癌症（巴塞尔）。2014年6月；6(2): 796–812.
白血病中中性粒细胞明胶酶相关利多卡因（NGAL）、前基质金属蛋白酶-9（Pro-MMP-9）及其复合物Pro-MMP-9/NGAL
2013年12月12日收到；2014年3月21日修订；2014年3月25日接受。
版权©2014作者版权所有；持牌人MDPI，瑞士巴塞尔。 摘要
基质金属蛋白酶（MMP）-9和中性粒细胞明胶酶相关脂肪酶（NGAL）作为肿瘤生物标志物备受关注。MMP-9的非活性酶原形式（pro-MMP-9）也以与NGAL结合的二硫键异二聚体的形式存在于人类中。白血病是一组异质性肿瘤，其临床行为和病理生理各不相同。在这篇综述中，我们总结了作为白血病预后因素的前MMP-9和NGAL表达谱的最新文献。我们还报道了前MMP-9/NGAL复合物在这些疾病中的表达。我们讨论了（pro）-MMP-9（活性和潜在形式）和NGAL在肿瘤发展中的作用，并评估了pro-MMP-9/NGAL可能影响（pro。关于（pro）-MMP-9、NGAL及其复合物在癌症（包括白血病）中的共表达和生物学的新知识可能会改善治疗结果。
关键词：血液恶性肿瘤、明胶酶、癌症、信号传导、细胞表面结合
1.简介
在被认为与癌症有关的基质金属蛋白酶（MMPs）中，由于MMP-9在癌症中的表达不受调控，并且与肿瘤的侵袭潜能相关，因此MMP-9备受关注[1,2]. 在大多数癌症中，MMP-9被发现表达为前MMP-9，这是该酶的非活性酶原形式。中性粒细胞明胶酶相关脂肪卡林（NGAL）首次从人类中性粒细胞中纯化，因为它能够通过形成二硫键连接的异二聚体来固定前MMP-9[三,4]. NGAL和MMP-9（活性和潜在）已成为多种恶性疾病的有用生物标记物，包括乳腺癌、脑癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌和皮肤癌[2,5,6,7,8]. 正在进行的研究正在调查pro-MMP-9/NGAL复合物作为癌症疾病状态标志物的价值。例如，在乳腺癌、脑肿瘤和胃癌的组织、尿液和血液中可以检测到pro-MMP-9/NGAL的水平，并且与疾病严重程度和不良生存率显著相关[9,10].
白血病是由造血祖细胞的肿瘤转化引起的克隆性疾病，与肿瘤细胞的异常生长、存活和从骨髓扩散到血液和外周淋巴组织有关。在白血病中可以观察到pro-MMP-9的放松调控表达[11,12,13,14]. 然而，关于NGAL和/或pro-MMP-9/NGAL复合物在这些疾病中的表达模式，目前缺乏相关数据。这篇综述的目的是（i）综述目前有关pro-MMP-9、NGAL及其复合体在白血病中的表达谱的文献，以及（ii）强调了解（pro）-MMP-9、NGAL和pro-MMP.9/NGAL在包括白血病在内的癌症中的作用的最新进展。
2.引入（Pro）-MMP-9、NGAL和Pro-MMP-9/NGAL复合物
MMP-9的功能和结构成分包括用于分泌的疏水性信号肽、用于酶潜伏期的前肽结构域、具有高度保守锌结合位点的催化结构域、其催化结构域内的胶原蛋白结合结构域和类血红素C类-末端结构域（PEX）通过柔性O-糖基化结构域连接到催化结构域[1,2]. 该酶以非活性酶原（pro-MMP-9，92 kDa）的形式分泌，前肽结构域裂解产生活性MMP-9（82 kDa。纤溶酶、胰蛋白酶-2、MMP-2、MMP-13、MMP-3、丝氨酸弹性蛋白酶和卡利克林是前MMP-9的许多蛋白水解激活物[1,2]. PEX域是一种四叶片螺旋桨结构，其中每个叶片由四个反向平行的β片和一个α螺旋组成[2]. 它含有三个半胱氨酸残基（位于516、674和704位），其中一个二硫键桥接刀片I中的Cys-516和刀片IV中的Cys-704[15]. 发现各种可溶性蛋白质（共价或非共价）与PEX结合，包括金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-1和TIMP-3、细胞外基质成分、β-血红素、NGAL和原-MMP-9本身[1,2,16].
