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神经元。作者手稿；PMC 2014年8月7日发布。
以最终编辑形式发布为：
神经元。2008年4月24日；58(2): 168–178.
数字对象标识：10.1016/j.neuron.2008.04.002
预防性维修识别码：项目经理4124883
NIHMSID公司：NIHMS610533标准
PMID：18439402

癫痫脑中的星形胶质细胞

乔纳森·威瑟林顿,1 盖迪·塞拉诺,1和雷·丁莱丁1,*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

由于对支持星形胶质细胞生理功能的分子事件有了更好的了解，星形胶质细胞在涉及脑损伤的慢性神经系统疾病（如获得性癫痫）中异常网络兴奋性的演变中所起的作用正受到新的关注。在癫痫组织中，有证据表明反应性星形胶质细胞增强了化学信号传递，破坏了水和钾平衡之间的联系，这些细胞共同增强了海马微电路的局部同步性。癫痫组织中的反应性星形胶质细胞通过多种特定机制促进和反对癫痫的发展；新的发现提示了药物开发的几个新的星形胶质细胞相关靶点。

介绍

你首先要考虑的是，这些不是你父亲的星形胶质细胞，那些位于培养皿底部的松弛细胞，甚至不能产生尖峰。如今，星形胶质细胞被认为不仅仅是大脑舞台上简单的比特玩家。例如，在健康的大脑中，未成熟星形胶质细胞分泌的血小板反应蛋白和其他蛋白质控制突触发生(Christopherson等人，2005年)，单个星形胶质细胞将新生齿状颗粒细胞摇篮并引导至其最终目的地(Shapiro等人，2005年).

星形胶质细胞是在正常的信息处理过程中发挥作用，还是在癫痫等特定的病理条件下发挥作用，是一个备受关注的有趣概念。癫痫是一种神经系统疾病家族，其特征是发作的不可预测但反复发生，是最常见的大脑疾病之一。我们中活到80岁的人大约有3%会患癫痫。癫痫发作是一种不受控制的抽搐或非抽搐性突发发作，与异常强烈的神经元放电有关。癫痫发作期间的神经元放电模式通常包括异步活动期和同步爆发期。由于头部外伤、肿瘤或其他严重的大脑局灶性损伤后获得的癫痫，通常可以在大脑中识别出空间受限的癫痫发作病灶。相比之下，其他癫痫通常涉及癫痫发作，其在整个大脑中传播的速度如此之快，以至于病灶无法定位。癫痫患者的大脑存在两种功能状态：发作期间的发作状态和发作之间的较长间歇状态。发作间期或“癫痫样”发作由数毫米组织上同步的短暂（50–200毫秒）神经元放电组成。癫痫发作的发展需要生理变化，导致受影响神经网络内神经元兴奋性增强和放电异常同步。星形胶质细胞在这种神经中枢性疾病中发挥的明显作用日益受到关注。

健康成人大脑中星形胶质细胞的功能传统上被认为涉及钾缓冲、间质容积控制和维持低间质谷氨酸浓度。星形细胞过程呈现片状延伸，包裹大脑中的神经元和血管。越来越多的证据表明健康成人大脑中星形胶质细胞群的功能异质性(Ride等人，1997年;Walz，2000年;Seifert等人，2006年). 反应性胶质增生是神经炎症的一个组成部分，涉及星形胶质细胞和小胶质细胞的结构和代谢变化，通常是颞叶内侧人类癫痫和大多数复发性癫痫动物模型的显著特征。与反应性星形胶质细胞在癫痫发生或癫痫发生中的潜在作用有关的三个主要问题正受到广泛关注：星形胶质细胞-谷氨酸神经元信号传导是否出错？水或钾平衡受损吗？而且，反应性胶质细胞增生会导致、加剧或对抗癫痫发作吗？我们将依次考虑这些问题和每个问题的证据。更好地理解反应性星形胶质细胞的促惊厥和抗惊厥作用可能会导致癫痫的新策略。最近的几次审查补充了以下讨论(Amiry-Moghaddam和Ottersen，2003年;Kofuji和Newman，2004年;Volterra和Meldolesi，2005年;Seifert等人，2006年;Halassa等人，2007年).

过多的Astrocyte-Neuron化学信号

在我们对星形胶质细胞功能的看法中，最吸引人的变化之一是逐渐接受了这样一种观点，即星形胶质细胞可以通过细胞内钙的增加对神经递质、激素和其他刺激作出反应2个+，进而可以促进化学介质的释放，包括D-丝氨酸、ATP和谷氨酸（在Haydon和Carmignoto，2006年). 今天推动这一领域的主要问题是（1）探索调节这种刺激释放过程的细胞途径，（2）确定其发生的条件，以及（3）确定这种“神经传递”是否以及何时影响附近神经元的兴奋性。一个最有趣的问题是，活跃的神经元-星形胶质细胞-神经元递质介导的信号是否促进癫痫患者异常的神经元同步化。

星形胶质细胞释放谷氨酸

经Gq偶联GPCR激动剂处理后，通过HPLC或酶分析证明纯星形胶质细胞培养物释放谷氨酸(Parpura等人，1994年;Jeftinija等人，1997年;Bezzi等人，1998年). 当星形胶质细胞释放谷氨酸时，途径是什么？几条路线似乎在运行，包括反向运输(Rossi等人，2000年)，胱氨酸-谷氨酸xc-反转运蛋白(Cavelier和Attwell，2005年)，对体积敏感的阴离子通道(Mongin和Kimelberg，2005年;Abdullaev等人，2006年;刘等人，2006;Ramos-Mandujano等人，2007年)，缝隙连接半通道(Ye等人，2003年)和囊泡胞吐(Jeftinija等人，1997年;Bezzi等人，2004年;Bowser和Khakh，2007年;Xu等人，2007年). 例如，Ramos-Mandujano等人（2007年）结果表明，低渗培养基可导致培养的星形胶质细胞释放谷氨酸，这一过程可被一些体积敏感的阴离子通道阻滞剂阻止。他们得出的结论是，缺血或癫痫发作时发生的细胞肿胀会导致星形胶质细胞谷氨酸释放。

