/18）。从杏仁核和后海马、基底神经节（包括尾状核、壳核、苍白球和丘脑）、黑质（包括动眼神经核）、脑桥（包括蓝斑和V脑神经核）和髓质（包括下橄榄和XII脑神经核，小脑（有齿状核）和颈椎和腰椎脊髓（如有）。

如前所述，每个脑区的切片用多聚谷氨酸抗体进行免疫染色（由长谷川提供）[44]. 抗体的稀释度为1:1000–1:3000。这种抗体是针对poly-（GA）的8N端半胱氨酸肽，与米-马来酰亚胺苯甲酰-N-氢琥珀酰亚胺酯类激活的甲状腺球蛋白。将在弗氏完全佐剂中乳化的甲状腺球蛋白复合物（200μg）皮下注射到新西兰白兔体内，然后在首次免疫后2周开始每周注射4次在弗氏不完全佐剂上乳化的肽复合物。用ELISA对抗血清的免疫反应性进行了如下表征。肽免疫原被涂布在微量滴定板上。用PBS中的10%胎牛血清（FBS）封闭平板，在室温下用10%FBS/PBS稀释的兔抗血清孵育1.5小时，然后用1:3000稀释的HRP-山羊抗兔IgG（Bio-Rad）孵育，并与底物（0.4 mg/mL）反应o（o）-柠檬酸-磷酸盐缓冲液中的苯二胺（24 mM柠檬酸，51 mM Na2高性能操作4). 使用平板变色龙（HIDEX）测量490 nm处的吸光度。此外，11例患有其他组织学和遗传形式的FTLD、其他神经退行性疾病和健康对照者的颞叶皮层和海马组织切片（见表1)用抗poly-GA抗体作为“阴性对照”对DRP进行免疫染色。标准IHC方案中使用了抗体，但抗原揭开是通过在柠檬酸盐缓冲液（pH 6，10 mM）中压力烹饪30分钟，达到120摄氏度和>15 kPa的压力来完成的。

对具有海马的额叶皮层和颞叶皮层的进一步切片进行磷酸化（Ser 409/410）和非磷酸化（Ser 409/410）的免疫染色，TDP-43（兔多克隆抗体（日本东京Cosmo Biotech Ltd的pS409/410-2抗体和英国曼彻斯特Proteintech的10782-2-AP抗体，分别为1:3000和1:1000）。

病理学评估

根据以下信息，在可代表所有病例的大脑区域，以×20倍放大率评估神经细胞内DPR免疫染色NCI的存在：

  • 0=任何区域均无DPR免疫染色NCI。
  • 0.5=整个切片中存在罕见/单个DPR免疫染色NCI。
  • 1=在一些但不是所有领域中存在少量DPR免疫染色NCI。
  • 2=每个领域中存在适量的DPR免疫染色NCI。
  • 3=许多DPR免疫染色NCI影响每个领域的许多细胞。
  • 4=存在非常多的DPR免疫染色NCI，几乎影响每个领域的所有细胞。

每个评估区域的得分汇总在这些区域中，这些区域适用于所有21名具有C9ORF72型扩张。大脑区域按解剖学或“功能”分类。因此，将额叶、颞叶、扣带回、岛叶、顶叶和枕叶皮层区域的得分相加，得出每个病例的“皮层”总得分。将海马体和邻近区域的脑室下、内嗅皮质和梭状回的得分相加，得出每个病例的内侧颞叶总得分。计算尾状核、壳核、苍白球、丘脑、黑质、蓝斑和中缝背侧的总分，得出“皮层下”总分。将运动皮层、X和XII脑神经核团的得分相加，得出“运动”总得分。小脑颗粒和Purkinje细胞以及齿状核、下橄榄和脑桥核细胞的得分相加得出“小脑”总得分。由于所有病例的组织均不可用，因此不可能在内侧颞叶或运动区分析中分别包括杏仁核（5/21例中缺失）或脊髓（10/21例中缺乏）的得分。