中性粒细胞明胶酶相关脂肪卡林是一种分泌的25kDa蛋白，在中央囊袋周围有一个八标记的反平行β-桶，能够结合低分子量配体（例如N个-甲酰甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸、维甲酸、类固醇和脂肪酸）和捕获铁载体（如细菌肠螯合蛋白和哺乳动物内源性儿茶酚），以高亲和力结合铁[7]. NGAL还以以下形式存在：（i）46kDa二硫键同源二聚体；（ii）70 kDa的同源三聚体；和（iii）与原-MMP-9结合的130 kDa二硫键异二聚体[7]. NGAL中的Cys-87与MMP-9的PEX结构域中尚未识别的半胱氨酸残基形成二硫键[7].
3.作为白血病生物标志物的Pro-MMP-9、NGAL和Pro-MMP-9/NGAL
在正常和肿瘤造血室中，MMP-9被释放为前MMP-9。根据ELISA测定，在健康受试者的体循环中观察到MMP-9（总量；92 kDa-pro和82 kDa活性形式）（中位数67 ng/mL）、NGAL（中位数72 ng/mL[4,17,18,19]. 正常未成熟（CD34+)骨髓祖细胞表达NGAL[20]但不支持MMP-9[21]. 在骨髓中粒细胞前体成熟期间，NGAL几乎完全由髓细胞和后髓细胞合成[22]. NGAL也在人类红细胞中表达[20]. 在活化的单核细胞和中性粒细胞中观察到NGAL、pro-MMP-9和130kDa-pro-MMP-9/NGAL复合物的表达[4,20,23]. 静止T淋巴细胞和B淋巴细胞表达NGAL和MMP-9的mRNA[20,24,25]. 前-MMP-9蛋白的产生似乎依赖于T细胞和B细胞的激活状态，并受细胞因子的调节[24,26]. 虽然转录因子NF-κB在正常白细胞中以非活性状态表达，但白血病细胞表达活化的NF-κ的B[27]. NF-κB信号通路调节MMP-9和NGAL的转录[7,15]. 这可能解释了白血病中pro-MMP-9和NGAL的异常表达。
3.1. MMP-9作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后因子
慢性淋巴细胞白血病的特征是CD5的克隆性扩增在血液中积聚+/CD23型+B淋巴细胞[28]. 尽管骨髓和淋巴结中存在增殖池，但累积的白血病细胞（大多处于静止状态）主要是由于它们无法形成凋亡程序[28]. 与静止的B淋巴细胞相比，CLL细胞（根据Binet分类为A期）合成并分泌前MMP-9[18,29]. 因此，未经治疗的早期CLL患者（A期）的血清MMP-9浓度显著高于健康对照组[18,30,31]缓解期患者降至接近控制水平[31]. 此外，较高水平的细胞内MMP-9与晚期（C期）疾病和整体生存率低有关[29]. 这些MMP-9的发现有助于筛选CLL患者，以确定其疾病进展的风险。发现前MMP-9/NGAL复合物由CLL血细胞释放并在CLL血淋巴细胞裂解物中表达[29] ()强烈提示NGAL和前MMP-9可能在分泌前在细胞内形成复合物。
造血恶性细胞中pro-MMP-9和pro-MMP.9/NGAL水平的检测。血样取自慢性粒单核细胞白血病/CMML、慢性淋巴细胞白血病/CLL、急性淋巴细胞白血病/B-ALL、急性髓系白血病/ALL和伯基特淋巴瘤患者。用Ficoll-Hypaque密度梯度离心法分离外周血单个核细胞，在PBS中洗涤两次，按照[38]. 通过在M-PER缓冲液（4×10）中溶解新鲜分离的细胞获得全细胞裂解物6细胞/30μL）添加蛋白酶和磷酸酶抑制剂鸡尾酒[38]. 作为前MMP-9释放的阳性对照，U937细胞（ATCC CRL-1593.2）按照[39]用100U/mL重组TNF-α刺激48小时（R&D）。U937细胞（2×10）48 h培养上清液5/mL）和原代白血病细胞（2×106/mL）通过离心收获并冷冻直至酶谱。在相同条件下培养对照培养基。在含有0.1%明胶的7.5%（w/v）SDS-PAGE中分析培养上清液（30μL）和全细胞裂解液（30µL）中存在的（pro）MMP-9和NGAL，如其他地方所述[18]. 酶谱显示了130kDa和92kDa的两条主要酶带，分别对应于pro-MMP-9/NGAL和pro-MMP9。尺寸由已知分子量标记的Rf值的标准曲线插值确定。