在星形细胞谷氨酸释放的各种途径中，也许最完整的证据是钙2个+-星形胶质细胞囊泡状谷氨酸的依赖性胞吐作用。证据由三部分组成。首先，星形胶质细胞，像许多其他非神经元细胞一样(罗斯曼，2002年;Bonifacino和Glick，2004年)，表达介导小泡与细胞膜融合的蛋白质(Bezzi等人，2004年;Montana等人，2006年). 这些蛋白包括SNARE蛋白cellubrevin和synaptobevin 2，囊泡谷氨酸转运体VGLUT1/2，以及synaptotagmin IV，它们的同源物是Ca所必需的2个+-介导的神经元囊泡融合。然而，这些囊泡释放蛋白的表达水平通常比神经元中的同源蛋白低得多。其次，可以通过省略钙来阻止培养的星形胶质细胞在机械刺激下释放谷氨酸2个+在培养基中或通过肉毒杆菌毒素的细胞内输注对SNARE蛋白进行选择性蛋白水解(Araque等人，2000年). 最后，荧光闪烁的出现揭示了DHPG处理的吖啶橙星形胶质细胞的爆发样释放，吖啶橙色浓缩在VGLUT-EGFP标记的囊泡中，与囊泡内容物的胞外释放一致(Bezzi等人，2004年).

通过星形胶质细胞释放谷氨酸调节神经元兴奋性

大量研究表明，星形细胞钙2个+波诱导局部谷氨酸释放，作用于邻近神经元产生去极化或神经元钙2个+瞬态(Pasti等人，1997年;Parri等人，2001年;Angulo等人，2004年;Fellin等人，2004年;菲亚科和麦卡锡，2004年). 实验设计已经逐步改进，以排除谷氨酸的神经元来源，最近的两项研究提供了令人信服的证据，证明星形胶质细胞释放谷氨酸可以影响附近突触的突触传递强度。Jourdain等人（2007）结果表明，电流脉冲通过贴片吸管对星形胶质细胞进行强烈的重复去极化，增加了附近齿状颗粒细胞中记录到的自发AMPA受体介导的微型EPSC（mEPSC）的频率。重要的是，在细胞外脉冲传递到神经膜后，这种效应没有出现，并且对河豚毒素不敏感，但通过直接星形胶质细胞输注破伤风毒素蛋白酶活性轻链（TeNT）阻止了这种效应信用证)之前的研究表明，它可以通过破坏SNARE复合物的一种成分和阻断NMDA受体来防止胞吐。这些和其他支持性结果表明，Ca2个+-强烈去极化星形胶质细胞诱发的谷氨酸释放作用于突触前NMDA受体，以增加释放递质的可能性。他们继续展示了Gq偶联P2Y1受体的作用，该受体由齿状星形胶质细胞强烈表达。他们的关键实验是证明钙的引入2个+螯合剂BAPTA进入星形胶质细胞细胞质足以消除P2Y1受体介导的邻近神经元mEPSC频率增加。重复刺激穿通通路诱发Ca2个+代谢性谷氨酸或P2Y1受体拮抗剂可降低分子层星形胶质细胞中的信号振幅。总之，这项研究为齿状回星形胶质细胞通过释放一种激活突触前穿孔通路末端NMDA受体的物质来对强烈的穿孔通路激活做出反应提供了有力的证据，这种物质反过来又通过增加递质释放的概率来增强突触传递(图1).

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牙本质分子层星形胶质细胞突触释放概率的综合控制

免疫电子显微镜显示，在与星形细胞膜相对的穿孔通路末端存在含有NR2B的NMDA受体，星形细胞膜含有靠近星形细胞质膜的小泡(Jourdain等人，2007年). 细胞源ATP和谷氨酸作用于两个星形细胞Gq偶联的GPCR，即mGluR5和P2Y1R，以增加[Ca2个+]i并促进星形胶质细胞向突触外空间释放谷氨酸。突触前NMDA受体的激活似乎有助于促进执行路径突触的频率。

第二项研究由佩雷亚和阿拉克（2007）显示星形细胞Ca2个+光刺激负载笼状钙的星形胶质细胞诱导的短暂性2个+与附近CA1锥体细胞突触中EPSC振幅增加相关，这反过来是由递质释放概率增加而非突触后调制引起的。重要的对照证实，如果（1）用于输送笼状钙的移液管，闪光不会改变突触传递2个+（2）笼被省略，或（3）输送吸管也含有TeNT轻链。有趣的是，尽管星形细胞Ca2个+在光刺激后，突触有效性几乎立即上升，大约在10分钟后逐渐上升。潜伏期内的干预步骤尚不清楚。

