生物识别研究国际。2014; 2014: 869390.
自噬：肝纤维化的多面性伙伴
,1,2 ,三,4,5 ,1,2 ,三,4,5,6 ,7,8和三,4,5,6,*
阿丽亚娜·马拉特
1INSERM U955，94000 Créteil，法国
2法国克雷泰尔UMR-S955，94000，法国巴黎大学
Jasper Lodder公司
三INSERM U1149，炎症研究中心，法国巴黎75018
4巴黎迪德罗大学，巴黎城市索邦大学，法国巴黎，泽维尔比查特，75018
5法国巴黎75018卓越炎症实验室
Fatima Teixeira-Clerc公司
1INSERM U955，94000 Créteil，法国
2法国克雷泰尔UMR-S955，94000，法国巴黎大学
理查德·莫罗
三法国巴黎75018炎症研究中心INSERM U1149
4巴黎迪德罗大学，巴黎城市索邦大学，法国巴黎，泽维尔比查特，75018
5法国巴黎75018卓越炎症实验室
6巴黎大学医院（DHU）UNITY，Heépatologie Service D'Hépartitement Hospitalo-Universitaire，Hópital Beaujon，AP-HP，92000 Clichy，France
帕特里斯·科多诺
7INSERM U1151-CNRS UMR8223，INEM，75014巴黎，法国
8巴黎笛卡尔大学，巴黎索邦大学，地址：法国巴黎，75015，Necker Enfants-Malades
索菲·洛特斯塔金
三法国巴黎75018炎症研究中心INSERM U1149
4巴黎迪德罗大学，巴黎城市索邦大学，法国巴黎，泽维尔比查特，75018
5法国巴黎75018卓越炎症实验室
6巴黎大学医院（DHU）UNITY，Heépatologie Service D'Hépartitement Hospitalo-Universitaire，Hópital Beaujon，AP-HP，92000 Clichy，France
1INSERM U955，94000 Créteil，法国
2法国克雷泰尔UMR-S955，94000，法国巴黎大学
三法国巴黎75018炎症研究中心INSERM U1149
4巴黎迪德罗大学，巴黎城市索邦大学，法国巴黎，泽维尔比查特，75018
5法国巴黎75018卓越炎症实验室
6巴黎大学医院（DHU）UNITY，Heépatologie Service D'Hépartitement Hospitalo-Universitaire，Hópital Beaujon，AP-HP，92000 Clichy，France
7INSERM U1151-CNRS UMR8223，INEM，75014巴黎，法国
8巴黎笛卡尔大学，巴黎索邦大学，地址：法国巴黎，75015，Necker Enfants-Malades
学术编辑：Pascal Colosetti
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摘要
肝纤维化是对各种原因的慢性肝损伤的常见伤口愈合反应，其终末期肝硬化是全球高发病率和死亡率的原因。纤维化是由与炎症反应相关的长时间实质细胞凋亡和坏死导致的，炎症反应导致免疫细胞的募集、成纤维细胞的激活和积聚以及细胞外基质的积聚。成纤维过程由肝肌成纤维细胞驱动，其主要来源于肝星状细胞，该细胞对邻近炎症和实质细胞产生的旁分泌/自分泌信号作出反应，从静止的富含脂质的转分化为成纤维肌成纤维细胞表型。自噬是生理和病理条件下肝脏稳态的重要调节器。这篇综述集中于最近的研究结果，表明自噬是一种新的但复杂的肝纤维化调控途径，促纤维化作用依赖于其对肝星状细胞活化过程的直接贡献，但具有通过间接的肝保护和抗炎特性来抗纤维化的特性。因此，利用自噬途径的细胞特异性药物输送是进一步考虑自噬作为抗纤维化治疗潜在靶点的先决条件。