3.2. MMP-9作为急性淋巴细胞白血病（ALL）的预后因子
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种异质性疾病，包括B型和T型ALL癌症。B-ALL的特征是早期B血细胞积聚，可浸润淋巴结、肝脏、脾脏和肺[32]. T-ALL细胞来源于为T细胞发育准备的造血祖细胞的恶性转化[32]. 虽然T-ALL主要在胸腺中发育，但它往往会扩散到全身（包括骨髓和中枢神经系统的浸润）[32]. T-ALL和B-ALL患者的血单个核细胞表达pro-MMP-9[13,14,33,34]. 我们的研究小组报告了B-ALL细胞中原-MMP-9/NGAL的表达(). 诊断时，T型和B型ALL患者的血浆和血清MMP-9水平低于正常对照组[31,35,36,37]. 然而，恶性细胞浸润的T-ALL患者血浆MMP-9显著升高[34]. 此外，发现B-ALL血白细胞分泌的pro-MMP-9增加与总生存率降低有关[14]. 这些数据表明MMP-9可能是B-和T-ALL进展的预后标志物。
3.3. 慢性粒细胞白血病（CML）患者NGAL与BCR-ABL的相关性
慢性粒细胞白血病是一种克隆性骨髓增生性疾病，其起源于表达Ph染色体（t（9；22）染色体易位）的多能干细胞，其具有组成活性的BCR-ABL融合基因，导致p210 BCR-ABI蛋白的产生[40]. 在慢性粒细胞白血病的发展过程中，白血病细胞逐渐取代正常的骨髓单个核细胞，并在脾脏和肝脏过度繁殖，导致贫血和外周血中大量白细胞。白细胞的过度增殖是p210 BCR-ABL组成性酪氨酸激酶活性的直接结果，其激活主要的信号转导途径[40]. 用伊马替尼（2001年美国食品和药物管理局批准）药物抑制这种激酶可缓解过度增殖症状[41,42]. 慢性粒细胞白血病患者的骨髓和血液单核细胞表达前-MMP-9和NGAL蛋白[12,43,44,45]. NGAL表达与BCR-ABL表达相关[46,47]. 慢性粒细胞白血病患者的血清/血浆MMP-9和NGAL水平显著高于健康人[36,46,47,48]. 如果CML患者在伊马替尼治疗后获得完全的分子缓解，则NGAL血清水平下降，并显著低于疾病状态值[47,48]. 这些发现表明NGAL在监测CML治疗效果方面具有潜在作用。
3.4. MMP-9和NGAL作为急性髓系白血病（AML）预后的标志物
急性髓细胞白血病（AML）是一种临床和遗传异质性造血细胞癌，其特征是骨髓和血液中未成熟髓细胞前体的克隆扩张和积累[49,50]. 不同的AML亚家族（法国/美国/英国（FAB）亚型）由细胞被抑制的发育阶段定义[49,50]. AML细胞从骨髓扩散到外周组织。大多数AML患者的生存率较低，与FLT3基因的过多突变有关，如内部串联重复（ITD）[50]. 血液和骨髓AML母细胞表达并分泌pro-MMP-9（独立于其FAB亚型）[21,51]. AML细胞中含有大量的前MMP-9/NGAL复合物(). AML患者血清MMP-9水平明显低于健康人[36]. 因此，AML患者的骨髓前MMP-9水平也显著低于正常对照组；在完全缓解后，该水平恢复到正常值，在复发时再次下降[35]. 此外，髓外浸润患者的骨髓MMP-9水平显著高于未浸润患者，这表明白血病细胞产生的MMP-9可能有助于后者从骨髓中传播[52]. 同样，AML患者骨髓中NGAL的表达低于正常对照组[53]. 同样，达到完全缓解的患者NGAL表达增加，难治性疾病患者下降[53]. 此外，结合FLT3-ID突变状态和高NGAL水平可以预测AML患者的最佳生存率[53]. 这些数据表明，MMP-9和NGAL可能是AML患者疾病状态的替代标记物。
