神经递质在时空中旅行

摘要

介绍

越来越多的证据支持星形胶质细胞对神经元通讯进行动态、双向调节。星形胶质细胞通过激活代谢性或离子性受体检测突触活动。例如，来自Schaffer侧支的突触释放的谷氨酸激活G蛋白偶联受体（GPCR），例如位于海马星形胶质细胞上的代谢型谷氨酸受体（mGluRs）的5型（Porter和McCarthy，1996年；Pasti等人，1997年;Perea和Araque，2005年;Panatier等人，2011年). 这些受体的激活反过来导致星形细胞内钙的变化²⁺可以触发各种活性物质的释放，如谷氨酸、ATP和D-丝氨酸，即所谓的神经递质(Bezzi和Volterra，2001年). 这些神经胶质源性递质被证明在秒到分钟的时间范围内作用于神经元，并通过多种机制调节突触传递和可塑性(Araque等人，1999b;Bezzi等人，1998年;Brockhaus和Deitmer，2002年;Henneberger等人，2010年;Jourdain等人，2007年;Panatier等人，2006年;Parpura等人，1994年;Pascual等人，2005年;Pasti等人，1997年;Perea和Araque，2007年;Serrano等人，2006年; Shigetomi等人，2011年；Zhang等人，2003年). 这些发现确立了“三部分突触”的概念，它代表了突触生理学的综合功能观点，认为星形胶质细胞是调节神经元间信息传递的积极参与者(Araque等人，1999a). 事实上，创造“三部分突触”一词是为了强调星形胶质细胞对突触周围细胞外空间的调节，无论这种调节是通过清除突触递质或向突触、突触外或突触周位点传递信号化合物来实现的，也无论它是否产生反馈机制，可能影响神经元回路的同突触调制或前馈、异突触动作。

虽然已经取得了相当大的进展，但要全面了解星形胶质细胞如何影响和塑造大脑功能，需要克服概念和技术挑战的结合。我们的目标是批判性地评估当前可用的研究结果，并制定指导未来工作的概念框架，我们将强调，为了充分理解神经元和星形胶质细胞之间的相互信号传递以及神经传递的生理后果，需要详细考虑空间和时间特性以及相互作用。

钙²⁺星形胶质细胞中的信号传递：解码神经元活动

星形胶质细胞具有钙²⁺兴奋性和显示细胞内钙²⁺生理性感觉和运动刺激对突触活动的反应(Bekar等人，2008年;Nimmerjahn等人，2009年;Perea等人，2009年;Petzold等人，2008年;Schummers等人，2008年;Wang等人，2006年;Winship等人，2007年). 星形胶质细胞Ca²⁺突触释放的神经递质发出的信号不是一种刻板的“开关”反应，而是具有多种多样的模式和动力学，取决于所涉及的突触系统(Perea和Araque，2005年)，传入输入活动的模式和频率(Pasti等人，1997年;Todd等人，2010年)包括振幅、频率、动力学和空间扩散的变化。最重要的是，由于Ca²⁺动力学形状细胞活性和反应性，钙的紧密依赖性²⁺对神经元信号类型和性质的反应表明钙²⁺星形胶质细胞的反应编码神经元信息。

我们的大部分知识来源于对钙的监测²⁺星形胶质细胞体中的信号作为星形胶质细胞反应性的指标。这些慢钙²⁺观察到的事件是对强烈神经元活动的反应，这导致了这样一种观点，即虽然星形胶质细胞可以检测到强烈放电活动传递的信息（尽管相对于突触部位的快速反应，时间尺度较慢），但它们对低水平的突触活动缺乏敏感性。然而，最近的研究表明，钙含量小、快速且局部存在²⁺通过最小的突触活动，可以在星形细胞突起的微域中引发反应(Di Castro等人，2011年;Panatier等人，2011年). 这些数据表明，星形胶质细胞可能整合几个单独突触的活动，以产生更大的钙²⁺持续强烈刺激后观察到的反应。虽然还没有直接证据，但有一些观察结果支持这种可能性。例如，Beierlein和Regehr（2006年）表明刺激次数增加会产生钙²⁺覆盖Bergmann胶质细胞过程较大区域的反应。然而，没有评估较大的Ca²⁺这些反应直接是较小反应的总和。也，Di Castro等人（2011年）钙的复杂时空特性²⁺星形细胞过程中轴突放电引起的反应，有时具有多个起始点。此外，钙的上升阶段²⁺动力学较慢且扩展的信号似乎是较小Ca的总和²⁺事件。这些观察结果反驳了钙的一种简单的依赖传播的变化²⁺响应。

