国际临床实验医学杂志。2014; 7(7): 1794–1801.
2014年7月15日在线发布。
心外膜脂肪组织、中性粒细胞/淋巴细胞比率和血小板/淋巴细胞比率与糖尿病肾病的关系
,1 ,2 ,2 ,2 ,三 ,三 ,2和4
埃明·穆拉特·阿克巴斯（Emin Murat Akbas）
1土耳其埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi培训研究医院内分泌科
莱文特·德米尔塔斯
2土耳其埃尔济坎埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院内科
阿达莱特·奥兹切克
2土耳其埃尔济坎埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院内科
Aysu Timurolu公司
2土耳其埃尔济坎市埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi培训研究医院内科
埃夫塔尔·穆拉特·巴基奇
三土耳其埃尔济坎市埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院心脏病学系
希克梅特·哈穆尔
三土耳其埃尔济坎市埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院心脏病学系
法提赫·奥兹西切克
2土耳其埃尔济坎埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院内科
库提金土库曼
4土耳其埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院肾脏科
1土耳其埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi培训研究医院内分泌科
2土耳其埃尔济坎市埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi培训研究医院内科
三土耳其埃尔济坎市埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院心脏病学系
4土耳其埃尔济坎大学医学院Mengücek Gazi训练研究医院肾脏科
通信地址：Emin Murat Akbas博士，土耳其Erzincan大学Mengücek Gazi培训研究医院内分泌科。电话：+90 5325079305；传真：+90 4462122211；电子邮件：moc.liamtoh@sabkamerd公司 2014年5月14日收到；2014年6月27日接受。
摘要
背景：糖尿病肾病、内脏脂肪组织（VAT）和炎症之间的关系已被证实。中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和血小板与淋巴细胞比率是简单、廉价且有用的炎症指标。然而，到目前为止，在文献中还没有研究表明心外膜脂肪组织（EAT）、炎症和蛋白尿之间的关系。目的：我们旨在研究糖尿病肾病、NLR和PLR作为炎症标记物与EAT厚度之间的相关性。方法：这是一项涉及200名糖尿病患者的横断面研究。根据蛋白尿水平将患者分为三组。根据全血细胞计数计算NLR和PLR。采用经胸超声心动图测量EAT。估计肾小球滤过率（eGFR）通过修改肾脏疾病饮食（MDRD）方程计算。结果：病程、EAT、肌酐、NLR、PLR、绝对中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数随蛋白尿增加而增加，而eGFR则降低。当根据NLR和PLR中位数将患者分为两组时，蛋白尿水平随着NLR（p=0.003）和PLR（p=0.009）的增加而增加。相关性分析显示，蛋白尿与EAT、病程、肌酐、eGFR、PLR和NLR水平显著相关。此外，在二元logistic回归分析中，EAT、NLR和PLR被发现与蛋白尿独立相关。结论：测定糖尿病患者的各种炎性细胞因子和测量腹部VAT既复杂又昂贵。简单地测量EAT并计算NLR和PLR可以预测糖尿病患者的炎症和蛋白尿。
关键词：心外膜脂肪组织、中性粒细胞与淋巴细胞比率、血小板与淋巴细胞比率、糖尿病肾病
介绍
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患冠心病的风险更高[1]. 糖尿病（DM）中微血管和大血管疾病之间的关系以及早期检测微血管病变对糖尿病血管风险评估的重要性已经确定[2]. 此外；糖尿病肾病（DN）、炎症和冠状动脉疾病之间的关系已经确定[三-7].
DN是世界范围内终末期肾衰竭的主要原因[8]. 它是一种慢性病，会导致患者发病率和死亡率，并增加国家的医疗费用。糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，高血糖和血脂异常代谢引起的炎症和氧化应激可能在发展包括糖尿病肾病在内的血管并发症中起重要作用[三-5,9-12].