1.肝纤维化
肝纤维化的定义是细胞外基质的过度积累，以应对慢性损伤，无论其原因如何。这种情况源于一种旨在减少肝脏损伤的改变的创伤愈合反应。疤痕积聚是一个双向过程的结果，该过程结合了细胞外基质蛋白在肝脏中的合成和沉积增加，以及基质周转的生理机制的平行失败[1,2]。持续肝损伤后的纤维化进展与纤维化间隔扩张有关，最终导致肝硬化，肝硬化是一种由再生结节周围的纤维化间隔和肝血管形成的显著改变所定义的疾病。虽然早期纤维化不会产生任何显著的发病率，但由于肝衰竭和门脉高压的严重并发症（即腹水、静脉曲张出血、细菌感染、肝性脑病、肝肾综合征、急慢性肝衰竭等），肝硬化具有很高的死亡风险以及肝硬化肝细胞癌的高发病率[1,2]。鉴于全球肝病的多种病因（如酒精、乙型和丙型肝炎病毒、非酒精性脂肪性肝病等）的高流行率，肝硬化被视为全球公共卫生的高负担，是欧洲和美国胃肠道疾病中最常见的非肿瘤性死亡原因。因此，有效的抗纤维化治疗方法是肝病学家的高度优先目标。在这方面，最近的数据已在实验模型和队列研究中明确证明，根除或有效控制肝病病因可能与纤维化和早期肝硬化的消退有关[2]。然而，这一目标在一些情况下无法实现，这证明了过去和现在为确定潜在的治疗性抗纤维化靶点所做的大量努力是正确的。
2.自噬
自噬包括三个分解代谢过程（即宏观自噬、微观自噬和伴侣介导的自噬），负责降解溶酶体中的细胞成分[三,4]。大自噬（以下简称自噬）是真核细胞中最具特征性的机制，需要细胞质物质的空泡运输到溶酶体。自噬开始于形成一个被双层膜包围的空泡，称为自噬体，最终与自噬货物降解的溶酶体室融合。自噬体起源于吞噬体，吞噬体是一种由自噬相关家族形成核并拉长的膜(自动液位计)酵母与人类之间的保守基因[5]。吞噬细胞的形成是由内质网（ER）结构中的UNC-51样激酶1 ULK1（ATG1）复合物启动的。该复合物的活性由雷帕霉素复合物1（mTORC1）的哺乳动物靶点控制，该靶点整合了多种信号，如氨基酸、葡萄糖和生长因子[6]。在饥饿抑制mTOR后，ULK1/2与复合物分离并驱动自噬体形成，与Beclin 1（ATG6）：空泡蛋白分拣34（Vps34，III类磷脂酰肌醇3-激酶）复合物I协同。通过空泡蛋白分选34（Vps 34）合成PtdIns3P是两个泛素样结合系统ATG5-ATG12和LC3（ATG8）-PE（磷脂酰乙醇胺）延长和闭合自噬体的重要触发因素。
自噬是生理条件下肝脏稳态的重要调节器[7–9]。自噬的基本速率是通过消除易聚集的蛋白质和受损的线粒体以及抵消肝细胞肿胀来维持肝内稳态的[7–9]。线粒体和蛋白质聚集体的隔离主要依赖于自噬适配器（如SQSTM1/p62）对货物的选择性识别，该适配器将货物连接到自噬机器[三,4]。SQSTM1/p62包含一个LC3相互作用区域（LIR），该区域与LC3和UBA（泛素相关）域相互作用，导致泛素化货物通过自噬选择性降解。SQSTM1/p62还与几个信令组件相互作用，例如ERK1、，αPKC、TRAF6、Keap1和mTORC1[三,4]。因此，通过自噬调节SQSTM1/p62的细胞水平控制抗氧化防御、炎症反应、细胞生长和凋亡。肝脏自噬的其他生理功能包括调节代谢途径，如禁食期间的糖异生，β-脂肪酸氧化和酮体形成。用于糖异生的氨基酸是通过大量自噬通过蛋白质水解产生的[10]而脂肪酸主要是由储存在脂滴中的甘油三酯选择性自噬产生的（脂溶性）[11]。自噬还可能通过吞噬释放脂肪酸和降解载脂蛋白B来控制极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的水平。此外，肝脏自噬在恢复新生儿禁食期间的血糖浓度方面起着关键作用[12]。最后，肝细胞自噬通过保持线粒体的完整性和保护肝细胞不衰老来促进肝部分切除术后的肝脏再生[13].