因此，星形胶质细胞Ca²⁺信号传导的特征是复杂的时空分布，从小的局部快速反应到更大的全局但较慢的反应，这些反应是由突触附近过程的受限区域产生的信号整合引起的。这种整合似乎受星形胶质细胞兴奋性的非线性连续体控制，从中局部变化可以增加到更大和更全面的反应。

突触调制和可塑性

神经递质的释放是钙的结果²⁺星形胶质细胞升高。不同，但不相互排斥，Ca²⁺-依赖性和钙²⁺-已经确定了独立的机制，包括Ca²⁺-依赖性胞吐释放(Bezzi等人，2004年;Crippa等人，2006年;Montana等人，2004年;Zhang等人，2004年)和钙²⁺通过质膜离子通道的通量(Woo等人，2012年)但星形胶质细胞如何释放递质的问题仍然是一个争论的主题（有关评论，请参阅汉密尔顿和阿特维尔，2010年;Parpura和Zorec，2010年;Volterra和Meldolesi，2005年). 这些神经递质激活神经元受体，并解释了星形胶质细胞介导的突触传递和可塑性调制(表1). 我们目前对星形胶质细胞介导的突触调制的理解，来自就地和体内观察,揭示了星形胶质细胞神经调节的信号传递过程和生理后果的高度丰富性。在这里，我们得出四个关于神经传递的一般结论。

首先，一个胶质递质作用于不同的靶点。例如，星形胶质细胞谷氨酸通过作用于突触前NMDAR暂时增强海马齿状回中的兴奋性传递(Jourdain等人，2007年)而在海马CA3-CA1突触，它可以激活突触前mGluRs(纳瓦雷特和阿拉克，2010年;Navarrete等人，2012年;Perea和Araque，2007年). 在CA1海马区，星形细胞谷氨酸也被报道通过作用于突触前红藻氨酸受体来增强抑制传递(Kang等人，1998年;刘等人，2004)并通过作用于突触后NMDAR促进神经元同步(Fellin等人，2004年). 同样，通过快速外核苷酸酶介导的ATP代谢产生的腺苷可以在突触前调节突触前抑制，也可以在突触后调节NMDAR的转运(邓等人，2011;Martin等人，2007年;Panatier等人，2011年;Pascual等人，2005年;Zhang等人，2003年). 因此，就像神经递质一样，单个神经递质可以产生多种效应，具体取决于回路和目标神经元的类型、神经元受体的突触前或突触后位置以及激活的受体亚型。

其次，星形胶质细胞可以释放多种神经递质。例如，除谷氨酸外，CA1中的星形胶质细胞还可以释放NMDA受体协同激动剂D-丝氨酸(Henneberger等人，2010年;庄等，2010)和ATP(Zhang等人，2003年). 在转化为腺苷后，后一种神经递质作用于A1或A2A受体，分别抑制或增强兴奋性突触传递(Panatier等人，2011年;Pascual等人，2005年;Serrano等人，2006年). 因此，沉浸在同一回路中的星形胶质细胞可以释放不同类型的神经递质，这些神经递质发挥不同的调节作用，以多种形式影响突触传递。未来研究的一个主要挑战将是澄清不同监管行动的具体情况。例如，同一个星形胶质细胞释放了几个发射器吗？如果是这样的话，它们是否总是联合发布，或者是否具有Ca的特定功能²⁺信号（它们的大小和时空特性）决定了释放的胶质递质的类型？由于信号动力学研究方法的局限性，我们的重点必然是钙²⁺作为神经传递的直接刺激物。是否有额外的第二信使可以选择性地调节神经传递？有Ca吗²⁺-在生理条件下运作的独立的神经递质释放途径？