在上述两项研究中，高浓度的星形胶质细胞钙2个+升高之后，局部突触前递质释放增加，但仅在约三分之一的测试突触中。Fiacco等人（2007年）采取不同的方法限制钙2个+星形胶质细胞的瞬变。他们创造了一种转基因小鼠，可在星形胶质细胞中选择性表达外源（非大脑）Gq偶联受体（MrgA1）。FLRFa肽激活MrgA1受体可诱导Ca2个+海马脑片中大多数（80%–90%）星形胶质细胞的信号，但这些Ca2个+仅限于星形胶质细胞的瞬态与附近CA1锥体细胞（研究了13个切片中的13个神经元）中mEPSC振幅或频率的可测量变化无关。虽然未观察到对自发突触电流的影响，但为了了解星形细胞钙的潜在作用2个+在癫痫信号中，研究MgrA1小鼠的突触可塑性具有重要意义。Fiacco等人（2007年）从这项研究中得出结论，钙2个+就其本身而言，升高并不足以刺激星形胶质细胞释放谷氨酸。

鉴于这些不同的发现，人们想知道是否一个未确定的变量决定了星形细胞钙2个+瞬态会影响局部突触传递。例如，Ca2个+升高可能与其他信号通路（如MAPK通路）协同作用，触发谷氨酸释放，但其本身可能不够。而已知P2Y1和mGluR5受体参与多种信号通路(Peavy等人，2002年;Fam等人，2003年;Neary等人，2003年;Edling等人，2007年)到目前为止，MrgA1仅通过Gq/11发出信号(Han等人，2002年). 总之，很明显Ca2个+-在某些条件下，星形胶质细胞依赖性谷氨酸的释放会影响海马体附近兴奋性突触的强度。这一令人兴奋的发展引出了下一个问题。

星形胶质细胞谷氨酸释放与神经元活动同步吗？

因此，星形胶质细胞释放谷氨酸可以增强附近的兴奋性突触传递，但这一过程在癫痫中的具体作用尚未明确。最近有人提出，海马神经元中记录的慢内向电流（SICs）是由星形胶质细胞释放谷氨酸引起的(Angulo等人，2004年;Fellin等人，2004年;Tian等人，2005年)此外，SIC代表了发作间期突发的“阵发性去极化偏移”（PDS）(Tian等人，2005年). 事实上，几十年来研究过的许多同步癫痫样发作或电描记癫痫的体外海马模型都与海马锥体神经元中SIC的出现有关(Tian等人，2005年). 尽管SIC本身的时间进程与PDS相似，但几乎可以肯定它反映了一个完全不同的事件。也就是说，SIC的特征是（1）对TTX的耐药性，（2）对NMDA受体的阻断敏感，以及（3）短距离（<100μm）的同步性。相比之下，PDS与SIC的不同之处在于：（1）被TTX阻断，（2）被NMDA受体阻滞剂截断但未消除，以及（3）在许多毫米的脑组织上同步(Korn等人，1987年;Fellin等人，2006年). 特别是关于对NMDA受体阻滞剂的敏感性，PDS、发作间期样放电和更长时间的发作样事件可由大量条件产生，这些条件对NMDAR阻滞剂具有不同的敏感性。例如，D-APV截断但不抑制GABA引起的PDSA类受体阻断(Dingledine等人，1986年)而低钙PDS2个+对D-APV不敏感(海涅曼等人，1985年). 综上所述，这些发现支持PDS和SIC是不同事件的结论。

虽然附近锥体神经元中的星形胶质细胞诱导的SIC本身并不是癫痫样发作，但它们代表了一种非常有趣的新发现的同步机制，在青少年中似乎尤为突出。使用成对场电位或细胞钙2个+录音，三组(Angulo等人，2004年;Fellin等人，2004年;Tian等人，2005年)显示SIC仅在~100μm的短距离内同步。这是一个关键发现，并回顾了单个星形胶质细胞的空间排他性超过~60μm的观察结果，其中其他星形胶质细胞几乎被排除在外(Bushong等人，2002年). 由两三个星形胶质细胞组成的适度集群的影响范围甚至小于微电路的影响范围(Grillner等人，2005年)但似乎很适合调节高度局部神经元同步性。钙2个+单个星形胶质细胞中的去细胞化后，邻近神经元中的SIC潜伏期低至400 ms(Tian等人，2005年)，虽然更典型的延迟是几秒钟。由于其潜伏期长且可变，SIC似乎更适合提升局部神经元群体的一般兴奋性，而不是广泛同步放电的组成部分。

SIC被认为是由星形胶质细胞释放谷氨酸引起的(Angulo等人，2004年;Fellin等人，2004年;Tian等人，2005年). 尽管可能性很小，但神经元替代星形细胞来源的谷氨酸，例如从非突触（树突或胞体）部位释放谷氨酸（参见。扎伊迪和马修斯，1999年)或者从受损的神经元中释放出来，还没有完全被实验排除。海马切片在SIC出现之前通常需要某种类型的调节，例如多个刺激序列(Fellin等人，2004年)，多喷谷氨酸(Xu等人，2007年)或长时间接触DHPG或改变离子条件。这种调节治疗总是会导致星形胶质细胞肿胀，必须考虑到细胞外间隙肿胀或随之收缩是SIC的先决条件的可能性。海马切片通常在使用前在保温室中孵育约一小时。这可能足够长的时间来启动反应性胶质增生，以应对切割过程中的损伤。星形胶质细胞肿胀引发一种稳态容量控制机制，该机制涉及通过对容量敏感的有机阴离子通道释放谷氨酸、氯化物和其他阴离子(安德森和斯旺森，2000年). 这一过程可能会导致不同实验室中SIC观察的可变性（参见。Fiacco等人，2007年). 的确，Fiacco等人（2007年）据报道，即使在缺乏IP的小鼠中，低渗培养基也能可靠地诱导SIC三R2受体，细胞内钙需要2个+星形胶质细胞释放。Bafilomycin可阻断神经元中囊泡递质的释放，但不能阻止IP中的SIC三R2基因敲除小鼠。总之，这些结果表明，SIC可以在涉及细胞肿胀的病理条件下产生，不一定需要神经元或IP释放囊泡神经递质三受体依赖钙2个+星形胶质细胞升高。