额叶和颞叶皮层（第二层锥体细胞）和海马（齿状回颗粒细胞）的TDP-43病理变化频率（如有NCI和神经突起）根据以下公式进行半定量评分：

  • 0=无TDP-43免疫染色的NCI和/或神经突起。
  • 0.5=整个切片中存在罕见/单个TDP-43免疫染色NCI和/或神经突起。
  • 1=TDP-43免疫染色的NCI和/或神经突起极少。
  • 2＝中等数量的TDP-43免疫染色的NCI和/或神经炎。
  • 3=许多TDP-43免疫染色的NCI和/或神经突起，影响每个领域的许多细胞。
  • 4=存在非常多的免疫染色NCI和/或神经突起，几乎影响每个领域的所有细胞。

对每个评估区域的TDP-43病理学核心进行汇总，这些核心可用于所有个体。因此，对海马齿状回、额叶皮层和颞叶皮层的得分进行汇总（除4例齿状回不可用外），得出每个病例的TDP-43病理总得分。

遗传分析

通过常规酚氯仿提取法从血液或冷冻脑组织中提取DNA。这个TMEM106B型该检测采用Applied Biosystems预先开发的检测猫号C_7604953_10，通过等位基因识别进行基因分型。使用Applied Biosystems 7900进行基因分型，并使用SDS 2.3软件自动分配基因型。APOE公司根据Wenham的基因分型[45].

统计分析

评级数据输入到excel电子表格中，并使用社会科学统计软件包（SPSS）软件（版本17.0）进行分析。Kruskal-Wallis或Mann-Whitney检验分别用于比较几个组或成对组之间的纳入分数。所有相关性均采用Spearman秩相关检验。在所有情况下，小于0.05的p值被认为具有统计学意义。

结果

人口统计学的

年平均发病年龄、死亡和病程C9ORF72型关联FTD、FTD+MND和MND组，关联FTDGRN公司突变、非突变FTD、FTD+MND和MND组如表所示1.

所有7个诊断组的发病年龄、死亡和病程的方差分析比较显示，发病年龄无显著差异（F6、51 = 0.27，p=0.946）或死亡（F6,56 = 1.4，p=0.227），尽管两组之间的病程不同（F6,51 = 4.3，p=0.001）。正如预期的那样，事后分析显示C9ORF72型MND大于C9ORF72型相关FTD（p=0.014），但不小于C9ORF72型相关FTD+MND（p=0.281）C9ORF72型相关FTD和C9ORF72型相关FTD+MND（p=0.815）。同样，正如预期的那样，非突变MND显示出比非突变FTD（p=0.022）和非突变FTD+MND（p=0.013）更短的病程。然而，两组患者的病程没有显著差异C9ORF72型相关FTD、非突变FTD或GRN公司相关FTD（F2,37 = 1.6，p=0.215），或介于C9ORF72型相关的FTD+MND和非突变的FTD+MND（p=0.900），或介于C9ORF72型相关MND和非突变MND（p=0.605）。

两组患者发病年龄、死亡和病程的方差分析比较C9ORF72型相关的FTD、FTD+MND和单独的MND组在发病年龄上没有显著的组间差异（F2,17 = 0.77，p=0.477）或病程（F2,17 = 1.4，p=0.227），尽管三组之间的病程有差异（F2,18 = 4.1，p=0.045）。

细胞学观察

根据Mackenzie等人2011年的研究，所有病例之前都根据TDP-43免疫反应性变化的类型和分布进行了分类[43]因此，显示了TDP-43组织学变化，这是放置它们的组的典型组织学变化。我们和其他人之前都已经对这些进行了详细描述，因此本研究不作进一步详细说明。