第三，神经传递可以协调神经元和突触的网络。因为星形细胞Ca²⁺在不同条件下，如高频突触活动或多个突触的伴随活动（见下文），活性突触局部诱发的信号最终会从其最初来源向不同的细胞位置扩展，这意味着编码信号在整个星形细胞过程中传播，并在远处触发神经递质释放，影响其他突触和回路。事实上，由神经元释放的内源性大麻素激活的星形胶质细胞增强了相对较远突触的突触效能（距离内源性大麻素源几十微米）；刺激星形细胞CB1受体导致星形细胞谷氨酸释放和神经元mGluR激活，这与内源性大麻素类物质直接激活突触前受体导致同突触神经传递抑制不同(纳瓦雷特和阿拉克，2010年). 在海马CA1区，高活性突触刺激的星形胶质细胞释放ATP，转化为腺苷后通过A1受体激活抑制其他突触，导致异突触抑制(Pascual等人，2005年;Serrano等人，2006年). 因此，总的来说，这些观察表明星形胶质细胞是突触间沟通的桥梁。

第四，由于神经递质及其靶点的多样性，观察到的后续调制形式也存在多样性。在海马CA1区就地突触后活动与星形胶质细胞Ca的巧合可以触发一种长时程增强（LTP）²⁺刺激谷氨酸释放的升高。这种LTP形式独立于突触后NMDAR介导的信号传导，需要突触前mGluR激活(Perea和Araque，2007年). 在同一海马CA1区，星形胶质细胞释放神经递质D-丝氨酸，作为突触后NMDAR的内源性协同激动剂，在位于释放D-丝碱星形胶质细胞形态区域内的突触诱导NMDAR介导的LTP(Henneberger等人，2010年). 来自星形细胞ATP的基本腺苷水平调节LTP生成的动态范围(Pascual等人，2005年). 相反，受刺激星形胶质细胞释放的谷氨酸通过激活突触前NMDAR介导新皮质兴奋性传递的脉冲-时间依赖性长期抑制（LTD）(Min和Nevian，2012年)这再次支持了这样一种观点，即同一种神经递质可能具有特定的作用，这取决于靶受体的电路、类型和位置。最近观察到星形胶质细胞信号在突触可塑性中的作用体内由此，在感觉刺激期间诱发的胆碱能活动诱导LTP，而LTP需要毒蕈碱受体依赖的星形胶质细胞Ca²⁺海拔与神经递质释放(Chen等人，2012年;Navarrete等人，2012年;Takata等人，2011年). 被基底核胆碱能传入视觉皮层的星形胶质细胞也被发现在神经元对特定视觉刺激的选择性增强反应中起着关键作用(Chen等人，2012年).

上述证据是否意味着诱导突触可塑性需要星形胶质细胞信号？这个问题没有简单的“是”或“否”答案。事实上，突触可塑性包含多种现象。虽然某些形式的活动依赖性可塑性依赖于NMDA受体，并通过从突触插入或移除AMPA受体而在突触后表达，但其他形式的可塑性不依赖于NMDAR和/或通过改变递质释放概率而在突触前表达。同样，虽然NMDAR依赖性可塑性是同突触，但其他形式的可塑性共存，例如影响邻近输入的异突触可塑性或以全局方式影响给定神经元上突触的稳态可塑性。事实上，突触可塑性是多种多样的，大脑区域、年龄、突触活动史、传入输入刺激和昼夜节律等因素可以影响所观察到的可塑性机制。这导致了关于星形胶质细胞在调节突触可塑性中的作用的相互矛盾的报道，并导致了明显矛盾的场景，例如关于IP中海马LTP的场景_三R2级^−/−缺乏GPCR介导的钙的小鼠²⁺星形胶质细胞中的信号(Petrovicz等人，2008年). 该缺陷并不妨碍NMDAR相关LTP的诱导(Agulhon等人，2010年)，但它消除了海马中胆碱能诱导的突触前LTP(Navarrete等人，2012年)和皮层(Takata等人，2011年)以及基底核诱导的视觉皮层神经元特异性可塑性(Chen等人，2012年). 这些观察结果表明，IP_三星形胶质细胞中R2的表达对于一些LTP的形式，但同时，其基因消融并不能消除全部的LTP的形式。因此，某些形式的突触可塑性可能依赖于纯粹的神经元机制，而其他形式的突触可塑性则可能需要或涉及星形胶质细胞信号的贡献。此外，星形细胞信号可能并不总是需要IP_三R2-依赖钙²⁺高程。例如，Ca²⁺最近有报道称，通过TRPA1通道介导的增加发生在海马星形胶质细胞中，并促进D-丝氨酸释放，从而调节NMDA受体的激活(Shigetomi等人，2013年). 鉴于复杂性，不可能根据对单个现象数据的分析得出广泛的结论。很明显，需要做更多的工作来阐明星形细胞信号与大脑中各种可塑性机制的相关性