在浸泡在无镁、含苦毒毒素的ACSF中的切片中，在向Schaffer侧支输入传递LTP样刺激序列后或用I组mGluR激动剂DHPG灌注海马切片后数秒，观察到SIC(Angulo等人，2004年;Fellin等人，2004年). NR2B选择性NMDA受体拮抗剂ifenprodil可降低DHPG诱发的SIC的振幅，并对破伤风毒素和阻断兴奋性突触传递的破伤风毒片段具有抵抗力。在CA1锥体细胞中，广谱钾通道阻滞剂4-氨基吡啶和缺乏镁的培养基可以触发类似的现象，这种现象是TTX抗性的，并被NMDA受体拮抗剂可变阻断2个+GABA受体阻滞剂青霉素和荷包牡丹碱，以及钙2个+-游离介质(Tian等人，2005年).

总之，基本发现是，一种物质，可能是谷氨酸、天冬氨酸或D-丝氨酸，通过一个动作电位无关的过程，可以从星形胶质细胞中释放出足够数量的物质，从而引发NMDA受体介导的CA1锥体神经元的短程同步去极化。SICs在癫痫中的作用尚不明确，尽管这种由星形胶质细胞驱动的现象最有趣的特征是在两到四个相邻神经元的群体中诱导高度局部的微同步放电。因此，尽管由于上述原因，SIC本身并不代表发作间期发作，但它们很容易产生“祖父神经元”，即在已经容易兴奋的癫痫组织中引发此类发作。

癫痫患者的胶质谷氨酸转运蛋白

谷氨酸转运体的五个亚型已被克隆：EAAT1（在啮齿类动物中称为GLAST）、EAAT2（在啮齿类动物中为GLT-1）、EAATA3（或EAAC-1）、EAATO4和EAAT5。星形胶质细胞中表达两种胶质特异性转运体EAAT1/GLAST和EAAT2/GLT-1，它们主要负责谷氨酸从细胞外间隙的清除(Rothstein等人，1994年;Lehre等人，1995年). 根据使用基因缺失小鼠的研究判断，胶质转运蛋白似乎占大脑中谷氨酸摄取的大部分(Tanaka等人，1997年)或反义寡核苷酸介导的抑制(Rothstein等人，1996年)GLT-1。转运体对谷氨酸的清除无疑在限制突触外谷氨酸受体激活方面起着关键作用。

在基因敲除小鼠中进行的几项实验表明，星形胶质细胞对谷氨酸的吸收受损可能会导致癫痫发作。星形胶质细胞转运体GLT-1/EAAT2基因缺失的小鼠发生自发性癫痫，这表明GLT-1对中枢神经系统中正常的谷氨酸能传递至关重要(Tanaka等人，1997年). 然而，同样的研究表明，用反义寡核苷酸敲低GLT-1不会导致癫痫发作。需要进行更多的条件转运体敲除实验，以更好地了解细胞外谷氨酸的调节如何导致癫痫发作。

谷氨酸转运体在人类癫痫中是否发生改变尚存在争议。Tessler等人（1999）和Eid等人（2004）颞叶癫痫患者切除组织中转运体表达无变化。这与Mathern等人（1999年），他们证明了颞叶癫痫患者海马中EAAT1-3表达的区域特异性变化。Proper等人（2002年）检查硬化组织和非硬化组织中的转运体表达，发现EAAT3，一种谷氨酸转运体，具有胶质和神经元分布，在两组中均增加。研究人员之间的不同观察结果有几种可能的解释，包括组间组织处理、疾病严重程度或癫痫发生发展的差异。目前尚不清楚在癫痫发生过程中，转运体的变化是否代表病因或代偿性变化。

功能相关的水和钾平衡

ECS体积或细胞外钾水平的变化强烈调节脑组织的兴奋性。与任何封闭系统一样，当中枢神经系统的神经元和/或神经胶质细胞肿胀时，细胞外空间不可避免地缩小。ECS容积减少会产生超兴奋性并增强癫痫样活动(Dudek等人，1990年). 另一方面，增加ECS容积则具有相反的效果，即减弱海马脑片暴露于高生理水平细胞外钾或零钙沐浴液中的超兴奋性(Traynelis和Dingledine，1989年;Dudek等人，1990年). 此外，电解质失衡往往与癫痫发作有关。在低通气情况下尤其如此，如低钠血症(萨利和安德鲁，1993年)或过度水合，导致细胞外渗透压快速下降(Manley等人，2004年). 我们在这里关注的事实是胶质细胞体积在很大程度上调节ECS的大小(Sykova，2005年)从而控制细胞外递质和离子的浓度和扩散速度，以及神经元之间的脑（电场）通信强度。ECS体积的减小会放大细胞外离子和/或递质浓度的瞬时变化的影响。当ECS体积缩小时，由于ECS的欧姆电阻增加，紧密排列的神经元之间的脑电相互作用将增加。当星形胶质细胞膨胀时，通过容积敏感性阴离子通道释放的递质也会增加。