DPR在所有FTLD和MND病例中均有特征性表现，之前已知这些病例在C9ORF72型但在所有携带GRN公司突变，也没有任何其他FTLD或MND病例与任何FTLD和MND连锁突变相关。在FTD和FTD+MND患者中，DPR最常见于大脑新皮质、海马和小脑。基底节区罕见或不存在，中脑、脑干、髓质和脊髓区罕见或通常不存在。DPR存在于检测的大脑皮层所有区域的所有皮层层的神经元细胞质内含物（NCI）中。在皮层外层，它们主要存在于小的非锥体神经元中，表现为点状或颗粒簇（图1a） 而在较深的皮质层中，DPR再次以颗粒簇的形式出现在较小的非锥体神经元中，但在较大的锥体细胞中，它们通常采用更星形或针状的外观（图1b） ●●●●。颗粒型DPR在大多数情况下在顶叶和枕叶皮层以及运动皮层区域中特别多见，在这些区域未严重退化的情况下，在额叶和颞叶皮层中常见，但在这些区域严重退化的病例中，DPR的发生率要低得多。在海马体中，DPR表现为齿状回颗粒细胞内丰富、小而圆形的NCI（图1c） 尽管在CA4和CA2/3区域的锥体细胞内通常可见更多针状或颗粒状内含物（图1d） CA1区和毛下膜的发病率降低。内嗅皮层的所有层都存在含有小簇DPR的神经元。小颗粒或针状NCI广泛分布于杏仁核内，但通常仅为中度，且较海马区轻。一般来说，DPR在基底节区内是稀疏的。它们偶尔在尾状核和壳核的小神经元以及苍白球的较大神经元中以针状NCI的形式出现，但在丘脑中更常见，尤其是腹外侧核（图1e） 。DPR在黑质细胞、蓝斑细胞、Meynert基底核、中缝背核、脑桥基底核、III、IV、V、X或XII颅神经运动核或脊髓前角细胞（如有研究）中罕见（如果有）。然而，在少数情况下，DPR在下橄榄的神经元中偶尔被视为针状NCI。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为40478_2014_142_Fig1_HTML.jpg

额颞叶痴呆患者#9的二肽重复蛋白（poly-GA）脑地形图分布 C9ORF72。所示区域为额叶皮层第二层（a），额叶皮层第V层（b），齿状回（c）和面积CA4（d）海马、丘脑腹外侧核（e），颗粒细胞（f）和浦肯野细胞（g）小脑齿状核（h）免疫过氧化物酶-苏木精×40倍显微镜放大。

在小脑中，DPR广泛分布于小脑颗粒细胞内（图1f） ●●●●。与大脑皮层一样，篮状细胞中通常存在更多颗粒状NCI，浦肯野细胞中偶尔可见针状NCI（图1g） 和齿状核中的神经元（图1h） 但在高尔基神经元或Bergmann胶质细胞内均未见。小脑分子层内也可见点状或丝状染色，这可能与平行投射纤维有关（图1g） ●●●●。在7例发生扩张的MND病例中观察到类似的DPR分布C9ORF72型与FTD和FTD+MND案例中的结果相比（图2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为40478_2014_142_Fig2_HTML.jpg

运动神经元疾病23号患者脑内二肽重复蛋白（poly-GA）的地形分布与 C9ORF72。所示区域为额叶皮层II层（a），额叶皮层第V层（b），齿状回（c）和面积CA4（d）海马、丘脑腹外侧核（e），颗粒细胞（f）和浦肯野细胞（g）小脑齿状核（h）和壳核（i）免疫过氧化物酶-苏木精×40倍显微镜放大。

DPR评级比较

表中显示了每个病例的DPR病理学综合评分2当比较DPR评分时，FTD、FTD+MND和MND患者大脑皮层DPR总严重度评分无显著差异（χ2 = 0.19，p=0.911），海马（χ2 = 3.7，p=0.160），电机（χ2 = 2.3，p=0.323），皮层下（χ2 = 2.56，p=0.279）或小脑（χ2 = 2.3，p=0.318）个区域，或所有5个分区的总分总和（χ2 = 1.4，p=0.487）（表2). 同样，当按区域分析时，无论是在所有病例中，还是根据临床亚组，所研究的任何皮层区域之间的DPR评分都没有显著差异。

表2

FTD患者（病例#1-8）、FTD+MND患者（病例#9-14）和MND（病例#41-47）在皮层、内侧颞叶、运动、皮层下和小脑区域的DPR病理分级总分，以及所有5个区域的总分，与扩张相关 C9ORF72型