许多DN患者的血清炎症介质水平升高，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IF-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[三-5]. 白细胞（WBC）计数及其亚型是炎症的典型标志[13-16]. 近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和血小板与淋巴细胞比率作为潜在的标记物被引入心脏病和非心脏病的炎症检测中[13,14,17-21]. 此外，NLR与糖尿病患者肾功能恶化之间的关系已经确定[22].
心外膜脂肪组织（EAT）被认为是普通人群的一种新的心血管风险[23-25]以及终末期肾病患者[26-28]. 此外，已经证明EAT是一个非常活跃的器官，可以产生几种生物活性脂肪因子、促炎和促动脉粥样硬化细胞因子[23,29-34].
然而，迄今为止，关于EAT、NLR和PLR的简单炎症标记物及其与DN的关系的数据在文献中尚不多见。因此，我们旨在确定EAT、NLR和PLR的新炎症标记物以及2型糖尿病患者DN之间的关系。
研究人群和方法
患者
这是一项横断面研究，涉及200名2型糖尿病患者（103名女性，97名男性；平均年龄=57.28±10.64；已知糖尿病病程=93.69±78.74）。该研究方案由土耳其埃尔济坎大学医学院医学伦理委员会批准。研究中的所有受试者均获得了书面知情同意书。对18-80岁愿意参与的患者进行筛查。对他们的医疗记录（包括年龄、性别、体重、身高、病程、药物和其他疾病史）进行了审查。排除标准为感染、自身免疫性疾病和急性糖尿病并发症。
对216名患者进行了评估，16名患者被排除在研究之外。在这16名患者中，15名患者有活动性感染，1名患者有糖尿病酮症酸中毒。其余200名糖尿病患者符合上述标准，并被纳入研究。在这200名患者中，44名患者正在服用胰岛素和口服降糖药，95名患者仅服用口服降糖药物，27名患者仅使用胰岛素，34名患者未服用任何降糖药物。
休息五分钟以上后，使用Erka血压计（英国伯克希尔PMS Instruments Limited公司）测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP）读数，该血压计具有合适的袖口尺寸，处于直立坐姿。记录每个人的两个读数，并使用两个读数的平均值进行分析。已经接受降压治疗（n=99）或收缩压和舒张压分别大于140 mmHg和90 mmHg（24名患者未接受任何降压治疗）的患者被认为是高血压患者。
重量和身高是用尽可能轻的衣服和不穿鞋子测量的。
生化分析、数据收集和程序
在禁食至少10小时后和服用任何药物前抽取静脉血样本进行生化分析。所有生化分析均在埃尔济坎大学医学院中央生物化学实验室蒙古塞克·加齐培训研究医院进行。
上午点尿样本中的定量尿白蛋白/肌酐（Cr）比率用于标准微量白蛋白尿测定。正常白蛋白尿被定义为≤30 mg/g Cr，蛋白尿增加被定义为>30 mg/g铬（微量白蛋白尿：30-299 mg/g铬，大量白蛋白尿：>300 mg/g铬）。使用分光光度法分析测定血清和尿液肌酐和白蛋白（Beckman Coulter Inc.试剂盒和LH 2000分析仪，Lismeehan，O'Callaghan’s Mills，爱尔兰）。通过高效液相色谱法（Adams A1c HA-8160，Arkray）测量血红蛋白A1c（HbA1c）。估计肾小球滤过率（eGFR）通过修改肾脏疾病饮食（MDRD）方程计算。
PLR和NLR的定义
获得全血球计数和自动分类计数，包括白细胞总数、中性粒细胞和淋巴细胞。NLR和PLR分别计算为中性粒细胞和血小板与淋巴细胞的比值，这两种比值都是在研究开始时从相同的自动血样中获得的。
EAT的定义
所有参与者都使用配备宽带换能器的超声心动图仪进行了经胸超声心动图成像（Vivid S4，GE Medical Systems，美国）。超声心动图记录在录像带上。二维超声心动图显示EAT在心包层呈无回声空间。两名心脏病学家（E.M.B和H.H）在舒张末期从胸骨旁长轴和短轴视图测量右心室自由壁上的EAT厚度，但不了解临床数据。平均胸骨旁长轴和短轴的测量值。
