转录相关调节因子：SRC家族辅活化因子在疾病病理学中的新作用

磷酸化

为了响应生长因子、细胞因子、激素和营养信号等多种上游信号事件，蛋白激酶在单个或多个位点磷酸化SRC。根据SRC上磷酸化代码的模式，它们吸引选择的结合伙伴；核受体或转录因子与其他协同调节分子一起调节基因转录。除了通过直接与NRs结合对核基因组产生影响外，类固醇激素还激活几种激酶，如MAPK、JNK、AKT和ERK1/2，然后磷酸化NRs和共激活因子，通过非基因组信号刺激基因转录(Lonard&O'Malley律师事务所。2007). 类固醇激素信号在多个残基（包括N末端Thr）磷酸化SRC-3²⁴、丝氨酸/苏氨酸富集区的几个站点，以及⁸⁵⁷，序列号⁸⁶⁰和Ser⁸⁶⁷在接收器交互域（RID）中(长，等。2012,吴，等。2004,易，等。2005,易，等。2008). 类似地，SRC-1在Thr上磷酸化¹¹⁷⁹和Ser¹¹⁸⁵和SRC-2⁷³⁶通过MAPK，从而增加与NR的共激活子亲和力(格雷戈里，等。2004,罗文，等。2000). SRC-2已成为糖皮质激素受体（GR）的主要辅激活剂，酪蛋白激酶（CK）和细胞周期依赖性激酶9（CDK9）在SRC-2上的某些磷酸化事件决定了GR的作用(多布罗沃尔纳，等。2012). 四个主要磷酸化位点Ser⁴⁶⁹，序列号⁴⁸⁷，序列号⁴⁹³和Ser⁴⁹⁹在SRC-2蛋白的N末端结构域中，通过促进辅活化复合物向天然GR靶点的募集，促进GR依赖性转录(多布罗沃尔纳，等。2012). SRC-3Δ4是SRC-3的剪接变体，也受磷酸化调节。但SRC-3Δ4并非直接参与核转录，而是定位于胞浆中，并被PAK激酶磷酸化，然后与表皮生长因子受体（EGFR）结合，并将活性转化为黏着斑激酶（FAK）。因此，磷酸化SRC-3Δ4作为一种关键的信号分子，通过桥接EGFR和FAK之间的间隙来调节肿瘤细胞的迁移潜能(长，等。2010). 总之，辅激活子是上游信号事件的分子整合子，磷酸编码SRC直接组装基因转录的特定相互作用伙伴。

乙酰化和甲基化

组蛋白乙酰化酶和脱乙酰化酶以及甲基化酶和去甲基化酶是负责修饰染色质的辅活化复合物的基本成分。根据其添加或删除组蛋白标记的功能，它们被归类为表观遗传的“书写器”或“橡皮擦”。许多共激活子包括p300/CBP、GCN5和PCAF具有固有组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性(Couture&Trievel。2006). SRC招募HAT和甲基转移酶，如肽基精氨酸甲基转移酶（PRMTs），以重塑染色质并调节基因转录。此外，辅活化因子如SRC-3依次被p300/CBP乙酰化，并被辅活化因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1）甲基化¹¹⁷¹(冯，等。2006). CBP对SRC-3的乙酰化作用与激素诱导的基因转录的减弱相一致，通过加强复合物的分解(陈，等。1997,陈，等。1999). 从机械上讲，乙酰化中和了SRC-3的“LXLLL”基序相邻的两个赖氨酸残基的正电荷，从而破坏了HAT复合物与NR辅激活物复合物的结合，终止了基因转录(陈，等。1999). CARM1通过修饰核心组蛋白尾部激活转录，也促进辅激活物复合体的解离，并通过甲基化SRC-3终止激素诱导的转录(冯，等。2006). 除乙酰化酶外，赖氨酸脱乙酰化酶、组蛋白脱乙酰化酶类（HDACs）和西尔图因蛋白家族也作为协调剂调节基因转录(Lahue&Frizzell公司。2012). HDAC被招募到协同调节复合物中，以抑制基因转录，特别是通过NCoR等协同抑制因子。HDAC分为两类，I类和IIa类，后者的酶活性相对较弱。此外，sirtuins（NAD依赖性脱乙酰酶）也被招募到协同调节复合体中，已知其调节基因转录。

神经系统疾病

某些协同调节基因的突变改变了染色体上的表观遗传标记，影响大脑发育并促进某些神经发育障碍的发病(乌丁圭奥，等。2009). 这些表观遗传功能障碍导致转录组中出现中度到重度的扰动，扰乱神经元的生长和分化。染色质重塑蛋白ATRX（ATP-依赖性解旋酶ATRX，X-连锁解旋酶II）的突变导致染色质中异常的DNA甲基化模式，导致一种称为ATRX综合征的神经退行性疾病(吉本斯，等。2008). 该综合征是一种X连锁疾病，仅限于男性，而女性携带者表现出有限的症状。症状包括精神发育迟滞，通常伴有α-唾液酸血症、异常的面部外观和泌尿生殖器官缺陷(吉本斯，等。1995). ATRX是Snf2酶家族的一员，通过调节染色质重塑转录调节器的功能，如多梳组蛋白EZH2，维持核小体稳定性并调节基因转录(艾森，等。1995). ATRX综合征患者因突变而严重存在遗传缺陷自动条码读取器基因。