案例ID#DPR总分
病理皮质内侧颞叶电动机皮层下的小脑总计
1FTLD-TDP A型1612三三539
2FTLD-TDP A型1214三15.535.5
三FTLD-TDP A型1518三57.548.5
4FTLD-TDP A型131222.53.533
5FTLD-TDP A型12111三三30
6FTLD-TDP A型1191.5三226.5
7FTLD-TDP A型129.515.53.531.5
8FTLD-TDP A型2223245.555.5
9FTLD-TDP B型2015.5214.543
10FTLD-TDP B型121122431
11FTLD-TDP B型1110.521.5429
12FTLD-TDP B型18163.54.5547
13FTLD-TDP B型111123.5229.5
14FTLD-TDP B型1615三4.56.545
41MND公司1613三65.543.5
42MND公司1513三三135
43MND公司1418三4三42
44MND公司12182.55三40.5
45MND公司1312三1.54.534
46MND公司111924.5三39.5
47MND公司2323三53.557.5

当所有病例分组时，DPR病理的严重程度与皮质疾病发病年龄之间存在显著相关性（r秒 = −0.620，p=0.004），海马（r秒 = −0.537，p=0.015），电机（r秒 = −0.482，p=0.031）和所有5个子区域的总分总和（r秒 = −0.583，p=0.016），但皮层下（r秒 = −0.218，p=0.356）或小脑（r秒 = −0.137，p=0.318）区域。然而，DPR病理学的严重程度与病程之间没有显著相关性，除了小脑的相关性较弱（r秒 = −0.493，p=0.027）。

根据持有至少一份APOE公司对12/14例FTLD和3/7例MND（DNA可用于基因分型）患者进行了4个等位基因检测。在总的（p=0.240）或分区（皮质（p=0.130）、海马（p=0.189）、运动（p=0.887）、皮质下（p=0.506）或小脑（p=0.640。

由于DNA的可用性，TMEM106B型14例FTLD患者中只有7例和7例MND患者中有1例携带C9ORF72型扩张，12个中的9个GRN公司突变携带者，14例FTLD中的10例和20例MND中的1例无已知突变。因为TMEM106B型单核苷酸多态性rs1020004、rs1990622和rs6966915处于完全连锁不平衡状态，病理分析仅限于rs 1990622。不幸的是，无论突变类型或存在何种突变，只有一个FTLD和所有MND病例在任何SNP处的次要等位基因都是纯合的。属于C9ORF72型扩展携带者中，4例FTLD病例为主要等位基因的纯合子，3例为杂合子，MND病例为重要等位基因纯合子。属于GRN公司突变携带者中，5例FTLD为主要等位基因的纯合子，4例为杂合子。在非突变的FTLD病例中，6例为主要等位基因的纯合子，2例为杂合子，1例为次要等位基因纯合子。

尽管如此，对FTLD患者杂合子（TC）和纯合子（TT）的主要等位基因的DPR严重程度评分进行了比较。TC或TT基因型携带者之间的DPR严重程度评分总体上无显著差异（p=0.881），或根据分区（皮层（p=0.88）、海马（p=0.549）、运动（p=0.495）、皮层下（p=0.54）或小脑（p=0.878）。

TDP-43评级比较

表中显示了每个病例的TDP-43病理学综合评分三在扩张的FTLD患者中，TDP-43病理学评分的严重性没有显著差异C9ORF72型，无扩张的FTLD病例，和有扩张的FTLD病例GRN公司任一额叶皮质突变（χ2 = 1.95，p=0.377），颞皮质（χ2 = 1.94，p=0.379）或海马齿状回（χ2 = 1.55，p=0.461），或TDP-43严重程度总分（χ2 = 1.82，p=0.403）。此外，A类组织学扩张的FTLD患者的TDP-43病理学评分在严重程度上没有显著差异C9ORF72型，FTLD病例，组织学类型为A，但无扩张C9ORF72型突变和FTLD病例GRN公司任一额叶皮质的突变和A型组织学（χ2 = 2.27，p=0.321），颞皮质（χ2 = 0.66，p=0.719）或海马齿状回（χ2 = 5.45，p=0.065），或TDP-43严重程度总分（χ2 = 2.19，p=0.334）。同样，在B型组织学扩张的FTLD患者中，TDP-43病理学评分的严重性没有显著差异C9ORF72型和具有B型组织学但无扩张的FTLD病例C9ORF72型额叶皮层（p=0.570）、颞叶皮层（p=0.147）或海马齿状回（p=0.344）突变，或TDP-43严重程度总分（p=0.254）突变。