水通道蛋白4和Kir4.1

初步研究表明，ECS渗透压变化影响大脑兴奋性的潜在机制并不明显。包括胶质细胞在内的大多数细胞都有有效的调节机制，在细胞外和细胞质间移动离子和水(奥尔森和基梅尔伯格，1995年;霍尔索夫和威特，1996年). 最近的研究表明，水通道蛋白和某些钾通道是ECS容量的关键介质。水通道蛋白是哺乳动物中至少11种完整的膜蛋白家族，在包括大脑在内的许多器官的细胞膜上调节水的组成和运输(Amiry-Moghaddam和Ottersen，2003年). 在大脑中，水通道水通道蛋白4（AQP4）主要（如果不是唯一的话）在胶质细胞中表达(尼尔森等人，1997年). 星形胶质细胞中的AQP4蛋白面对神经膜，但特别集中在血管周围末梢(尼尔森等人，1997年;Nagelhus等人，2004年) (图2，左）。这种定位模式使AQP4非常适合调节大脑细胞外空间和血液之间的双向水流，从而调节大脑神经元周围间质液体的渗透压。事实上，缺乏AQP4的小鼠在水中毒和局灶性脑缺血后脑水水平降低(Manley等人，2000年)血管源性水肿模型中水的清除受损(Papadopoulos等人，2004年). 这些观察结果表明，AQP4在病理条件下的脑水转运中具有重要作用。然而，除感音神经性耳聋外，AQP4基因敲除小鼠在正常情况下没有明显的中枢神经系统异常(Manley等人，2004年).

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星形胶质细胞在癫痫水平衡功能障碍中作用的假说

左侧面板描绘了一个典型的双极性脑星形胶质细胞，其突起位于神经膜（底部）和靠近血管周围间隙的末梢（顶部）。图中显示了水通道蛋白4水通道（红色）和Kir4.1钾通道（蓝色）的分布。神经元活动后，通过Kir4.1被星形胶质细胞吸收的钾伴随着水通过AQP4进入以维持渗透平衡。AQP4可能会将多余的水倒入血管周围空间。在癫痫状态下（右图），AQP4从血管周围终末部分重新分布到神经膜。这种再分配的预测结果包括水进入神经膜的增加，但水进入血管周围空间的减少，导致星形细胞肿胀，间质体积减少，从而增强神经元之间的脑相互作用。

内向整流K+通道Kir4.1在皮层星形胶质细胞中大量表达，它直接或间接帮助设置非常负的静息电位(Kucheryavykh等人，2007年;Djukic等人，2007年). 在大脑中，约50%的星形胶质细胞中发现Kir4.1蛋白和转录物(Higashi等人，2001年;Schroder等人，2002年). 与AQP4一样，Kir4.1在脑星形胶质细胞中也极化，集中在血管周围间隙附近的星形胶质细胞末端(Higashi等人，2001年)一端是软脑膜下表面，另一端是神经膜(图2，左）。一些关键观察结果支持AQP4和Kir4.1共同调节ECS中钾和水水平的假设。首先，AQP4和Kir4.1共同免疫沉淀并共同定位于相同的亚细胞区域(Nagelhus等人，2004年). 第二，AQP4阴性小鼠的K值较慢+电刺激皮层后清除但细胞外钾峰值浓度无差异(Binder等人，2006年). 相应地，这些动物的刺激诱发癫痫发作持续时间也显著增加。这些数据支持AQP4和Kir4.1协同清除K的假设+神经活动后喝水。因为Kir4.1面对毛细血管和[K+]血液中o含量高于CSF，Kir4.1可能具有导入K的功能+从血液进入大脑的星形胶质细胞合胞体。从这个角度来看，血管周围末梢AQP4和Kir4.1通道的密度以及血液中钾离子导入大脑的速率是ECS的主要决定因素。此外，血管内皮细胞对钾的渗透性不强，钾有助于保护大脑。不像眼睛里的玻璃体液体(Newman等人，1984年)，血液可能不是大脑中分配过量钾的主要汇。AQP4缺乏小鼠海马CA1的钾清除延迟(Amiry Moghaddam等人，2003年)这进一步证明了通过神经胶质终末的水通量对于有效的钾缓冲是必要的。基于这些原因，Kir4.1的主要功能可能是与AQP4协同作用以调节ECS体积。

尽管神经元兴奋性对渗透压和细胞外空间的大小都敏感已经知道很长一段时间了，对星形胶质细胞控制细胞外容量的分子机制的新认识，为癫痫持续状态或创伤性脑损伤后高兴奋性的发展提出了一个有趣而新颖的假设(图2). 在正常活动期间，尖峰神经元释放到ECS中的大部分钾被星形胶质细胞和神经元吸收。这一概念是，正常情况下，钾的摄取伴随着水通过AQP4流入突触前空间的星形胶质细胞，然后多余的水通过AQP4倾倒在血管周围的端足。通过这种方法，正常情况下可以将过度活动期间的局灶性胶质细胞肿胀和ECS收缩降至最低。癫痫发作时，癫痫病灶区域出现局灶性肿胀(Traynelis和Dingledine，1989年;Hattori等人，2003年;Binder等人，2006年). 在硬化的人类海马中，AQP4从血管周围重新分布到突触周围(宰牲节等，2005年)，AQP4表达总体增加(Lee等人，2004年). 这种重新分布的效果可能会增强突触附近的水进入，并减缓远处的水流出(图2（右），导致局部星形胶质细胞肿胀，同时伴有神经膜ECS的限制。