统计分析
使用Windows 15.0版社会科学统计软件包（SPSS，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行统计分析。确定了每个变量的描述性统计。正态分布数据表示为平均值±标准偏差。中位数和最小最大值用于没有正态分布的变量。采用Student t检验和ANOVA检验比较正态分布数据。使用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验对非对称分布的连续变量进行了比较。使用Pearson相关性和Spearman rho（非正态分布数据）探讨变量之间的关联。还进行了二元logistic回归分析，以确定与蛋白尿相关的变量。使用受体操作特征（ROC）分析比较EAT、NLR和PLR对蛋白尿的表现和预后能力。预测有效性量化为ROC曲线下的面积（c统计），使用MedCalc统计软件（11.3.8.0版，比利时Mariakerke）对c统计进行比较。A类P（P）值小于0.05被认为是显著的。
结果
本研究中200名糖尿病患者的基线特征如下所示正常白蛋白尿患者、微量白蛋白尿患者和大量白蛋白尿患者的以下变量没有差异：年龄、性别、体重指数（BMI）、腰围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白和白细胞。病程、EAT、肌酐、NLR、PLR绝对中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数随蛋白尿增加而增加，而eGFR下降。
表1
| 参数 | 正常白蛋白尿患者（n=132） | 微量白蛋白尿患者（n=34） | 高白蛋白尿患者（n=34） |
P（P）价值 |
|---|
| 年龄（岁）*
| 56.03±10.54 | 60.35±11.40 | 59.03±9.61 | 0.061 |
| 女性/男性**
| 69/63 | 16/18 | 18/16 | 0.849 |
| 体重指数（kg/m2)***
| 30.50 (19.50-49.80) | 29.65 (21.40-46.50) | 31.25 (21.10-41.40) | 0.662 |
| 腰围（cm）***
| 104 (75-142) | 102.5 (76-127) | 102 (78-128) | 0.571 |
| EAT（毫米）***
| 4.21 (1.76-9.77) | 4.45 (2.00-9.00) | 5.30 (4.44-9.00) | <0.001 |
| 疾病持续时间（月）***
| 60 (0-324) | 108 (0-360) | 102 (12-348) | 0.002 |
| 收缩压（毫米汞柱）***
| 140 (80-220) | 137.5 (100-210) | 130 (90-190) | 0.504 |
| DBP（毫米汞柱）***
| 80 (40-140) | 77.5 (60-90) | 80 (40-110) | 0.233 |
| 糖化血红蛋白（%）***
| 8.25 (4.10-15.60) | 9.15 (6.00-14.50) | 9.00 (6.20-13.10) | 0.168 |
| eGFR（毫升/分钟）*
| 102.69±28.76 | 94.06±29.35 | 64.29±44.26 | <0.001 |
| 白蛋白尿（mg/g Cr）***
| 9.79 (0.30-27.50) | 74.87 (33.40-293.80) | 716.35 (312.50-1985.00) | <0.001 |
| 肌酐（mg/dL）***
| 0.75 (0.37-1.87) | 0.75 (0.48-1.96) | 1.43 (0.44-3.45) | <0.001 |
| 白细胞计数（10三/毫米三)***
| 7.30 (3.30-13.20) | 7.05 (4.90-11.10) | 7.90 (4.20-11.40) | 0.486 |
| 中性粒细胞绝对计数（10三/毫米三)***