表3

FTD患者（病例#1-8）或FTD+MND患者（病例#9-13）额叶和颞叶皮层以及齿状回TDP-43病理分级的总分，以及所有三个区域的总分 C9ORF72型 扩张，以及因以下原因导致FTLD的患者 GRN公司 突变（病例15-26）或与任何已知突变无关（病例27-40）

案例ID#基因病理TDP-43得分
DG公司TCX公司FCX公司总计
1 C9ORF72型 FTLD-TDP A型14三8
2 C9ORF72型 FTLD-TDP A型24三8
三 C9ORF72型 FTLD-TDP A型21三6
4 C9ORF72型 FTLD-TDP A型1三三7
5 C9ORF72型 FTLD-TDP A型111三
6 C9ORF72型 FTLD-TDP A型2226
7 C9ORF72型 FTLD-TDP A型1124
8 C9ORF72型 FTLD-TDP A型22三7
9 C9ORF72型 FTLD-TDP B型三227
10 C9ORF72型 FTLD-TDP B型44412
11 C9ORF72型 FTLD-TDP B型4三三10
12 C9ORF72型 FTLD-TDP B型1225
13 C9ORF72型 FTLD-TDP B型纳三三纳
15 GRN公司 FTLD-TDPα纳44纳
16 GRN公司 FTLD-TDP A型纳22纳
17 GRN公司 FTLD-TDPα4三三10
18 GRN公司 FTLD-TDP A型2226
19 GRN公司 FTLD-TDP A型三三三9
20 GRN公司 FTLD-TDP A型1449
21 GRN公司 FTLD-TDP A型24410
22 GRN公司 FTLD-TDP A型4217
23 GRN公司 FTLD-TDP A型21三6
24 GRN公司 FTLD-TDP A型201三
25 GRN公司 FTLD-TDP A型三4411
26 GRN公司 FTLD-TDP A型纳三4纳
27无突变FTLD-TDP A型2三16
28无突变FTLD-TDP A型三4411
29无突变FTLD-TDP A型2226
30无突变FTLD-TDP A型111三
31无突变FTLD-TDP B型44412
32无突变FTLD-TDP B型0三47
33无突变FTLD-TDP B型三014
34无突变FTLD-TDP B型2114
35无突变FTLD-TDP B型三249
36无突变FTLD-TDP B型4116
37无突变FTLD-TDP B型2226
38无突变FTLD-TDP B型1012
39无突变FTLD-TDP B型12三6
40无突变FTLD-TDP B型三三三9

在C9ORF72型扩展携带者，TDP-43病理学的严重程度与发病时的年龄或疾病持续时间之间，皮质、海马或总分均无显著相关性。TDP-43评分与临床表型（即FTD与FTD+MND）之间均无相关性。

根据拥有至少一份APOE公司对36/39例FTLD患者（DNA可用于基因分型）进行了4个等位基因检测，无论是否存在突变。在FTLD患者和APOE公司ϵ4等位基因和FTLD病例APOE公司ϵ额叶皮质（p=0.187）、颞叶皮层（p=0.293）或海马齿状回（p=0.171）的4个等位基因，或TDP-43严重程度总分（p=0.261）。同样，根据主要等位基因的杂合性（TC）或纯合性（TT）比较TDP-43严重程度评分TMEM106B型对24/39例FTLD患者（在这些数据可用的情况下）进行了检测，无论是否存在突变。TC和TT基因型FTLD患者的TDP-43病理学评分在额叶皮层（p=0.301）、颞叶皮层（p=0.592）或海马齿状回（p=0.768）或TDP-43总严重度评分（p=0.519）中均无显著差异。