新兴假设和观点

理解神经功能的胶质调节既是一个概念上的挑战，也是一个技术上的挑战。尽管以上讨论的大量证据支持神经胶质细胞对神经元通讯的动态、双向调节的存在，但所涉及机制的复杂性和多样性以及星形胶质细胞的异质性使得理解和解释这些现象成为一项艰巨的任务。下面，我们将提出并讨论一些需要分析的假设，为未来的研究提供一个框架，旨在更有效地将星形胶质细胞纳入我们当前的大脑功能观点。

高亲和力、缓慢去敏受体给予的双向神经-星形胶质细胞通讯

尽管星形细胞过程与突触前和突触后神经元元件非常接近(Auld和Robitaille，2003年;文图拉和哈里斯，1999年)它们与突触间隙的相对距离以及高效的神经递质再捕获系统的存在可能代表了有效的星形胶质细胞对神经元信号传递的结构和功能局限性。突触间隙释放的神经递质迅速到达突触后受体，但要到达星形胶质细胞上的受体靶点，它们需要走更长的距离(图1A、B). 因此，神经递质浓度在远离突触间隙处迅速下降，在星形细胞膜附近达到非常低的水平。对星形胶质细胞检测神经元活动的机制的详细分析揭示了在不同突触环境中的一种共同策略，通过微调，星形胶质细胞可以克服神经递质浓度随距离衰减的问题(Rusakov和Kulmann，1998年). 事实上，许多受体参与星形细胞突触活动的检测，包括代谢型谷氨酸、毒蕈碱、CB1、P2Y和GABA_B类受体被描述为高亲和力、慢脱敏受体。这意味着低突触周围神经递质浓度可能足以激活星形胶质细胞。例如，在星形细胞过程中感知谷氨酸突触释放的受体是mGluR5(Panatier等人，2011年)而不是快速脱敏的低亲和力AMPAR(Dingledine等人，1999年;Traynelis等人，2010年). 同样，通过突触释放的ACh激活星形胶质细胞是通过缓慢脱敏的毒蕈碱受体介导的，而不是通过快速灭活烟碱受体(Araque等人，2002年;Ginitullin等人，2005年;奎克和莱斯特，2002年). 类似的情况似乎也适用于通过激活缓慢脱敏的P2Y和GABA介导的GABA能和嘌呤能信号系统_B类受体(Bowser和Khakh，2004年;Guthrie等人，1999年;Venance等人，1997年;Waldo和Harden，2004年). 所有这些受体的特征都是高亲和力配体结合(K（K）_天纳米/低微摩尔范围内），使星形胶质细胞被低浓度的神经递质激活。另一种策略是从突触间隙外的轴突终末部位释放异位神经递质，如小脑中的Bergmann胶质细胞在攀爬纤维Purkinje细胞突触时所见，低亲和力AMPA受体的激活似乎由Bergmann胶质细胞过程中直接释放的谷氨酸介导(松井等人，2005年). 因此，介导星形胶质细胞对神经元反应的受体的特性被微调，以感知低含量的神经递质，并避免因神经递质浓度缓慢增加而引起的脱敏。