4.MMP-9、原-MMP-9和NGAL在癌症中的作用
对MMP-9和NGAL的广泛研究表明，它们参与了包括炎症和癌症在内的基本生物学过程[7,9,10,15,54]. 此外，炎症可以影响肿瘤的发展和进展[55]. 事实上，除了癌细胞及其周围的基质（由成纤维细胞、内皮细胞、周细胞和间充质细胞组成）外，肿瘤微环境还包含免疫细胞和炎症细胞[55,56]. 这些不同的细胞产生多种炎性细胞因子、趋化因子、活性氧和分泌蛋白酶（如MMP-9），它们以自分泌和旁分泌的方式控制肿瘤的进展[55,56,57]. 这些证据进一步支持MMP-9在癌症中的多重作用，并总结如下。
4.1. MMP-9和pro-MMP-9
MMP-9通过其水解活性发挥的作用已在优秀评论中讨论[1,2,15]. 通过切割许多不同的靶点（细胞外基质、细胞因子、生长因子、趋化因子、生长因子受体），活性MMP-9释放或产生生物活性分子，这些分子反过来与已知调节与细胞生长、迁移、侵袭和血管生成相关的关键信号通路的特异性受体结合[1,2,15] (). 例如，MMP-9可以释放隔离在细胞外基质中的因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）-β1和成纤维细胞生长因子（FGF）-2，这些因子刺激肿瘤相关内皮细胞，从而促进血管生成和肿瘤生长。相反，由MMP-9介导的IV型胶原和XVIII型胶原的蛋白水解产生的tumstatin和endostatin分别是血管生成的活性抑制剂。此外，MMP-9释放并激活与细胞生长和血管生成调节密切相关的促肿瘤坏死因子（TNF）-α、proTGF-β1和Kit-ligand。MMP-9通过破坏IL-2R信号抑制T淋巴细胞增殖，IL-2R可能是肿瘤介导的免疫抑制机制[58]. 通过裂解β-dystroglycan，MMP-9（与MMP-2协同）允许白细胞进入外实质屏障，这可能促进白细胞浸润中枢神经系统[59]. 最后，MMP-9生成灭活的趋化因子片段（例如，生长调节蛋白（GRO）-α、血小板因子（PF）-4、基质细胞衍生因子（SDF）-1、干扰素-γ（MIG）诱导的单因子）或活性增强的截短趋化因子（白细胞介素（IL）-8、γ-干扰素诱导的T细胞活化趋化因子）。MMP介导的趋化因子蛋白水解可能对肿瘤生长（例如I-TAC）、迁移（例如SDF-1）和血管生成（例如IL-8、PF-4、MIG和SDF-1[1,2,15]).
（pro）MMP-9、NGAL和pro-MMP-9/NGAL在癌症中的作用示意图。活性MMP-9降解ECM内的结构成分，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，从而释放嵌入ECM内的生物活性因子（生长因子、细胞因子和血管生成因子）。MMP-9还产生血管生成抑制剂，如内皮抑素和肿瘤抑素。MMP-9处理并激活或灭活靶向肿瘤细胞（细胞生长、存活、迁移、侵袭和转移）和周围内皮细胞（肿瘤相关血管生成）的信号分子（细胞因子、趋化因子、生长因子、受体）。NGAL（无论是否与铁载体/铁结合）和前-MMP-9与肿瘤细胞上的整合膜蛋白结合，导致前(
)或反(
)肿瘤对生长、存活、迁移、侵袭和血管生成的影响。pro-MMP-9/NGAL复合物对细胞事件的可能作用尚待确定(.....).