越来越多的证据也表明，实质性和非实质性肝细胞自噬过程的改变驱动或控制着各种肝脏疾病的进展，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物和缺血再灌注损伤以及肝细胞癌[7–9]。新的发现还暗示了自噬在肝纤维化的控制中的作用。
3.肝纤维化的细胞效应器
3.1. 作为肝脏成纤维细胞的肝肌成纤维细胞
慢性肝损伤期间细胞外基质的积聚是由异种肌成纤维细胞群驱动的，这些肌成纤维纤维细胞在肝脏损伤部位迁移和积聚，以响应邻近炎症细胞和实质细胞产生的各种旁分泌/自分泌信号[1,2]。肝肌成纤维细胞显示成纤维表型()其特征在于（i）在原纤维胶原中占主导地位的细胞外基质蛋白（ECM）的分泌，（ii）高增殖能力和对细胞凋亡的相对抗性，（iii）产生广泛的ECM降解酶（金属蛋白酶，MMP）调节ECM重塑和金属蛋白酶家族的特异性组织抑制剂（TIMP），以及（iv）释放细胞因子和生长因子，维持持续的炎症反应并协助肝脏再生和血管生成。几项研究表明，不同来源的肝肌成纤维细胞共存于受损的肝脏中，其中大部分细胞来源于肝星状细胞，少量来源于常驻的门静脉成纤维细胞[1,2].
自噬对肝纤维化细胞效应器的影响。（a） 自噬驱动肝星状细胞从静止、富含脂质的表型激活为肌纤维母细胞、成纤维表型。作为对慢性肝损伤的反应，静止的肝星状细胞失去其含有视黄酯的脂滴，并获得与成纤维特性相关的肌纤维母细胞特征。肝星状细胞的自噬受到氧化和内质网应激的刺激，并可能从视黄酯中提供游离脂肪酸，从而提供启动和维持纤维化表型所需的能量。（b） 自噬是一种具有抗纤维化特性的保护性抗炎过程。肝巨噬细胞自噬刺激抗炎途径，重复使用IL1α和IL1β的产生，从而抑制肝纤维化。此外，IL1α和β对Th17极化的抑制也可能有助于巨噬细胞自噬的抗纤维化作用。（c） 自噬的肝保护特性可能有助于抑制纤维生成。自噬通常被认为是肝细胞的生存途径，因此限制了肝星状细胞的氧化应激促纤维化途径，如内质网应激和线粒体损伤。
肝星状细胞（HSC）是肝纤维化细胞的主要来源。在正常肝脏中，HSC位于内皮细胞和肝细胞之间的窦周间隙，表现为静止表型，其特征是大量脂肪生成基因和神经标记物的表达[1,2]。静止型HSC的一个特征是存在以视黄酯和甘油三酯形式储存的类视黄醇负载的细胞质脂质空泡。急性或慢性肝损伤后，实质损伤和由此产生的炎症反应产生大量信号，促进静止HSC中特定转录因子和形态因子（Hedgehog配体，Wnt）的诱导，从而触发激活程序并获得纤维生成和促炎特性[1,2,14–16]。激活后，静止的HSC失去其含视黄酯的脂滴和脂肪生成/脂肪生成因子的表达。同时，他们获得了肌纤维母细胞样特征，包括平滑肌α-肌动蛋白的表达，以及从头开始纤维生成、趋化和有丝分裂因子受体的表达[1,2,14–16]。激活过程是对经典信号的响应，包括脂质过氧化物活性氧、促炎症和有丝分裂细胞因子和生长因子，以及通过ECM分子激活的整合素介导途径、基质硬度和胶原交联程度来实现基质本身[1,2,14–16]。最近，HSC代谢程序和表观遗传事件的重新编程被确定为驱动HSC激活/失活程序的其他机制。
3.2. 肝实质细胞
肝细胞凋亡和/或坏死凋亡是肝纤维化过程的关键因素。事实上，受损的肝细胞显示出氧化应激、内质网应激和线粒体损伤增强，这些都是肝星状细胞激活的有力刺激因素。此外，活化的HSC对肝细胞源性凋亡小体显示吞噬特性。吞噬凋亡小体会增强HSC对凋亡的抵抗力，并增加促纤维化特性[17] ().