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图1

高亲和力、缓慢去敏受体给予的双向神经-星形胶质细胞通讯

（A） 三部分突触示意图，说明低亲和力和高亲和力配体受体的位置。

（B） 神经递质迅速激活突触后神经元膜上的低亲和力受体，并扩散到突触间隙外，激活星形细胞膜上的高亲和力受体。

（C） 神经递质激活神经元膜突触周围位置的高亲和力受体。神经递质（B）或胶质递质（C）在距离释放部位的距离上浓度降低，用不同的颜色强度表示。

考虑到神经递质对神经元的可能作用，情况类似(图1C). 事实上，由于同样的限制，突触间隙内的受体可能对星形胶质细胞释放的神经递质几乎不敏感。相反，位于突触周围轴突末端的受体（如突触前NMDA和mGluRs）和突触后膜的突触外受体（如含有NR2B亚基的NMDARs）可能更容易被星形胶质细胞谷氨酸接触。最重要的是，所有这些受体都具有较高的结合亲和力、缓慢的失活和脱敏动力学，因此即使通过缓慢增加神经递质的浓度也能被激活(图1C). 这方面的一个有用例子是，当AMPAR的脱敏被抑制，NMDAR被阻断时，CA1锥体神经元中星形胶质谷氨酸盐触发的纯AMPAR介导的反应被揭开(Fellin等人，2004年).

例外的是，神经递质D-丝氨酸对突触NMDAR的协同激动剂结合位点有很高的亲和力，这些位点在基础条件下几乎被完全占据(Henneberger等人，2010年). 这表明缝隙内存在环境D-丝氨酸可能是由于强直释放和/或低效清除，因为没有已知的摄取系统控制这种胶质递质的空间扩散。

因此，第一个统一假设缓慢脱敏的高亲和力受体的存在决定了星形胶质细胞活化的选择性和敏感性，并决定了星形细胞对突触传递和可塑性的调节。

除了受体特性外，胶质传递因子释放的精确时空特性目前还不明确。例如，尚不清楚是否存在细胞内钙热点的共同定位²⁺释放位点升高会触发神经传递。此外，胶质递质的释放可能受不同钙离子的影响²⁺不同星形细胞受体的信号特性和/或位置。例如，PAR-1和P2Y1受体的刺激都会诱发Ca²⁺-依赖性谷氨酸释放，但只有PAR-1受体激活的释放增强了突触后兴奋性(Shigetomi等人，2008年)而P2Y1受体刺激主要具有突触前效应(Jourdain等人，2007年;Pascual等人，2012年;Santello等人，2011年). 众所周知，谷氨酸释放时空特性的变化可以改变星形胶质细胞诱导的突触调节，特别是因为与形成细胞外谷氨酸水平的摄取机制的动态竞争(Santello等人，2011年).

总之，星形胶质细胞Ca的时空特性²⁺信号和神经递质的释放，再加上对位于突触周围位置的高亲和力、缓慢脱敏的神经元受体的作用，使得神经递质能够影响突触传递。

星形胶质细胞作为时空集合体

星形胶质细胞被认为参与了大量的突触事件，从调节基础突触传递到各种类型的突触可塑性。乍一看，所有这些星形细胞活动的范围加上大量的调节机制可能会显得违反直觉和令人困惑。例如，星形胶质细胞如何调节局部突触事件和基于网络的异突触现象？星形胶质细胞如何参与对抗性可塑性事件，如异突触抑制(Pascual等人，2005年;Serrano等人，2006年)和长期增强(Henneberger等人，2010年;Navarrete等人，2012年;Perea和Araque，2007年;Takata等人，2011年)? 如何协调神经递质的多样性和参与调节不同突触事件的机制？

为了协调现有信息，我们建议第二个统一假设星形胶质细胞充当时间和空间积分器，解码大量神经元活动中出现的神经元信息。这种时间和空间的整合包括更快和更多的局部变化，这些变化是基于星形细胞过程中小隔间的快速激活(Di Castro等人，2011年;Grosche等人，1999年;Panatier等人，2011年;Pasti等人，1997年)由持续、强烈和延长的活动引起的复杂的多星形胶质细胞和神经元相互作用，导致突触网络特性的长期变化。星形胶质细胞的多路复用能力产生了许多共同的特性。