间隙接头

缝隙连接由连接蛋白聚集体组成，在相邻细胞之间形成功能通道(Unger等人，1999年). 星形胶质细胞的过程通过缝隙连接连接，形成大的细胞间网络，使星形胶质细胞能够分散小分子，如K+或谷氨酸，因此在神经元放电期间阻止其细胞外积聚。然而，最近的一项研究推翻了K+缓冲主要通过K的再分配进行调节+通过胶质细胞合胞体的缝隙连接(Wallraff等人，2006年). 连接蛋白30和43是星形胶质细胞缝隙连接所需的结构蛋白(Nagy等人，2004年). 连接蛋白43和连接蛋白30双敲除野生型小鼠的比较表明，在大多数情况下，缝隙连接的缺失对K的空间衰减几乎没有影响+在CA1层放射状细胞中，出现逆行峰；只有最大刺激才能导致细胞外钾增加+与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠的水平。这些结果强烈表明，合胞胶质细胞中的缝隙连接在钾的空间再分配中起着微不足道的作用。然而，缺乏间隙连接偶联星形胶质细胞的小鼠海马脑片在CA1区表现出自发的发作间期爆发(Wallraff等人，2006年)这表明gap连接的星形胶质细胞的丢失确实会导致神经元的超兴奋性。超励磁是否由于无法重新分配K+贯通缝隙接头仍有待观察。目前尚不清楚敲除缝隙连接蛋白是否会改变胶质细胞的其他特性，以及这可能对神经营养细胞信号和神经传递有什么影响。

反应性星形胶质细胞反对或加剧癫痫发作吗？

几乎所有对大脑的损伤，包括长时间的癫痫发作，都会导致反应性胶质细胞增生，其特征是先前存在的星形胶质细胞发生严重的形态和生化变化(Binder和Steinhäuser，2006年;拉维扎等人，2008年)以及从干细胞中产生新的星形胶质细胞(Borges等人，2006年). 目前还没有关于选择性预防癫痫反应性胶质细胞增生的全球影响的报告，但对缺血性或创伤性脑损伤的研究可能是相关的。例如，Myer等人（2006）使用条件转基因小鼠，用更昔洛韦消融反应性增殖的星形胶质细胞；他们测量了作为创伤性脑损伤（TBI）模型的中度或重度控制性皮质撞击后的神经退行性变。中度TBI后一周内对反应性星形胶质细胞进行的消融明显加剧了神经损伤，并增加了白细胞向受累皮质区的浸润。脊髓轻度刺伤后，逐渐消融增殖的星形胶质细胞的结果相似(福克纳等人，2004年)或皮层(Bush等人，1999年). 这些研究表明，反应性星形胶质细胞在轻度损伤后一周内具有保护作用，但并没有解决损伤后不久的急性效应或相关机制。

癫痫期间星形胶质细胞发生的全部变化，以及星形胶质细胞增生症的细胞和分子过程，目前仍不清楚。脑炎症区域的星形胶质细胞发生细胞进程肥大，尤其是在胞体附近，这加剧了星形细胞的形态，并与中间丝蛋白波形蛋白、巢蛋白和胶质纤维酸性蛋白的上调有关。许多其他蛋白质在反应性星形胶质细胞中上调，包括mGluR3、mGluR、mGlu R8(Aronica等人，2000年;Tang等人，2001;Tang和Lee，2001年;Notenboom等人，2006年)、促炎蛋白COX2和CXCR4(Lee等人，2007年)神经生长因子及其受体(Sofroniew等人，2001年)，雌激素受体α(Tokuhara等人，2005年)、多种细胞因子，包括转化生长因子β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、4、6和10，以及酶，包括iNOS和组织蛋白酶D和G(Ride等人，1997年;Ledeboer等人，2000年;Hulshof等人，2002年). 谷氨酰胺合成酶在反应性星形胶质细胞中显著下调(Eid等人，2004年). 反应性星形胶质细胞的功能改变是否会改变癫痫发作的敏感性？

反应性星形胶质细胞释放的细胞因子的促惊厥和抗惊厥作用

星形胶质细胞具有动态功能，可以产生许多促炎和抗炎分子。星形胶质细胞产生TNFα和IL-1β可能导致有益或有害的结果，这取决于激活的受体和表达的时间(Wilde等人，2000年;Bernardino等人，2005年;Vezzani和Granata，2005年). 工作依据Vezzani等人（2000年）证明IL-1Ra（IL-1β的天然拮抗剂）在星形胶质细胞中的转基因过表达显著延迟了荷包牡丹碱攻击小鼠的全身性癫痫发作的发作并缩短了发作时间；在IL-1R1基因敲除小鼠中，IL-1Ra的这些作用均不存在，这意味着IL-1β激活IL-1R1可以降低癫痫发作阈值。癫痫发作可快速诱导星形胶质细胞产生IL-1β和IL-1Ra(De Simoni等人，2000年). 这些发现共同表明了星形细胞IL-1β在调节癫痫易感性中的重要作用。同样，细胞因子IL-10、IL-4和转化生长因子β均由星形胶质细胞在各种损伤后产生(Ledeboer等人，2000年;Rasley等人，2006年)减少促炎细胞因子IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNFα）以及一氧化氮的表达(Ledeboer等人，2000年).