3.3、。免疫细胞
如其他器官所述，实质性肝损伤导致的持续性肝炎症是纤维化进展和纤维化消退的主要驱动力，这取决于细胞类型和激活状态。个别炎性细胞的选择性耗竭可以表征固有（巨噬细胞）和适应性（T淋巴细胞亚群）免疫细胞对纤维化积聚和消退的复杂相互作用和影响。
3.3.1. 天然免疫细胞
Kupffer细胞的激活和单核细胞/巨噬细胞的募集是控制纤维化的开始、持续和解决的关键事件，并且在持续肝损伤的小鼠中，通过药物或有条件的单核细胞或巨噬细胞基因消融，已被广泛表征[18,19]。这些研究得到了在体外数据显示Kupffer细胞促进HSC的活化和存活[19,20]。然而，具有不同表型的巨噬细胞诱导肝星状细胞凋亡，并产生活性金属蛋白酶，从而驱动纤维化的解决[21]。此外，还牵涉到其他先天免疫细胞。特别是，树突状细胞可能在肝纤维化的进展和解决过程中协调炎症反应[22–24]。NK细胞通过TRAIL诱导早期活化和衰老肝星状细胞凋亡减少纤维化[25,26].
3.3.2. 适应性免疫细胞
CD4细胞+T淋巴细胞（Th1、Th2、Th17和Treg）控制纤维生成过程，根据其表型，结果为阳性或阴性[27]。事实上，虽然Th1效应T细胞通过释放IFN-γ减少肝纤维化，但Th2极化通过产生IL-13促进肝纤维化。T辅助性17（Th17）淋巴细胞最近也通过分泌IL17成为肝肌成纤维细胞促纤维化特性的关键增强剂[28–31]。调节性T细胞的作用尚未被研究，但从心脏和肺纤维化的数据中可以预期其抗纤维化特性[27].
4.自噬与肝纤维化
目前公认的抗纤维化策略包括靶向导致肝纤维化的几个步骤，即抑制肝细胞凋亡、肝脏炎症和/或促进纤维生成细胞凋亡或使纤维生成细胞表型恢复到静止状态。自噬最近已成为一种新的但复杂的肝纤维化调节因子，其促纤维化作用依赖于其对HSC激活过程的直接贡献，而抗纤维化作用则通过间接的肝保护和抗炎特性实现。
4.1. 肝星状细胞的自噬：一个Profibrogenic过程()
许多细胞通过细胞内脂质的自噬消化（脂类吞噬）维持能量平衡；这一过程在肝细胞中表现得很好[11].