讨论

本研究有两个主要结果。首先，在FTLD或MND轴承膨胀的情况下C9ORF72型无论是单独FTD、FTD+MND还是单独MND，DPR的地形分布还是相对严重程度都不存在差异。其次，在FTLD扩张的情况下，TDP-43免疫反应性改变的形态外观和相对严重程度没有差异C9ORF72型来自于非泛发性FTLD患者（即散发型FTLD），或来自于GRN公司这些发现支持了麦肯齐及其同事的观察[24]他们同样注意到，仅FTD、FTD+MND或MND扩张型患者的DPR或TDP-43病理学没有差异。这些观察结果对DPR病理学在确定临床表型中的相关性以及扩张的作用提出了质疑就其本身而言导致FTLD或MND。

中的扩展C9ORF72型已经假设通过3种互不确定的机制引发疾病：首先是通过单倍体不足导致C9orf72蛋白的丢失[6]，其次是RNA毒性，通过扩增的序列固定RNA物种[6,21]第三，通过DPR的形成和积累产生的细胞毒性[18——20,22,23]. 虽然后一个建议很有吸引力，并且与其他聚集的脑蛋白类似，如tau、TDP-43、α-synuclein，但有强有力的证据证明这种影响是不成立的。

首先，在当前和其他研究中[24]poly-GA免疫染色证明DPR的分布与FTLD或MND中的神经变性（即TDP-43蛋白病）的分布不平行。事实上，在这两种疾病中，DPR最严重的部位是大脑区域，例如小脑的颗粒细胞层、海马齿状回和CA4锥体细胞，以及顶叶和枕叶皮层，在poly-GP和poly-GR抗体方面也有类似的观察记录[17]. 迄今为止，大脑的这些受影响区域尚未被视为参与（TDP-43）病理过程，并且是没有表现出明显临床影响的大脑区域，如果DPR是驱动神经退行性过程的主要因素，则可能会出现这种情况，尽管有报道称扩张者小脑萎缩[46,47].

其次，很难想象一个看似完全相同的DPR病理地形图模式如何决定或倾向于FTD或MND等多种临床表型。为了解释这种明显的悖论，Mackenzie等人，2013年[24]引用了这样的论点，即可见的DPR蛋白聚集体通过隔离可溶性有毒物质，在DPR负荷较高的功能保存脑区，如小脑、海马和枕叶皮层，赋予了神经保护作用。在本研究中，我们无法显示所研究的任何新皮质区域之间DPR负荷的任何显著差异，这些差异在功能紊乱区域（如额叶、颞叶和运动皮层）与功能正常区域（如顶叶和枕叶皮层）中的差异同样高。因此，很难将这些观察结果与任何假定的神经保护作用相协调，因为如果确实如此，那么可以预计，额叶和颞叶皮层等皮层区域的可见DPR应较低，表现出功能改变和神经退化，其中可溶性（低聚物）前体的任何假定神经毒性作用都没有受到限制。尽管如此，在FTLD和MND中，扩张承受者和非扩张承受者之间确实存在一些临床差异，因为在这两种情况下扩张承受者更有可能表现出精神病[13,48,49]. 关于目前的病例，与精神病不明显的病例（数据未显示）相比，表现为华丽精神病的病例的DPR病理水平没有差异，这表明DPR病理的存在和/或程度既不是精神病的决定因素，也不是调节因素。

本研究的第二个观察结果表明，就TDP-43蛋白病而言，扩张携带者和扩张非携带者之间在病理学上也没有区别，无论是总体上还是更具体地说，在FTLD-TDP A型或B型组织学方面。这也支持了Mackenzie等人的观察结果[24]并进一步质疑扩张的作用就其本身而言虽然没有先验的怀疑患者扩张的原因C9ORF72型如果TDP-43的病理负担“自然”高于非泛发性携带者，那么观察到这种差异确实不存在是很重要的。此外，如果扩张直接导致TDP-43蛋白病，则很难与不同TDP-43组织学的观察结果相一致。B型FTLD-TDP（涉及大量神经元胞质内含物）是与扩张相关的最常见的TDP-43组织学亚型[12,24]尽管有相当多的病例表现为a型组织学[17]描述了罕见的C型组织学病例[12]. 这种多样的组织学模式如何起源于一个共同的遗传根源，令人困惑。