TNFα是一种由星形胶质细胞和活化的小胶质细胞产生的多效性细胞因子，根据细胞靶点、暴露时间和受体活化，参与从炎症到增殖的各种生物事件。TNFα似乎通过激活含有细胞内“死亡域”的TNFR1引起细胞损伤。另一方面，TNFR2的激活可降低急性红藻氨酸诱发癫痫发作的强度(Balosso等人，2005年)表明TNFR1和TNFR2的激活之间的平衡将决定TNFα释放的净效应是促惊厥还是抗惊厥。如下文所述，TNFα似乎也能促进神经元的兴奋性。

反应性星形胶质细胞中星形胶质细胞谷氨酸信号的增强

毫无疑问，星形胶质细胞可以释放谷氨酸，并且在某些病理条件下（例如。，Fiacco等人，2007年)这种现象更为明显。奇怪的是，持续20–40秒的星形胶质细胞刺激似乎是增加颗粒细胞自发mEPSC频率所必需的，即使星形胶质细胞Ca2个+10秒或更短时间内的信号峰值(Jourdain等人，2007年). 星形胶质细胞Ca之间的潜伏期同样长2个+信号和CA1锥体细胞SIC的典型报道(Angulo等人，2004年;Fellin等人，2004年;Tian等人，2005年)表明Ca之后的一系列步骤2个+升高可能在产生谷氨酸释放之前进行干预。这些干预步骤可能是什么？从培养的星形胶质细胞释放谷氨酸的研究中可以得出线索。

Bezzi及其同事的研究(Bezzi等人，1998年,2001)确定TNFα是培养的星形胶质细胞中一种显著的谷氨酸释放调节剂。反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞释放到培养基中的TNFα激活星形胶质细胞TNFR1受体，从而产生前列腺素；所形成的前列腺素反过来强烈增加星形胶质细胞的谷氨酸释放，以响应星形胶质细胞中Gq偶联的GPCR的激活。TNFR1激活与星形胶质细胞上Gq偶联P2Y1受体释放ATP激活之间的协同作用也存在类似情况(Domercq等人，2006年). 在这项研究中，进一步表明P2Y1受体激活引起的谷氨酸释放在从TNFR1缺失小鼠分离的星形胶质细胞中或在用环氧合酶抑制剂或Ca2个+螯合剂BAPTA-AM。在上述每种条件下，TNFα的释放都被保留，但可以被ERK型MAP激酶抑制剂减少，这表明MAP激酶途径是TNFα释放的上游。这些发现共同巩固了TNFα和前列腺素（可能是PGE2或PGD2）作为星形细胞谷氨酸释放关键促进剂的作用。反应性星形胶质细胞中mGluR5的诱导可与该扩增系统协同作用。总的来说，反应性星形胶质细胞或活化的小胶质细胞通过释放TNFα和随后的PGE2，放大星形胶质细胞谷氨酸的释放，以响应星形胶质细胞Gq偶联GPCR的激活。这个“双重打击”假设(图3)激活的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞启动星形胶质细胞释放谷氨酸，呈现出硬化脑组织的险恶特征，通过提高SIC频率，可使受影响区域的神经元去极化，从而促进癫痫发作。

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活性星形胶质细胞释放谷氨酸能力增强的假说

（左）两个G蛋白偶联受体控制星形细胞谷氨酸释放的方案。（右）在癫痫脑中，mGluR5上调，活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞释放TNFα，其作用于促进前列腺素形成的途径中的TNFR1受体。前列腺素反过来激活一个Gq偶联的前列腺素受体，该受体可提高细胞内钙2个+释放，从而释放星形胶质细胞谷氨酸。根据报告的工作改编的假设Bezzi等人（1998年,2001)和Domercq等人（2006年）.

硬化脑谷氨酰胺合成酶下调可促进癫痫发作

癫痫手术切除的硬化性脑组织的特征是星形胶质细胞中谷氨酰胺合成酶的下调(Eid等人，2004年). 在大脑中，谷氨酰胺合成酶几乎只由星形胶质细胞和少突胶质细胞表达(Martinez-Hernandez等人，1977年). 谷氨酸能神经元末端突触释放后，谷氨酸被转运到星形胶质细胞，在那里谷氨酰胺合成酶将其转化为谷氨酰胺；谷氨酰胺反过来被神经元输出并吸收，在那里它被线粒体谷氨酰胺酶转化回谷氨酸。这种谷氨酰胺循环通常是大脑氨解毒的主要机制，也是谷氨酸和GABA合成前体（谷氨酰胺）的缓冲储存库(Hassel和Dingledine，2006年). 谷氨酰胺合成酶抑制剂的全身给药会导致实验动物严重癫痫发作(Folbergrova等人，1969年;塞格迪，1978年)这支持了谷氨酸-谷氨酰胺循环受损可能导致癫痫大脑癫痫发作的观点。事实上，在癫痫手术中切除的硬化人类海马体中，谷氨酰胺-谷氨酸循环似乎减缓(Petroff等人，2002年).

谷氨酰胺合成酶降低可能通过几种潜在机制促进癫痫发作。首先，谷氨酰胺合成酶的下调可能导致谷氨酸在星形胶质细胞中积累，从而在细胞外空间积聚，因为细胞内谷氨酸的快速代谢似乎是星形胶质细胞摄取谷氨酸所必需的(奥蒂斯和贾尔，1998年). 其次，由于囊泡GABA水平与末端内谷氨酸浓度平衡，而末端内谷氨酸浓度又部分依赖于谷氨酰胺转运到抑制性神经元，谷氨酰胺合成酶的下调可能部分耗尽GABA的抑制性突触末端，从而削弱GABA能抑制。最近提供了这一概念的证据Liang等人（2006），who表明，甲硫氨酸磺酰亚胺对谷氨酰胺合成的抑制降低了重复刺激训练过程中CA1锥体神经元IPSCs的振幅，这种影响可追溯到量子含量的降低，而不是释放概率的降低。重要的是，抑制剂的作用可以通过用浴灌流代替丢失的谷氨酰胺来克服。蛋氨酸亚砜胺对诱发的EPSCs没有类似作用(Kam和Nicoll，2007年)尽管在这项研究中，突触没有受到刺激。接下来，重要的是要确定反应性星形胶质细胞附近的突触抑制是否减弱，以及当GS选择性地重新引入反应性星形细胞时，这种效应是否发生逆转。