Rubinstein-Taybi综合征（RTS）是与组蛋白乙酰转移酶（HAT）功能障碍相关的神经系统疾病的另一个例子。大多数Rubinstein-Taybi病例与美国海关与边境保护局位于染色体16p13.3的基因和EP300型染色体22q13.2处的（E1A结合蛋白p300）基因(Lonard&O'Malley律师事务所。2012). 1963年，杰克·赫伯特·鲁宾斯坦（Jack Herbert Rubinstein）和胡尚·泰比（Hooshang Taybi）描述了一系列患有该综合征的病例，显示出一些典型特征，包括精神残疾；独特的面部特征；大拇指和脚趾；通常与男性隐睾有关。这种疾病很少见，大约每10万到125000名儿童中就有1人天生患有这种疾病。CBP是一种具有内源性HAT活性的转录辅激活子，与转录因子CREB（cAMP反应元件结合蛋白）结合以调节基因转录(公园，等。2014). CBP基因的突变或缺失严重影响了CBP的HAT活性和CBP处理私有CREB的能力，表明CBP HAT活性的缺失可能导致RTS。

在亨廷顿病中，转录辅激活因子PGC-1α的表达严重受损，小鼠遗传学研究表明，PGC-1β的缺失严重损害了代谢，加重了神经退化。亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是肌肉协调受损，导致认知功能障碍和精神问题。PGC-1α通过激活活性氧防御酶超氧化物歧化酶（SOD1）、锰SOD（SOD2）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的转录，有效抑制活性氧（ROS）(查图尔维迪，等。2009). 在缺乏PGC-1α辅激活剂的情况下，神经元细胞对神经毒素极为敏感，极易受到神经毒素的影响，导致神经元细胞凋亡死亡和大脑氧化损伤。

使用SRC敲除动物的研究确定了核受体共激活因子在神经行为功能和大脑发育协调中的重要作用。SRC-1在人脑中广泛表达，在海马体、嗅球和皮层中更为显著(梅杰尔，等。2000). SRC-1是大脑性二型区的关键调节器，并协同激活GR功能，以协调大脑的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。SRC-1的神经行为测试^−/−与野生型同窝动物相比，动物发现SRC-1在焦虑反应中的一些新作用(斯塔西，等。2013). 相比之下，SRC-2^−/−女性在某些环境刺激下表现出焦虑反应降低，而男性在感觉运动门控方面存在缺陷，这是一种神经过程，对理解注意异常的功能意义很重要。相反，SRC-3^−/−男性没有任何明显的神经异常，但女性的探索活动减少，焦虑行为增加(斯塔西，等。2013). 总的来说，这些发现确立了SRC在中枢神经系统（CNS）调节和神经行为表型协调中的作用，其方式具有性别特异性。

心脏发育和疾病

转录辅激活子通过广泛调节核基因组和线粒体基因组的基因表达，调节心脏的线粒体反应，从而在心脏发育中发挥重要作用。已对PGC-1在心脏发育和心脏生物能量学方面进行了广泛研究，发现其在许多心力衰竭模型中的表达受到抑制，其能量状况不适应(罗，等。2010). PGC1-α诱导心脏细胞中许多基因的表达，调节主要代谢途径，以维持ATP生产的稳定供应。PGC-1α诱导的基因包括大多数线粒体呼吸亚单位、ATP酶复合物、脂肪酸生物合成和运输酶、糖酵解和三羧酸循环（TCA）的关键酶(班克，等。2010). 除了代谢途径外，前列腺素C1-α通过直接激活多种血管生成因子（包括血管内皮生长因子（VEGF））诱导心肌细胞血管生成，这些血管生成因子独立于低氧诱导因子（HIF）途径(阿兰尼，等。2008). 在心脏过度表达PGC-1α确定了辅活化因子在线粒体生物发生中的独特作用(雷曼兄弟，等。2000). PGC-1α通过直接反式激活转录因子核呼吸因子（NRF）和雌激素相关受体（ERR）来激活线粒体和核基因(霍克和克拉利。2009). 这些发现清楚地表明，PGC-1是心肌细胞和心肌细胞中心脏代谢的主要调节因子。