一些研究小组表明，（pro）-MMP-9通过与各种整合素（αVβ/αβ1/αβ2）、CD44、Ku蛋白和低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP-1和LRP-2）等整合膜蛋白结合，与白细胞、上皮细胞和内皮细胞的细胞表面相互作用[60,61,62]. 在慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中，CD44、整合素α4（也称为CD49d）和前MMP-9在超分子细胞表面复合物中与CD38物理连接[63]. 现在越来越多的证据表明，前MMP-9能够直接激活涉及细胞生长、存活迁移和血管生成的经典信号通路[62] (). 例如，前MMP-9与αMβ2和CD44的结合诱导单核细胞和树突状细胞的迁移[64]. 类似地，前MMP-9与整合素αLβ2和αMβ2的结合诱导人类急性髓细胞白血病（AML）细胞系和肿瘤相关中性粒细胞的迁移[65]. 前MMP-9与其对接受体α4β1整合素和CD44的结合诱导细胞内信号通路，有利于CLL原代血细胞的生长和存活[66]. 该途径包括Lyn激酶激活、STAT3磷酸化和促生存蛋白Mcl-1（Bcl-2家族成员）的激活[66].
4.2. NGAL公司
人类NGAL与小鼠同源脂蛋白-2（Lcn-2）（62%）几乎没有相似性，并且含有一种可以形成MMP-9/NGAL复合物的未配对半胱氨酸[7]. 相反，在小鼠中没有发现这种复合物，因为Lcn-2缺乏这种结合的半胱氨酸先决条件[7]. 这些事实对于分析人类NGAL（游离或结合MMP-9）的归因作用至关重要，这可能与小鼠Lcn-2的归因作用不同。因此，我们在此总结目前已知的人类系统中NGAL的生物活性。
与前MMP-9一样，NGAL被证明作为配体与完整的膜蛋白相互作用，这可能会在生物事件中的信号通路上诱导受体介导的效应(). 到目前为止，已鉴定出两种NGAL的细胞表面受体，即、LRP-2（也称为megalin）和溶质载体SLC22A17（也称为24p3R）[67,68,69]. 这两种受体都能单独结合NGAL或结合铁载体和铁[7].
NGAL是一种公认的天然免疫抗菌因子，它能够捕获铁载体，导致铁耗竭并阻止细菌细胞生长[10]. 越来越多的证据表明NGAL的生长因子效应调节与肿瘤发展相关的主要细胞过程[7,9,70] (). 根据所讨论的癌症类型，NGAL似乎表现出促进或抗肿瘤的作用。NGAL促进人肺癌和乳腺癌细胞的存活，并可提供保护，免受磷酸肌醇依赖性激酶（PDK）-1抑制剂诱导的细胞凋亡[71]. NGAL通过铁依赖机制影响E-cadherin和Rac1（Rho小GTPase之一）的亚细胞定位，从而增加人类结肠癌细胞系的运动和侵袭[72]. 这些数据与南塔哥瓦特的数据一致等其中NGAL沉默抑制人类细胞胆管癌的迁移和侵袭[73]. 人类乳腺癌细胞中NGAL过度表达导致乳腺癌增殖增加[74]. 矛盾的是，NGAL抑制人肝癌细胞的增殖和侵袭与阻断c-JunN个-末端激酶（JNK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3）/AKT信号通路[75]. 同样，在晚期胰腺癌模型中，NGAL通过抑制黏着斑激酶（FAK）激活减少侵袭，并通过阻断VEGF的生成抑制血管生成[76]. 在人肺癌细胞中，NGAL可能通过诱导血红素加氧酶-1和超氧化物歧化酶1，2的表达，对氧化应激发挥保护作用[77]. 三项研究已经分析了NGAL在多药耐药性中的作用[78,79,80]. 而NGAL不干扰乳腺癌细胞对阿霉素的耐药性[78]，可能导致非小细胞肺癌细胞对厄洛替尼（表皮生长因子（EGF）受体的酪氨酸激酶抑制剂）的耐药性[80]. 相反，NGAL可促进慢性髓细胞白血病（CML）和乳腺癌细胞系中罗丹明-123的细胞内积累[79]. 在上述所有研究中，参与细胞事件和蛋白质铁状态的NGAL受体尚未被描述，可以解释NGAL的不同作用。
5.Pro-MMP-9/NGAL复合体的可能作用
前MMP-9/NGAL复合物的表达通常与肿瘤细胞的侵袭行为及其侵袭特性相关[74,81,82,83]. 一些研究表明，该复合物可以通过自催化过程增加前MMP-9的酶活性[83,84,85]从而有利于癌细胞通过基底膜侵袭[86]. 安在体外研究表明，前-MMP-9的激活可以通过捕获剩余的来介导N个-部分截短的前酶末端序列残基进入NGAL疏水结合囊[84]. 与NGAL结合的pro-MMP-9是否保留酶活性体内必须明确确定。
前MMP-9与明胶或IV型胶原蛋白涂层表面的结合可通过从活性部位分离前肽导致MMP-9可逆活化[87]. 血红素或β-血红素与前MMP-9 PEX结构域启动子MMP-9通过自催化过程激活的相互作用[88]. pro-MMP-9/NGAL复合物是否发生类似机制尚待证实。最后，越来越多的证据表明，通过结合细胞表面受体，前MMP-9和NGAL可以启动控制肿瘤细胞进程的信号转导事件。因此，有理由认为，前MMP-9/NGAL复合物可以干扰NGAL和/或前MMP-9与其各自受体的结合，从而调节由前MMP-8和/或NGAL诱导的信号事件().