| 4.22 (1.49-9.11) | 4.27 (1.33-6.83) | 4.58 (2.12-7.76) | 0.041 |
| 绝对淋巴细胞计数（10三/毫米三)***
| 2.51 (1.40-5.99) | 2.28 (0.96-4.31) | 2.23 (0.75-3.90) | 0.019 |
| 血小板绝对计数（106/毫米三)***
| 238 (95-451) | 236 (150-393) | 271 (183-458) | 0.037 |
| 荷兰卢比***
| 1.56 (0.76-4.14) | 1.96 (0.81-3.71) | 2.03 (0.85-6.91) | 0.001 |
| PLR公司***
| 95.70 (31.33-181.31) | 115.22 (50.51-276.04) | 118.45 (57.73-361.33) | <0.001 |
根据NLR中位数将患者分为两组[组1；NLR<1.68（n=100）和组2；NLR≥1.68（n=100）]，蛋白尿[12.88（0.30-1079.90）vs 19.09（0.90-1985.00）；P=0.003]，肌酐[0.76（0.37-3.43）vs 0.85（0.44-3.45）；P=0.015]，eGFR[102.07±30.96 vs 87.32±37.00；P（P）=0.003]减少，患者的其他参数无统计学差异。
根据PLR中位数将患者分为两组[第1组；PLR<101.45（n=100）和第2组；PLR≥101.45，n=100]，蛋白尿[12.88（0.30-1079.90）vs 19.09（0.90-1985.00）；P（P）=0.009]，水平随着PLR的增加而增加，而患者的其他参数没有统计学差异。
采用双变量相关分析测试蛋白尿与其他几个参数之间的相关性。如所示，蛋白尿与EAT、病程、肌酐、eGFR、PLR和NLR水平显著相关。
表2
| 参数 | 第页S公司
|
P（P）价值 |
|---|
| EAT（毫米） | 0.318 | <0.001 |
| 疾病持续时间（月） | 0.202 | 0.004 |
| 肌酐（mg/dL） | 0.261 | <0.001 |
| eGFR（毫升/分钟） | -0.264 | <0.001 |
| 荷兰卢比 | 0.259 | <0.001 |
| PLR公司 | 0.252 | <0.001 |
还进行了二元逻辑回归分析，以确定与蛋白尿相关的变量(). 该模型包括病程、BMI、EAT、HbA1c、NLR、PLR和eGFR水平。病程、EAT、HbA1c、NLR、PLR和eGFR水平与蛋白尿独立相关。
表3
| 参数 | 比值比 | 95%置信区间。 |
P（P）价值 |
|---|
|
|---|
| 下部 | 上部 |
|---|
| 体重指数（kg/m2) | 0.956 | 0.896 | 0.183 | 0.183 |
| EAT（毫米） | 1.320 | 1.050 | 0.017 | 0.017 |
| 疾病持续时间（月） | 1.006 | 1.002 | 0.006 | 0.006 |
| 糖化血红蛋白（%） | 1.193 | 1.014 | 0.033 | 0.033 |
| 荷兰卢比 | 1.823 | 1.038 | 0.037 | 0.037 |
| PLR公司 | 1.012 | 1 | 0.041 | 0.041 |
| eGFR（毫升/分钟） | 0.983 | 0.973 | 0.002 | 0.002 |
EAT、NLR和PLR对蛋白尿的临界值为4.5 mm，敏感性为70.6%，特异性为67.4%（AUC，0.678；95%CI，0.608-0.742；P（P）<0.0001），1.7，敏感性61.8%，特异性70.5%（AUC，0.660；95%CI，0.590-0.725；P（P）=0.0001）和135.2，敏感性为36.8%，特异性为91.7%（AUC，0.654；95%可信区间，0.583-0.719；P（P）=0.0004），分别在ROC曲线分析中(). 然而，这些参数的AUC比较没有达到统计显著性(P（P）>0.05).