除PGC-1外，在衰竭心脏中还发现辅激活子SRC-2的表达受到抑制。SRC-2的基因消融通过改变代谢基因和肉瘤基因的表达，在成年小鼠中确定了“胎儿基因程序”的激活(雷内克，等。2012). 从机制上讲，SRC-2缺失降低了一些转录因子的表达，如GATA以及辅活化因子如PGC-1α，表明SRC-2是稳态成人心脏转录组的主要调节器(雷内克，等。2012). 这些研究揭示了辅活化因子在心脏功能中的重要性，以及其表达的细微变化如何导致灾难性的医疗状况。

炎症性疾病

包括哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊性纤维化和急性呼吸窘迫在内的最常见的肺部疾病涉及由多种促炎基因表达协调的炎症反应。一些转录辅激活物被认为是炎症反应的分子调节器，其中HDAC值得特别提及(巴恩斯，等。2005). 与正常气道相比，哮喘患者支气管和肺泡巨噬细胞中HAT表达增加，HDAC1同时减少(科西奥，等。2004). 在COPD患者中，HDAC2表达显著降低，同时HAT活性增加，促进NF-κB的激活和促炎细胞因子的转录(曲，等。2013). 慢性阻塞性肺病患者肺泡巨噬细胞对刺激的反应显示TNF-α和IL-8的释放增加，从而导致病理学恶化。传统疗法包括皮质类固醇，它通过抑制NF-κB和AP1转录因子有效抑制促炎基因的转录(巴恩斯。2013).

转录辅激活子SRC-3通过抑制炎性细胞因子的翻译而起到保护急性炎症反应的作用。SRC-3号机组^−/−与野生型同窝动物相比，动物更容易受到内毒素休克，其促炎细胞因子（包括TNFα、IL-6和IL-1β）水平升高(于，等。2007). 因此，可以得出结论，辅活化因子的表达通过调节白细胞介素和细胞因子的表达来微妙地平衡炎症反应。

代谢紊乱与昼夜生物

辅活化因子通过调节多种代谢酶的表达，是全身能量稳态的重要协调因子。SRC家族辅活化因子是不同组织代谢途径的主要调节因子，其表达的基因缺失对应于各种生理异常和代谢紊乱(达斯古普塔，等。2014). SRC-1号机组^−/−动物表现出能量消耗减少，患肥胖症的风险增加，以及糖异生程序缺陷(路易，等。2010,皮卡德，等。2002). 在分子水平上，SRC-1协同活化C/EBPα（CCAAT-enhancer-binding proteins），以促进糖异生途径中调节酶的转录，如丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸酯羧激酶（PEPCK）和果糖-1,6-二磷酸酶（FBP1）(皮卡德，等。2002). 相反，SRC-2^−/−动物可以避免高脂肪诱导的肥胖症，并表现出胰岛素敏感性增加、脂肪分解增加和脂肪摄取减少(皮卡德，等。2002). SRC-2损失^−/−由于葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的表达减少，也会影响肝脏葡萄糖的释放，这与遗传性疾病冯·吉尔克病中观察到的表型相似(乔普拉，等。2008). SRC-2还通过在能量状态降低的情况下协同激活FXR（法尼类X受体）来激活胆盐输出泵（BSEP）的表达，从而刺激肠道对脂肪酸的吸收，从而协调全身能量平衡(乔普拉，等。2011). 即使在肿瘤细胞中，也发现SRC-2通过不同的代谢功能重编程来调节脂肪酸的生物合成(达斯古普塔，等。2012年a). 相反，SRC-3通过调节长链脂肪酸转运蛋白肉碱/酰基肉碱转氨酶（CACT）的表达，参与白色脂肪细胞的发育并支持骨骼肌中的脂肪酸代谢(约克，等。2012). 因此SRCs表达的改变促进不同组织中许多代谢途径的整体变化（York，等。2013年），以维持我们身体的能量需求，而基因表达缺失可能导致严重的代谢紊乱(约克和奥马利。2010).

根据这一知识，最近的研究表明转录辅激活物在生物节律生物学中的重要性。我们最近的研究结果表明，SRC-2通过调节调节肝脏代谢和昼夜节律的基因表达，是昼夜节律活动的主要协调器(斯塔西，等。2014). 在分子水平上，SRC-2协同激活转录因子脑和肌肉ARNT-Like 1（BMAL1/ARNTL）和昼夜运动输出周期Kaput（CLOCK），这是时钟机制的两个核心组件(Asher&Schibler公司。2011). Cistromic分析表明，在核心代谢基因和昼夜节律调节器的光相靶向表达期间，SRC-2在基因组中的招募与BMAL1重叠。此外，SRC-2肝脏代谢物的代谢组学分析^−/−和野生型室友发现核心代谢途径发生严重变化，包括糖酵解、TCA和脂肪酸生物合成(斯塔西，等。2014). 总之，这些发现揭示了转录辅激活子SRC-2在昼夜生物中的关键作用及其对各种代谢过程的影响。

基金

这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01 HD007857/NICHD-NIH和NIDDK-NIH的5P01DK059820）的支持。