空间阈值机制

钙的时空特性²⁺星形胶质细胞的神经元激活所触发的动力学可能会对神经元和突触活动产生不同的调节作用。例如，如果突触传递保持在一定水平以下，星形细胞的调节可能局限于一个小的功能隔室(图2A)(Di Castro等人，2011年;Panatier等人，2011年;Pasti等人，1997年). 当突触活动频率增加（或多个突触募集）时，细胞内星形胶质细胞Ca²⁺最初仅限于微域的激活，扩展到本地小班以外的另一个过程(图2B)最终整个细胞(图2C)(Castonguay等人，2001年;Di Castro等人，2011年;Panatier等人，2011年;Pasti等人，1997年;Zonta等人，2003年). 星形胶质细胞Ca的空间延伸²⁺信号也可能受到来自不同神经递质信号通路的突触输入的时空整合的调节，这可能控制特定突触调节结果的空间延伸(Fellin和Carmignoto，2004年;Perea和Araque，2005年)揭示了星形胶质细胞对突触信息的处理(De Pittá等人，2012年;Perea和Araque，2005年).

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图2

胶质递质的突触调节作用依赖于钙的星形胶质细胞整合²⁺不同水平的神经活动引起的变化

（A） 低水平的突触活动（蓝色箭头，左）唤起快速、空间受限的钙²⁺星形细胞过程中的升高（红色痕迹）导致局部调节突触传递的神经递质释放（绿色箭头，右）(Jourdain等人，2007年;Perea和Araque，2007年;Pascual等人，2012年;Santello等人，2011年;Panatier等人，2011年). 由于神经递质介导的释放概率调节，突触效能发生变化，表现为兴奋性突触后事件的平均振幅增加（蓝色虚线和实线）。

（B） 钙²⁺单个突触的强烈活动在星形细胞过程中诱发的升高扩散到附近的突触（红色箭头），触发影响附近突触的神经递质释放（右）。红色叠加痕迹是完整的钙²⁺响应（实线）和元素Ca²⁺响应（虚线，与A中的实线相同）。由于星形胶质细胞的这种调节作用，突触传递（实心蓝线）可以增强(纳瓦雷特和阿拉克，2010年)或抑郁(Zhang等人，2003年;Pascual等人，2005年;Andersson等人，2007年;Serrano等人，2006年)（a和b中分别有蓝色虚线）。如（C）所示，所描述的现象的焦点用颜色表示，而不是焦点的元素则变灰（但不一定是不活动的）。

（C） 多重Ca²⁺同时活动的突触在不同过程中诱发的事件在空间和时间上是整合的（左），从而产生一个全局的、持久的钙²⁺可以影响单个星形胶质细胞区域突触传递的升高（右）(Henneberger等人，2010年). 全球Ca²⁺响应（实线）和积分Ca²⁺报告响应（虚线，与B中的实线相同）。注意Ca的不同时间刻度²⁺（A）、（B）和（C）中的记录道。

需要了解受体与钙的偶联²⁺

基于这一分析以及多种受体和神经递质的证据，有一些基本问题需要回答。首先，我们需要确定受体在星形细胞过程中的分布以及控制这种分布的机制。其次，迫切需要更好地了解钙的不同模式背后的分子机制²⁺-依赖（可能还包括Ca²⁺-独立的）星形胶质细胞被不同类型的受体激活。第三，确定一组星形细胞受体与调节胶质递质释放的选择性机制之间的联系同样重要。这些问题中的每一个都是一个重大的技术和概念挑战，必须加以解决，以便为我们理解神经元通讯的星形细胞调节提供坚实的基础。