6.结论和观点
上述有关白血病中前MMP-9和NGAL的数据表明，它们在恶性造血细胞和正常造血细胞之间的差异表达。在白血病过程的初始阶段，CML患者的血清MMP-9和NGAL水平均升高，而对伊马替尼治疗有反应的患者的血清NGAL浓度显著降低。在AML、ALL和CLL患者中，MMP-9前体的过度表达与不良临床结局相关，而NGAL的表达尚未在这些情况下进行测量。在其他血液系统恶性肿瘤中也检测到前MMP-9和NGAL的表达。多发性骨髓瘤细胞产生前MMP-9和前MMP-9/NGAL[89,90,91,92]. 在霍奇金淋巴瘤和非霍奇金恶性淋巴瘤患者中，血清MMP-9水平显著升高，且与低生存率相关[12,93]. 在这些血液恶性肿瘤患者的血浆或血清中是否可以检测到前MMP-9/NGAL复合物，以及复合物的水平是否可以预测疾病状态，还有待观察。
MMP-9间接调节控制细胞生长、存活、侵袭和血管生成的信号通路(). 越来越多的证据表明，通过结合细胞表面受体（包括整合素、CD44、LRP-1/2和SLC22A17），前MMP-9和NGAL可以直接启动控制肿瘤细胞过程的信号转导事件(). 这些受体诱导细胞反应的信号通路可能不同或相似，但被认为依赖于肿瘤细胞事件中关键信号通路的激活。在正常造血系统中，所有这些受体都由红系、淋巴系和粒细胞/巨噬细胞谱系表达（具有不同的表达谱）[7,20,67,94,95]. 与白血病中CD44和整合素的特征性表达模式相反[96,97]LRP和SLC22A17尚未在这些疾病中进行研究，因此需要进行调查。pro-MMP-9/NGAL复合物，如MMP-9，是否能显示酶活性和/或影响pro-MMP-9和NGAL的信号作用，尚待明确证明。
抗蛋白水解酶疗法寻求靶向MMP-9的催化活性，从而抑制肿瘤进展[62,98,99]. MMP-9抑制剂在III期临床试验中的失败可能是因为它们对MMP-9缺乏选择性[62,98,99]. 现在有证据表明，MMP-9具有复杂的功能，酶抑制剂方法可能不再足够，因为它不能解决前MMP-9与其“受体”的相互作用以及随后的细胞信号。因此，新的治疗策略包括新设计的抑制剂，如阻断前MMP-9细胞表面相互作用的肽和功能阻断的抗MMP-9抗体[100,101,102,103]. 目前，尚无特异性NGAL抑制剂。用特异性抗NGAL或抗MP-9/NGAL前体抗体治疗是否可以对抗恶性过程尚待观察。
总之，需要进行随机研究，以明确和同时验证pro-MMP-9、NGAL和pro-MMP.9/NGAL作为白血病和其他血液恶性肿瘤的可靠生物标志物。此外，还需要对三联体的细胞活性进行更多的研究，以开发新的抑制剂，与造血和实体肿瘤的传统治疗方法结合使用。
致谢
这项工作的资金由国家圣母医学研究所（INSERM）和Gefluc（法国巴黎）提供。我们感谢Jean-Pierre Marie（血液科主任）和圣安东尼医院（法国巴黎）的临床医生在提供书面知情同意书后提供血样（欧洲癌症研究与治疗组织处方研究#06012）。
利益冲突
作者声明，与本作品相关的财务、个人或专业利益不存在冲突或二元性。
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