活性星形胶质细胞水钾平衡受损

对患有或不患有颞叶内侧硬化症患者海马脑片的比较表明，K+硬化组织中的缓冲功能受损(Heinemann等人，2000年). 在匹罗卡品癫痫模型中，Ba2个+（所有已知Kir的阻滞剂）增加基线[K+]o个大大降低了(Gabriel等人，1998年)这表明星形胶质细胞中的Kir电流在癫痫持续状态数天后降低。这与一项斑贴灯研究很吻合，该研究为癫痫海马星形胶质细胞中Kir电流较小提供了直接证据(Schroder等人，1999年;Hinterkeuser等人，2000年). 总之，这些数据与受损的K值相关+硬化状态下功能性Kir表达减少的缓冲作用，但不能证明Kir本身是主要的K+清关路线。星形细胞K受损+缓冲会导致K值变慢+清除，这反过来可以降低发作阈值，从而有助于发作的产生。据预测，在癫痫组织中，胶质细胞AQP4从血管膜周围重新分布会干扰水流量，从而损害钾+缓冲。在这些条件下，正常情况下不显著的神经元活动水平可能会加剧胶质细胞肿胀，从而导致ECS收缩，从而增加癫痫发作的可能性。鉴于数据与AQP4和Kir4.1参与K清除的想法一致+，还需要进一步的研究来阐明AQP4和Kir4.1在海马中的表达和调节及其在癫痫发生过程中的变化。总之，反应性胶质细胞重新分配水分从而在整个脑微区维持渗透平衡的能力受损可能会导致高兴奋性癫痫状态。

总结和未决问题

健康大脑中的星形胶质细胞介导谷氨酸再摄取，调节离子环境和间质体积，并作为控制血脑屏障通透性的神经血管单元的组成部分(Abbott等人，2006年). 虽然众所周知，癫痫灶中的反应性星形胶质细胞经历了广泛的形态和生理变化，从而改变了这三种主要功能，但癫痫的影响才刚刚显现出来。此外，我们对星形胶质细胞的异质性及其后果只有初步的了解。

在缺血性或创伤性脑损伤模型中，增殖星形胶质细胞的有条件消融增加了神经元损伤，并增加了白细胞对受损区域的浸润，这强烈表明增殖星形细胞在这两种情况下具有保护作用。然而，并不是所有的反应性星形胶质细胞都经历了最近的细胞分裂。此外，癫痫脑中星形胶质细胞的环境线索可能与缺血脑中的不同，因此将缺血结果概括为癫痫可能并不谨慎。至少有两种证据表明，反应性星形胶质细胞可能与过度性欲状态有关。首先，在癫痫状态下，AQP4从血管周膜向神经胶质细胞的重新分布，应该会造成神经胶质细胞快速肿胀，从而导致ECS收缩，并增强紧密堆积的神经元之间的突触相互作用(图2). 其次，癫痫灶中参与反应性胶质细胞的神经炎症信号通路可能使星形胶质细胞的谷氨酸信号变得足够显著，从而导致过度兴奋状态(图3). 虽然反应性星形胶质细胞具有促癫痫和抗癫痫的特性，但目前的优势证据支持前者。展望未来，确定消融癫痫持续状态模型中增殖的星形胶质细胞是否会加重或减弱神经退行性变、突触可塑性变化、白细胞浸润、认知功能障碍以及自发癫痫出现之前的潜伏期的其他特征，将是有价值的。

在过去的几年里2个+星形胶质细胞中的信号传导受到了相当大的关注。星形胶质细胞，特别是在涉及神经炎症的病理情况下，可能是许多突触的重要活性成员，其作用远远超出结构支持或细胞外离子清除剂。星形胶质细胞谷氨酸释放的存在，在组织培养中得到了最令人信服的证明，对星形胶质细胞作为简单支撑结构的旧观点提出了挑战。以上下文相关的方式，单个星形胶质细胞释放谷氨酸可以使两到四个相邻神经元去极化；这种微同步无疑提高了相关电路的兴奋性。确定癫痫发作间期发作是否可以通过微同步去极化在癫痫大脑中触发，需要设计方法来隔离星形胶质细胞谷氨酸释放的后果，同时保持正常的突触传递。

准备海马脑片的行为必然会损伤组织，因此可能导致不同程度的反应性星形胶质细胞增生。有明确证据表明，反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞显著分泌的TNFα可以显著增加星形胶质细胞谷氨酸的释放(Bezzi等人，2001年;Domercq等人，2006年)，必须考虑星形胶质细胞增生对SIC和其他神经传递表现至关重要的可能性。通过确定环氧合酶抑制剂或TNFR1是否能阻止脑切片中的这些现象，可以简单地探索这种可能性。

从对反应性星形胶质细胞特性的仔细研究中获得的见解表明，药物开发有几个新的靶点，包括谷氨酰胺合成酶的变构增效剂、AQP4贩运的调节器、白细胞介素1拮抗剂以及TNFR2的激动剂或变构增强器。研究反应性星形胶质细胞的特定病理和保护途径已经开始，还有很多工作要做，但今天很明显，星形胶质细胞在癫痫大脑的信息处理中发挥着重要作用。这些确实不是你父亲的星形胶质细胞。

致谢

由美国国立卫生研究院反ACT项目通过国家神经疾病和中风研究所（奖项编号：U01NS058158）和美国癫痫基金会奖学金（J.W.）提供支持。我们感谢Asheebo Rojas博士和James McNamara博士的评论。

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