Lambrolizumab（抗PD-1）治疗黑色素瘤的安全性和肿瘤反应

研究设计

本研究的主要目的是评估兰普利单抗的安全性。次要终点是对之前接受过伊普利单抗治疗的患者和未接受过伊比利单抗的患者的lambrolizumab抗肿瘤活性进行初步分析。在将lambrolizumab的剂量增加到每2周每公斤10毫克的最大给药剂量后，¹⁰启动了扩展队列（研究的B部分），资格仅限于晚期黑色素瘤患者。在我们在此报告的研究的B部分中，最初入选的患者接受了30分钟的lambrolizumab静脉滴注，每2周一次，剂量为每公斤10毫克；纳入B部分附加队列的患者每3周接受一次30分钟的lambrolizumab静脉滴注，剂量为每公斤2毫克或每公斤10毫克，分为连续或同时队列，无需随机分组。继续进行研究治疗，直到确认疾病进展、出现不可接受的毒性反应或撤销同意。定期扫描显示初始疾病进展的患者可以继续接受治疗，直到至少1个月后获得确诊扫描。在生物标记物研究的试验过程中，患者接受了强制性基线活检和选择性活检。在基线检查时和每次服用lambrolizumab之前进行安全性评估（临床和实验室）。在输注兰普利珠单抗之前未进行任何药物治疗。在第一次服用lambrolizumab 12周后以及此后每12周进行一次肿瘤反应的预定评估。研究现场的研究人员和中央成像供应商（感知信息学）对肿瘤反应进行了评估。

患者

如果患者年满18岁或以上，患有可测量的转移性或局部晚期无法切除的黑色素瘤，并且有足够的表现状态和器官功能（根据方案中列出的标准），则有资格参与本研究的B部分。未接受过依匹单抗治疗的患者队列仅限于接受过不超过两种系统治疗方案的患者。先前接受过伊普利单抗治疗的患者队列仅包括伊普利单抗相关不良事件完全缓解的患者，以及没有与伊普利单抗治疗相关的严重免疫相关不良事件史的患者。患者在最后一次服用伊普利单抗6周后获准进入试验。该方案不要求无症状的患者接受脑部成像筛查；然而，先前治疗过脑转移瘤的患者需要通过计算机断层扫描或磁共振成像进行基线成像，并且在8周内没有中枢神经系统进展的证据。主要排除标准为眼部黑色素瘤、先前使用PD-1或PD-L1阻断剂治疗、目前的全身免疫抑制治疗、活动性感染或自身免疫性疾病。

药物动力学分析

在开始治疗时，从患者身上采集峰值和谷值血液样本进行药代动力学分析。在研究的前12个月，大约每12周采集一次水槽样品，之后每6个月采集一次。使用经验证的电化学发光分析法对lambrolizumab的血清浓度进行定量，定量下限为每毫升10纳克。

安全

表2显示了与lambrolizumab治疗相关的不良事件。补充附录中的表S2根据给药队列提供了与药物相关的毒性作用的进一步细节，以及补充附录表S3根据给药队列，描述了所有不良事件，无论其原因如何。在接受至少一剂lambrolizumab治疗的135名患者中，79%报告了任何级别的药物相关不良事件，13%报告了3级或4级药物相关不良反应。全身症状，包括疲劳和乏力、发热和寒战、肌痛和头痛，经常被报告，但在95%以上的病例中属于低度症状。除表中所示数据外，还有一例1级输液反应。21%的患者出现皮疹和瘙痒；1%的患者出现3级或4级瘙痒，2%出现3级和4级皮疹。9%的患者白癜风归因于lambrolizumab。与每3周每公斤10毫克的患者和每3周服用2毫克每公斤的患者相比，每2周服用10毫克每公斤lambrolizumab的患者的总体治疗相关不良事件发生率最高（分别为23%、4%和9%）(补充附录中的表S2).

特别值得关注的不良事件是炎症或自身免疫性的。4%的患者报告了与治疗相关的肺炎；无一例为3级或4级。一名患者，96岁，在研究过程中死亡。扫描中发现了最初的无症状肺炎，并停用了lambrolizumab。随后，在出现呼吸急促后，患者接受了糖皮质激素治疗。当支气管镜检查和活检确诊为急性支气管肺炎和气胸时，临床过程较为复杂。虽然糖皮质激素可以减少肺部浸润，但患者死于心肌梗死和支气管肺炎。1%的患者出现3级或4级转氨酶水平升高。报告2例3级肾功能衰竭。这两例患者都有潜在的免疫介导作用，患者的肾功能通过糖皮质激素治疗以及停用lambrolizumab得到改善。尽管20%的患者出现腹泻，但仅报告了一例3级治疗相关腹泻。该病例通过症状治疗得到控制，患者在没有糖皮质激素治疗的情况下迅速康复。据报道，8%的患者出现甲状腺功能减退，并通过甲状腺置换治疗得到有效控制。除表中所示数据外，还有一名患者出现3级甲亢和2级肾上腺功能不全；这些都是通过标准的措施进行管理的，患者继续进行研究，取得了持久的疗效。没有其他内分泌疾病的记录。

药物动力学

在给药前后获得的样本中，每3周接受2毫克每公斤治疗的患者的兰普利单抗血清浓度比每3周接受10毫克每公斤治疗的患者低约5倍；每2周服用10mg/kg的患者的稳态谷浓度比每3周服用相同剂量的患者高20%(补充附录表S4). 随着时间的推移，血清谷浓度的增加与lambrolizumab的半衰期约为2至3周相一致。¹⁰

我们感谢Mary E.Hanson博士、Martha C.Vollmer和Margaret Hodgson（Merck Sharp和Dohme）协助编写手稿；Eric Rubin博士、Alise Reicin博士、Robert Iannone博士、Joseph E.Eid博士、Cong Chen博士、Anne Morosky博士、Maxine Giannotti博士、Kellie Celentano博士和Amanda Mc-Donald（Merck Sharp和Dohme）对手稿进行批判性审查；Andrea Perrone博士和Linda Gammage（Merck Sharp和Dohme）负责数据收集和解释；以及以下调查人员和现场人员：John Glassy博士、Denise Oseguera、Elizabeth Seja、Christine Kivork、Derek Chung和Antonio J.Gutierrez（加州大学洛杉矶分校）；Emilie Routier博士和Severine Roy（古斯塔夫·罗西研究所）；Georgina Long博士和Arthur Clements（悉尼大学澳大利亚韦斯特米德医院和黑色素瘤研究所）；Naiyer Rizvi博士和Nathan Gray（纪念斯隆-凯特琳癌症中心）；Ann Cross（杰克逊维尔梅奥诊所）；Ragini Kudchadkar博士（H.Lee Moffitt癌症中心）；Alan H.Bryce医生和Peter Cohen医生（斯科茨代尔梅奥诊所）；Joseph Ilagan、Karen Perdon和Portia Velasquez（M.D.Anderson癌症中心）；大卫·霍格和马库斯·巴特勒（玛格丽特公主癌症中心）；Anthony Tolcher博士、Drew Rasco博士、Kyriakos Papadopoulos博士、Muralidhar Beeram博士、Guillermo Espino博士和Crystal Perez（南得克萨斯加速研究疗法）；约翰·柯克伍德博士和侯赛因·塔比博士（匹兹堡大学）；Lynn Schuchter博士、Ravi Amaravadi博士、Mary Carberry博士、Lydia Giles博士和Naomi Haas博士（宾夕法尼亚大学）。

由默克夏普和多姆提供支持。