由于含维甲酸脂滴的渐进性丢失是肝星状细胞活化的一个特征，自噬被假设通过消化脂滴来控制活化过程。两组最近独立报道了自噬对肝星状细胞激活的作用在体外并在急性接触硫代乙酰胺或四氯化碳小鼠的细胞中证实了这些发现[32,33]。这些结论是基于肝星状细胞激活后LC3-II增加和p62/SQSTM1表达减少，与自噬流量增加和大量自噬空泡的存在相关。相反，小干扰RNA对自噬的药理学抑制或下调附件5或附件7减少HSC内脂滴的数量[32,33]。该发现在小鼠和乙型肝炎患者的纤维化肝样本中也得到了支持，这表明肝损伤后HSC的自噬水平增加[32]。进一步的实验可以在自噬、脂滴消除和HSC的肌纤维母细胞分化之间建立联系。事实上，如之前在肝细胞中所示，自噬使脂肪酶分解视黄醇酯，从而提供游离脂肪酸，增加线粒体后ATP的生成β-氧化[32]。最近发现了触发肝星状细胞自噬的潜在信号，包括氧化应激和内质网应激[34]，是肝星状细胞激活的识别信号在体外还有受伤的肝脏。总之，这些数据确定视黄酯的脂类吞噬是肝纤维化细胞激活表型的启动和持续的强制性驱动因素。
这些研究的另一个主要发现是证明了肝星状细胞自噬激活的促纤维化后果。事实上，当自噬被药物抑制剂钝化或自噬基因的遗传失效后附件7或附件5HSC生长抑制、成纤维基因和活化标记物α-SMA的表达降低表明，培养的肝星状细胞的成纤维特性下调[32,33]。这些数据得到了进一步证实体内，在自噬基因特异性缺失的小鼠中附件7在肝星状细胞中(Atg公司7前/后-GFAP cre小鼠），其在慢性给予四氯化碳或硫代乙酰胺后表现出肝星状细胞活化减少、肝纤维化和基质积聚减少[32]。这些结果表明，肝星状细胞的自噬有助于肝纤维化过程。重要的是，肾和肺纤维生成细胞中的自噬失活也降低了它们驱动纤维生成反应的能力[32]，确定自噬是纤维形成的潜在核心途径。
然而，一个更复杂的方案正在出现，因为最近的数据表明，在其他类型的肝细胞中，自噬通过保护肝细胞免受凋亡而减少促纤维化信号[35]并在Kupffer细胞中引发抗炎作用[36].
4.2. 自噬：一种具有抗纤维生成特性的保护性抗炎症过程()
几项研究最终证明了自噬在控制促炎信号传导中的作用[37]。在巨噬细胞中，自噬调节病原体的吞噬作用，并在单核细胞分化为巨噬细胞和获得吞噬功能中起关键作用[38]。有趣的是，暴露于自噬抑制剂或缺乏其中一种自噬成分（Atg16L1、ATG5、ATG7、Beclin 1或LC3B）的巨噬细胞显示促炎表型，其特征是IL1增强β由ROS介导的NRLP3炎症小体途径激活引起的分泌[39–41]。此外，自噬缺陷(附件5飞行/飞行LysM公司-Cre+）巨噬细胞分泌高水平IL1α通过活性氧/钙蛋白酶依赖但炎症小体依赖的途径[42]。自噬基因在巨噬细胞抗炎反应中的中心作用表明，在肝纤维化的背景下，巨噬细胞自噬可能是一种保护性途径，可防止慢性肝损伤期间炎症介质的过度释放。我们最近在缺乏自噬基因的小鼠中提出了这个假设附件5髓细胞内(附件5飞行/飞行LysM公司-Cre+小鼠），并揭示巨噬细胞自噬对肝纤维化的有益影响[36]。事实上，当暴露于四氯化碳时，这些小鼠更容易发生肝脏炎症和肝损伤，并且表现出较高的IL1肝脏分泌α和-β增加中性粒细胞和单核细胞向肝脏的募集，并促进肝细胞凋亡。四氯化碳给药附件5飞行/飞行LysM公司-Cre+小鼠还与肝脏中纤维化堆积加剧和纤维生成细胞积聚有关[36]。符合体内数据和机理研究证实，暴露于条件培养基中的肝肌成纤维细胞具有较高的成纤维潜能附件5飞行/飞行LysM公司-Cre+巨噬细胞。这种影响是由于IL1的释放增加所致α和-β从附件5飞行/飞行LysM公司-Cre巨噬细胞，因为它被IL1钝化α和-β中和抗体。总的来说，这些数据确定肝巨噬细胞自噬是一种抗炎途径，通过与肝肌成纤维细胞的旁分泌相互作用具有保护性抗纤维化作用() [36].