对角色的另一种解释C9ORF72型可能是扩张是FTLD和MND的风险因素，但并不直接驱动（TDP-43）病理过程，更像是疾病的“看门人”，使大脑容易“发展”所有零星形式的FTLD-TDP，以及与TDP-43相关的零星形式MND。这种情况可以适应目前对与疾病相关的不同组织学类型的TDP-43蛋白病的观察，以及它们发生的相对比例，发现TDP-43在扩张型和非扩张型携带者中的病理程度在A型或B型组织学方面是相同的。

还有其他证据支持后一种观点。首先，除FTLD或MND外的其他病理学虽然罕见，但如皮质基底部变性[13,17]、阿尔茨海默病([50——52]，但请参阅[44])、帕金森氏病[53]和亨廷顿病样疾病[9]，已与中的扩展关联C9ORF72型事实上，比利时有一例C9ORF72型扩张和临床FTLD缺乏可检测的TDP-43病理学，但显示FTLD-UPS病理学[7]. 其次，扩张大小与TDP-43组织学类型之间似乎没有联系[17]或临床表型[9]. 第三，携带其他涉及基因突变的个体重复扩增的巧合似乎高于预期GRN公司具有C9ORF72型[54,55]或地图具有C9ORF72型[54——57]（所谓的寡基因遗传），这表明临床疾病可能需要另一个“hit”，但在这些双重突变病例中，除了DPR改变外，TDP-43蛋白病或tau病是伴随的典型疾病(GRN公司或地图)突变盛行。

发病年龄与DPR病理学严重程度之间的相关性与病程无关，尽管其原因尚不清楚，但这一相关性令人感兴趣。年轻个体的扩张可能有更严重的“表现”，导致DPR的生产和积累水平更高，或者二肽更有效地聚集到NCI中，这可能是由于RAN翻译过程中翻译效率随年龄变化而形成的DPR单体长度的变化。

TMEM106B型基因型（即次要等位基因的纯合性）被认为是两种基因中FTLD的遗传修饰GRN公司和C9ORF72型突变携带者[25,26,28,29]和保护C9ORF72型来自FTD的运营商[25,28,29]. 事实上，van Blitterwijk等人[28]报道称纯合子携带者对未成年人有保护作用TMEM106B型具有FTLD-TDP A型组织学的等位基因似乎比主要等位基因的纯合携带者具有更低的TDP-43负荷。因此，我们研究了该位点的变异是否会影响与以下两种疾病相关的FTLD患者DPR和TDP-43病理的分布和严重程度C9ORF72型膨胀或GRN公司突变。不幸的是，没有纯合子携带TMEM106B型在本研究中，两种突变都有次要等位基因，但我们没有发现杂合子和主要等位基因纯合子之间的DPR和TDP-43病理学有任何差异，这表明杂合子至少在两种突变中都没有“部分”保护作用C9ORF72型或GRN公司突变携带者。同样，尽管拥有至少一份APOE公司ϵ4等位基因（可变）被认为增加了FTLD的风险[30——33]我们发现，在ϵ4等位基因携带者和非携带者之间，DPR或TDP蛋白病变的程度没有显著差异，这意味着与\1013»4等位数相关的任何假定风险都不会通过促进FTLD的病理变化而起作用。