对这些方面的更清楚了解也将使我们能够更批判性地检查那些反对星形胶质细胞在调节神经元活动中的作用的研究结论。例如，星形胶质细胞中外源性受体Mas相关基因A1（MrgA1）受体的过度表达和药理学激活产生了长时间（分钟）和细胞普遍存在的钙²⁺对突触功能没有影响的升高(Agulhon等人，2010年;Fiacco等人，2007年). 有趣的是，长时间刺激内源性GPCR产生持久和广泛的钙²⁺与通过MrgA1刺激诱发的升高相似，也没有突触效应(Agulhon等人，2010年;Fiacco等人，2007年). 这些持久而广泛的钙²⁺在大脑的生理活动期间，星形胶质细胞中没有观察到升高，这可能代表这些细胞中的异常和可能的病理反应，不一定反映在生理刺激激活星形胶质细胞后观察到的效应。与这一假设一致，钙的持久性²⁺在培养的星形胶质细胞中观察到GPCR过度刺激引起的增加，从而在Ca开始时触发谷氨酸释放的单次发作²⁺仅更改(Pasti等人，2001年). 相反，钙的持续时间较短²⁺瞬态，模拟星形胶质细胞Ca的典型振荡行为²⁺信号都处于静止状态(Nett等人，2002年)和对神经元活动的反应(Di Castro等人，2011年;Pasti等人，1997年)导致多次谷氨酸释放，进而导致神经元受体的重复激活。

如果我们考虑到受体的类型、位置和激活方式会影响下游信号的特性，我们可以合理地预期，除了星形胶质细胞反应的持续时间外，所有其他参数也会深刻影响胶质递质的释放及其功能后果。因此，必须在具体情况下考虑并仔细权衡上述研究中报告的效果不足。

神经胶质和神经元调制：两个不同时间域和功能域的收敛

由于神经递质与已知的神经递质相似，靶受体与神经递质靶向的受体相似，人们不禁要问，神经递质是否可能在大脑中提供独特的编码。作为第三个统一假设，我们认为星形胶质细胞是一个额外的神经调节系统，其作用是对神经元系统的补充，但它有自己的时间和空间域，这是基于钙的特殊内在属性²⁺对来自神经元和其他环境源的输入进行编码和整合的信号。

胶质细胞的调节在直接的神经元调节和由一般脑内稳态进行的非常缓慢和慢性的“激素样”调节之间提供了一种中间调节。事实上，由于它们靠近神经元和突触，以及钙的动力学²⁺-依赖于神经元活动的解码和胶质细胞的精细加工，星形胶质细胞可以提供平衡且易于调节的反馈或前馈响应，在不同的时间域中调节神经元通信。此外，星形胶质细胞与数千个突触输入接触，这些突触输入以几个神经元的许多树突为目标。据估计，单个星形胶质细胞接触皮层中300–600个神经元树突(Halassa等人，2007年)并监督海马体中约14万个海马突触(Bushong等人，2002年). 这使得星形胶质细胞能够整合和过滤独特数量的突触活动。因此，星形细胞的整合和调节包括神经元和突触类型，以提供反映独特复杂神经元和胶质网络的分析和输出。

最后，除了突触输入外，星形胶质细胞还接收来自不同细胞来源的多种信号和稳态信息，包括神经元、血管细胞、其他星形胶质细胞，甚至不同类型的胶质细胞。他们处理这些不同的信息，产生输出信号，传递反映复杂微环境的综合信息。事实上，星形胶质细胞在连接神经元代谢需求和供应、感知神经元活动以及通过葡萄糖/糖原途径向神经元提供能量支持方面发挥着基本作用(Magistretti等人，1999年;佩莱林和马吉斯特雷蒂，1994年)以及对氧气消耗和营养素的血流调节(Attwell等人，2010年;Gordon等人，2008年;Haydon和Carmignoto，2006年;Mulligan和MacVicar，2004年;Takano等人，2006年;Zonta等人，2003年). 类似地，星形胶质细胞可以与小胶质细胞交换有关免疫状态的信息，并检测局部pH值和渗透压变化以控制呼吸(Gourine等人，2010年)和水的动态平衡(Haj Yasein等人，2011年). 总的来说，星形胶质细胞是代谢、神经元和其他细胞信号的多路集成器。

事实上，神经元编码的不同时间和空间域，加上它们相互作用的多样性，将允许星形胶质细胞对神经元功能进行复杂多样的调节，这将有助于丰富大脑中的信息处理。例如，这种整合可以以一种非特异性的、更稳定的方式反馈给代谢调节。这对于在大范围内建立平衡的神经元活动基调非常有效(Rouach等人，2008年). 然而，另一方面，星形胶质细胞在空间和时间上的多重整合也使它们能够对神经元活动进行非常精细和选择性的调节，根据胶质细胞和神经元元件的位置和特性产生不同的可塑性梯度。因此，星形胶质细胞充当多种复杂细胞信号的多路复用器积分器，这些信号将影响广泛的时间和空间域中的信息处理，可能补充神经元处理。