比较心外膜脂肪组织（EAT）、中性粒细胞-淋巴细胞（NLR）和血小板-淋巴细胞比率（PLR）的受体操作特征（ROC）分析预测蛋白尿。
讨论
本研究有四个主要发现。首先，包括PLR和NLR在内的炎症标记物在蛋白尿增多的患者中显著升高。其次，发现蛋白尿组的EAT高于正常蛋白尿组。第三，蛋白尿和PLR、NLR、EAT和病程呈正相关，而肌酐和eGFR呈负相关。第四，发现PLR、NLR和EAT是糖尿病患者蛋白尿随病程、糖化血红蛋白和表皮生长因子受体增加的独立预测因子。最后，我们证明了EAT、NLR和PLR的阈值（分别为4.5 mm、1.7和135.2），以确定蛋白尿的高风险。
近几十年的发展表明，炎症、内皮功能障碍和促凝血失衡在糖尿病、胰岛素抵抗和糖尿病相关并发症的发生中起着重要作用[三-5]. 炎症标记物增加，如C反应蛋白、IL-1、IL-6和TNF，尤其是间质细胞粘附分子-1、血管细胞粘附分子1和E-选择素与糖尿病肾病、视网膜病变和心血管疾病相关[三-5,9-11]. 虽然代谢和血流动力学因素是糖尿病肾病的主要原因，但炎症和炎症分子被认为通过改变血管通透性、血管扩张和血管收缩机制、细胞外基质动力学以及系膜、内皮细胞、，和血管平滑肌细胞，以及诱导细胞毒性、凋亡和坏死[4,9,11]. NLR和PLR已成为与各种炎症、心血管和肿瘤疾病相关的简单、廉价和有用的炎症标记物[13,14,17-20,35]. 糖尿病患者白细胞和糖尿病肾病之间的关系以及非白细胞介素受体和肾功能恶化之间的关系已经确定[22,36-38]. 在本研究中，我们发现白蛋白尿患者的EAT、PLR和NLR水平高于正常白蛋白尿患者。与PLR值大于135.2的患者相比，NLR值大于1.7的患者与灵敏度更高但特异性更低的蛋白尿相关（分别为61.8%对36.8%和70.5%对91.7%）。此外，NLR和PLR较高的患者有较高的蛋白尿；发现NLR、PLR是糖尿病患者蛋白尿的预测因子。这种关系可能归因于该人群中炎症增加和内皮功能障碍受损。
内脏脂肪沉积被认为是心血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病发病的重要危险因素。因此，确定内脏脂肪的量对于临床医生来说是一个有用和实用的工具，他们的目标是管理心血管疾病高危患者[39]. 此外，研究表明，增加内脏脂肪组织（VAT），而非皮下脂肪，与糖尿病患者的微量白蛋白尿有关[40,41]. 在临床实践中，内脏脂肪通常由替代标记物测量，如腰围或其他人体测量。内脏脂肪的直接测量，包括磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）或双能X射线吸收仪，更具权威性，但实施起来困难且对临床实践来说成本高昂。增值税与EAT有很强的相关性[39]. EAT是一种代谢活性组织，可产生促动脉粥样硬化、促炎症的生物活性脂肪因子，包括TNF-α、IL-6、抵抗素、内脂素、网膜蛋白、瘦素、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和血管紧张素原[23,33,34,42].
在本研究中，我们发现白蛋白尿患者的EAT水平较高。我们还证明，EAT值大于4.5mm的糖尿病患者与蛋白尿相关，敏感性为70.6%，特异性为67.4%。此外，EAT被发现是蛋白尿与病程、HbA1c和eGFR的预测因子。作者认为，EAT水平较高时蛋白尿增加可能是由于心外膜脂肪组织分泌的促动脉粥样硬化、促炎症和生物活性分子导致的晚期内皮功能障碍所致。因此，VAT、炎症和EAT密切相关。此外，用超声心动图测量EAT比用人体测量（如腰围）进行VAT评估更敏感，也比CT和MRI更实用。从这个角度来看，EAT可能是评估蛋白尿程度较高的患者和确定正常蛋白尿糖尿病患者风险的有用工具。
我们的研究有两个主要局限性。首先，这是一个横断面分析。其次，样本量相对较小。这不是一项前瞻性对照研究；因此，我们无法从我们的发现中得出因果关系。
总之，测定糖尿病患者的各种炎性细胞因子和测量腹部VAT是极其复杂和昂贵的。然而，简单地测量EAT并计算NLR和PLR可以预测该人群的炎症。需要进一步的随机和对照研究来评估EAT、PLR、NLR和DN之间的关系。
工具书类
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