目前尚不清楚扩建工程将如何扮演“守门人”的角色。人们对DPR的性质和影响的确定给予了很大关注体内、和在体外以及RNA焦点在导致疾病中可能发挥的作用。然而，有证据表明扩张载体中C9orf72单倍体不足[6]尽管对C9orf72的作用和功能缺乏了解，但很难对这种假定的蛋白质损失给出确切的含义。单倍体不足状态可能会损害重要的“保护性”大脑功能。另外，有毒RNA焦点的形成也可能使细胞变得脆弱[6,21,23,58]尽管与此相反，观察到这种过程，如DPR的形成，在整个大脑中广泛传播，而不仅仅局限于易受TDP-43蛋白病影响的神经元群体。目前的知识表明C9orf72属于正常和肿瘤（DENN）样蛋白家族中的差异表达，这些是导致Rab-GTP酶激活和维持囊泡运输的GDP/GTP交换因子[59]. 在这方面，有趣的是，FTLD的最新GWAS强调了以下方面的变化RAB38型作为bvFTD的风险因素[60]. RAB38已被认为介导蛋白质运输到溶酶体相关细胞器[61,62]吞噬体的成熟[63]这些过程中的损伤可能导致早期内体中的货物积累，并对再循环/降解途径产生下游影响[61]. 事实上，两项关于FTLD溶酶体过程的研究已经表明，FTLD与溶酶体的过程有关GRN公司[64]和TMEM106B型[65]. 考虑到溶酶体内稳态对神经元的健康至关重要，RAB38、TMEM106B、PGRN和FTLD之间的功能联系暗示C9orf72的紊乱可能触发或促进自噬体/溶酶体功能障碍，从而在疾病的发生和/或进展中发挥关键作用。

尽管如此，如果这种“守门人角色”是真的，那么需要解释突变的几乎完全外显率。在这方面，扩张可能被视为为疾病提供了一个“敞开的大门”，但实际上并没有直接导致疾病，在这方面DPR病理学可能是一种“转移注意力”，没有致病后果。显然，在我们进一步了解C9orf72蛋白的正常功能、它存在于哪些细胞以及它在细胞中的位置之前，一切都只是猜测。扩张是疾病的风险因素而非病因的概念很诱人，因为它可以很好地适应与扩张相关的临床和组织学亚型的多样性。然而，如果扩张是一个风险因素，它似乎（几乎）选择性地作用于FTLD和MND，因为扩张只是罕见的，然后可能只是巧合，在更常见的疾病中，如阿尔茨海默病和帕金森病中可见[50——53]. 因此，虽然很明显C9ORF72型并非没有“病理表现”，DPR在临床术语中可能转化为什么尚不清楚，这些结构是否具有超出诊断实用性的功能仍有待证明。

致谢

我们感谢英国阿尔茨海默病研究所和阿尔茨海默病协会在痴呆症大脑研究（BDR）倡议下对曼彻斯特脑库的资助。DMAM和SPB还获得了医学研究委员会和Wellcome信托基金（批准号：089701/Z/09/Z）的资助，该基金为本研究提供了支持。精神病学研究所脑库获得了医学研究委员会的资助。

脚注

竞争性利益

提交人声明他们没有相互竞争的利益。

参与者信息

伊冯·戴维森，ku.ca.retsehcnam@nosdivad.ennovy.

霍利·巴克，ku.ca.retsehcnam.tneduts@rekrab.ylloh.

安德鲁·罗宾逊，ku.ca.retsehcnam@nosnibor.c.werdna.

詹妮弗·汤普森，ku.ca.retsehcnam@nospmoht.c.refinnej.

珍妮·哈里斯，ku.ca.retsehcnam@sirrah.ynnej.

克莱尔·特罗克斯，ku.ca.lck@erialc.sekaort.

布拉德利·史密斯，ku.ca.lck@yeldarb.htms.

Safa Al-Saraj，ku.ca.lck@afas.jarraS-lA.

克里斯·肖，ku.ca.lck@sirhc.wahs.

萨拉·罗林森，ku.ca.retsehcnam@nosnillor.aras.

铃木正美，pj.ro.nekukagi@sm adusam先生.

长谷川正人，pj.ro.nekukagi@sm-awagesah公司.

斯图亚特·皮克林·布朗，ku.ca.retsehcnam@BPS.

朱莉·斯诺登，ku.ca.retsehcnam@nedwons.eiluJ.

大卫·M·曼，ku.ca.retsehcnam@nnam.divad.

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文章来自神经病理学通讯学报由以下人员提供BMC公司