结论

在过去二十年中，神经-胶质相互作用领域有了巨大的发展。此外，技术和方法的呼声也爆发了，揭示了来自局部突触回路的星形胶质细胞的参与(Di Castro等人，2011年;Fellin和Carmignoto，2004年;Henneberger等人，2010年;Navarrete等人，2012年;Panatier等人，2011年;Perea和Araque，2007年;Serrano等人，2006年;Takata等人，2011年)符合行为(Halassa等人，2009年;Han等人，2012年;萨博等人，2012年;Tanaka等人，2013年). 很明显，星形胶质细胞利用多种功能性膜受体和信号分子在多个脑区发挥着巨大的作用。然而，考虑到所起作用的复杂性和多样性，毫不奇怪，文献也报道了一些关于星形胶质细胞在调节突触功能中所起作用方面的不同结果。这些数据突显了我们对星形胶质细胞的真实性质及其与神经元的相互作用的有限理解，并为神经-胶质细胞相互作用的研究指明了未来的方向。

人们越来越认识到这种相互作用的复杂性，其功能特异性可能由所涉及的传输器类型、突触电路或大脑区域决定，也可能由研究的生理背景和动物年龄引起的多样性决定。例如，考虑一下最近的一项研究(Sun等人，2013年)据报道，星形胶质细胞mGluR5受体的表达随着年龄的增长而降低，其药物刺激不能产生体细胞钙²⁺成熟脑星形胶质细胞的反应。根据这些观察，作者得出结论，谷氨酸能三分突触只在发育过程中起作用。然而，其他数据表明Ca²⁺触须刺激成熟星形胶质细胞引起的升高主要由谷氨酸的突触释放和星形胶质细胞mGluR5的激活介导(Wang等人，2006年)mGluR5在成熟脑星形胶质细胞的突触周过程中表达(Di Castro等人，2011年;Lavialle等人，2011年). 后者的数据与Sun等人的数据并不矛盾，他们没有研究Ca²⁺星形细胞过程中的反应，他们对成熟大脑中星形细胞mGluR5表达的减少提出了不同的解释，即突触回路的精细化导致受体在突触前过程中的表达受到限制，而突触前过程是三方调节所必需的(Arizono等人，2012年). 这个例子突显了目前正确理解星形胶质细胞突触作用的困难，我们必须采取整体的方法来解释文献，旨在更好地理解这种差异结果背后的技术、生理甚至解释原因。

根据这一推理，在这篇综述中，我们试图进行概念合成，提出星形胶质细胞通过连接不同时空维度上发生的神经元活动（以及其他细胞类型的活动）来促进信息处理，从而实现大脑功能的更高水平整合。我们提供三个统一的概念我们希望这将为今后的研究提供一个有用的框架。第一，星形胶质细胞参与突触整合的方式与神经元不同。它们的激活和输出调节反应发生在不同于突触传递的时间和空间尺度上，并依赖于星形胶质细胞和神经元中高亲和力慢脱敏受体的突触前表达。第二作为整合和调节实体，星形胶质细胞提供了一个灵活的系统，可以在多个尺度上处理信息，覆盖不同于纯神经元电路提供的空间区域和时间框架。第三在这一功能中，星形胶质细胞可以通过整合来自突触外部的信息来丰富整合(例如（来自血管、免疫和其他细胞），根据环境状态微调突触电路。

在这篇综述中，我们试图勾勒出神经元和星形胶质细胞之间存在的复杂舞蹈，重点关注后者的特定特征，这些特征使它们成为大脑功能的中枢角色。事实上，在我们看来，星形胶质细胞信号和神经传递是大脑通信中高度进化的整合接口，它将来自多个来源的缓慢调节信号与快速突触传递结合在一起。

致谢

脚注

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