自噬也通过调节巨噬细胞和树突状细胞的炎症反应来控制T细胞的激活。因此，自噬缺陷的巨噬细胞显示IL1分泌过多α和IL1β，两种与IL-6和TGF共同发挥作用的细胞因子-β促进Th17分化和反应[42]；类似地，药物抑制树突状细胞自噬可增强炎症介质的产生γδT细胞，包括IL17[43]。同时，骨髓细胞自噬蛋白选择性缺失的小鼠表现出增强的炎症反应，包括对结核分枝杆菌的反应中IL-1和IL-17的分泌/释放增加[42]。鉴于IL-17在肝脏中的促纤维化作用，巨噬细胞和/或树突状细胞自噬是否也可以通过限制IL-17的释放间接抑制肝纤维化是一个值得进一步研究的重要问题。
4.3. 自噬的肝脏保护特性可能有助于抑制纤维化()
尽管自噬的存活和凋亡特性都已被描述，但最近使用更具体工具的研究已证实，自噬主要是一种生存前途径，可清除错误折叠的蛋白质、积累的脂质（脂类吞噬）和/或受损的线粒体（有丝分裂）减少氧化应激和脂质过氧化，并提供营养物质，以在受伤情况下维持细胞能量平衡。
在肝脏中，自噬在面对各种形式的损伤时起着保护作用。因此，在非酒精性脂肪性肝病的情况下，游离脂肪酸抑制肝细胞自噬，从而诱导肝细胞凋亡；相反，自噬是肝细胞抵抗游离脂肪酸凋亡作用的基础[35]。同样，自噬是对抗急性酒精诱导肝细胞凋亡的生存途径[44]。在对乙酰氨基酚中毒的反应中，自噬可以清除受损的线粒体（线粒体吞噬），从而提供调节回路保护肝细胞免受坏死[45]。此外，在缺血/再灌注损伤期间，抑制自噬会触发肝细胞死亡[46]。最后，在α-1抗胰蛋白酶缺乏症中，药物诱导的自噬限制了突变体的细胞聚集α1-抗胰蛋白酶，从而减少啮齿动物的肝纤维化[47]。有趣的是，在这种情况下，自噬诱导为肝细胞损伤和肝纤维化提供保护，与肝星状细胞自噬的促纤维化作用形成鲜明对比。此外，我们最近表明附件5飞行/飞行LysM公司-对CCl反应导致肝纤维化加重的Cre+小鼠4也显示肝细胞凋亡增强[36]这表明巨噬细胞自噬可能为其抗纤维化作用提供了额外的肝脏保护机制。
5.肝纤维化自噬：朋友还是敌人？
自噬最初被视为肝损伤期间的肝脏保护和抗炎途径。然而，随着纤维生成细胞自噬促纤维生成作用的鉴定，一个更复杂的范式正在出现(). 因此，由于自噬在慢性肝损伤期间会引起不同的细胞特异性效应，因此只有通过细胞特异性递送方法才能考虑为治疗性抗纤维化目的操纵自噬。
肝脏自噬：一种具有不同细胞特异性效应的途径？自噬增强肝星状细胞的成纤维特性。相反，巨噬细胞的抗炎作用和肝细胞的保肝作用限制了肝纤维化的发展。
致谢
这项工作得到了INSERM、巴黎迪德罗大学、巴黎埃斯特大学、巴黎笛卡尔大学、Avenir投资项目ANR-11-Idex-005-02和巴黎城市卓越实验室（SL、RM、JL）的支持。
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