脊椎动物胚胎的组织——诱导和能力的平衡

摘要

在通常被称为胚胎学中最著名的实验中，汉斯·斯佩曼和希尔德·曼戈尔德（1924）研究表明，当移植到宿主胚胎中时，早期青蛙胚胎中一个称为胚孔唇的特定区域可以诱导第二个完整的胚胎轴，包括头部。包括神经系统在内的大多数轴心都来自宿主，宿主的细胞被移植物诱导形成轴心，因此被称为组织者。诱导是指一组细胞对来自其他细胞的信号作出反应，从而改变其命运。信号接收细胞必须有反应能力，这一特性称为能力。Spemann–Mangold组织者。移植实验表明，能够将原本属于肠道或腹部表皮的细胞转化为大脑或体节，这是典型的诱导组织。长期以来，神经诱导被认为是组织者在正常情况下发出信号，将外胚层细胞从表皮转向神经命运的过程。神经诱导剂的性质和神经诱导机制一直是发育生物学研究的热点。

在Spemann和Mangold之后的半个世纪里，两栖动物的研究垄断了这一课题，甚至最近，在分析组织者的形成和功能以及神经诱导方面的大部分进展都是基于两栖动物，主要是模型物种非洲爪蟾然而，在过去的几年里，其他脊椎动物和非脊椎动物脊索动物系统的研究在该领域发挥了重要作用，并揭示了脊索动物之间的共性和差异。如果当前底漆使用爪蟾为了说明这个过程，这是因为它附带了本期的一篇文章PLoS生物学处理这个物种的神经发育(Kuroda等人，2004年)当然，这也是因为作者的经验。在这里，我将概述对组织者形成和神经诱导的理解，因为它在最近的时间里已经进化，并试图将不同物种的最新结果整合到一个共同的模式中。

β-连环蛋白的皮质旋转和核定位

青蛙卵围绕卵子发生期间建立的动植物轴呈放射状对称。受精触发皮层相对于细胞质的旋转，这与背侧决定因子从植物极向未来胚胎背侧区域的运动有关(Gerhart等人，1989年). （这里有一个简短的附加说明。按照惯例，两栖类和鱼类胚胎形成组织者的一侧被称为背侧，相反的一侧被标记为腹侧。正如最近有力地指出的那样，这一轴的分配并没有明确地投射到明确定义的幼虫的背腹极性上t出版物[莱恩和史密斯1999;车道和板材2000,2002]. 在这些论文中，对原肠胚的极性分配提出了一个新的建议，我认为这有一些优点，但也存在一些困难。由于将组织者一侧等同于背部的传统方法目前似乎仍在广泛使用，我将适用这一约定，尽管有上述保留。）

虽然背侧决定簇的性质仍有争议，但很明显，它们易位的后果是β-连环蛋白在未来组织侧的宽弧中的核定位(图1) (Schneider等人，1996年;Schohl和Fagotto 2002). β-catenin的核定位似乎是决定脊髓背/腹极性的第一个事件爪蟾斑马鱼胚胎(Hibi等人，2002年). 羊膜（如鸡和鼠）胚胎似乎没有类似的早期事件。

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图1

早期开发X·莱维斯

受精后，背侧决定因子从植物极运输到胚胎的一侧，β-连环蛋白将在此处实现核定位。在32个细胞中，标记为1的一行细胞被指定为背侧细胞。向植物极（箭头）移动始于卵裂早期。组织者来自C1和B1祖细胞，背外胚层或BCNE主要来自A1祖细胞（参见图2). 原肠胚中显示了组织者。有关进一步解释，请参阅正文。

组织者诱导：拮抗骨形态发生蛋白

随着原肠胚形成的开始，Spemann–Mangold组织者（主要包括轴向中胚层前体）被经典地认为指导幼稚的外胚层转化为神经组织。在移植或外植体研究中，形成表皮的动物外胚层在未受干扰的情况下容易受到组织者的神经诱导。这一事实促使人们寻找神经诱导剂，最终确定了几种具有预期性质的物质，即能使外胚层神经化的组织产物。它们的分子特性起初令人惊讶：它们被证明是其他信号因子的拮抗剂，主要是骨形态发生蛋白（BMP）和WNT（一种与果蝇属无翼蛋白）和结节因子(Sasai和De Robertis 1997年;Hibi等人，2002年). 这些观察结果导致了神经诱导的“默认”模型的形成(Weinstein和Hemmati-Brivanlou 1997年)这表明外胚层细胞将沿着神经途径分化，除非被诱导到不同的命运。该模型的启发式简单性和逻辑说服力促进了它的广泛接受，尽管它没有解释设置“默认”的过程。其中一些过程是随后在几个不同物种中进行的研究的主题，这导致了更精细（可能更准确）的图片。

成纤维细胞生长因子的作用

例如，现在已知有其他信号通路在起作用。最近关于神经诱导的研究得出了两个主要结论：（i）成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路在这一过程中起着主要作用，（ii）神经规范早在原肠胚形成之前就开始了，因此早在组织者的形成和功能之前。FGF在早期的作用研究爪蟾发育最初发现其在中胚层诱导和后组织形成中的作用(Kimelman等人，1992年). 虽然在该系统早期观察到FGF参与神经化(兰姆和哈兰德1995;Launay等人，1996年;洪戈等人，1999年;Hardcastle等人，2000年)鉴于Chordin和其他BMP途径拮抗剂的显著效果，FGF在两栖动物和鱼类神经规范中的相关性尚不明确。这需要优雅的研究，主要是对鸡胚的研究(Streit等人，2000年)以及他们雄辩的阐述(斯特里特和斯特恩1999;Wilson和Edlund 2001;斯特恩2002)但毫无疑问，FGF信号通路在脊索动物神经外胚层的规范和早期发育中起着重要作用。

然而，FGF似乎并不是一种经典的组织衍生神经诱导剂。母体FGF mRNA和蛋白在早期胚胎中广泛分布，至少有一个FGF家族成员主要在动物囊胚期的前外胚层区域表达(歌曲与休闲1996). 胚胎发生过程中不同信号通路活跃区域的详细研究(Schohl和Fagotto 2002)结果表明，整个外胚层可能在神经诱导时或之前暴露于FGF信号，外胚层更多的植物性、中胚层-近端区域暴露于更高水平。因此，需要暴露于FGF才能使外胚层有能力对以后作用于神经规范的额外信号作出反应。这种过程是从小鸡的实验中推导出来的，在FGF信号发出后，必须接触组织者信号，使组织对BMP拮抗剂敏感，最终稳定神经命运(斯特恩2002).

最近一项令人兴奋的研究表明，外胚层（外胚层）暴露于FGF后，经过一段时间的延迟，会诱导一种名为丘吉尔的转录因子。Churchill的表达抑制了导致中胚层形成的细胞侵入；残留在外胚层中的细胞承担着神经命运(Sheng等人，2003年). 丘吉尔诱导的时间延迟似乎是解释一种信号FGF如何同时参与邻近细胞中胚层和神经发育的关键。FGF信号如何导致不同结果的问题也在一项关于海鞘神经规范的研究中得到了解决(Bertrand等人，2003年). 在这里，FGF信号通过两个转录因子Ets1/2和GATAa的协同激活导致神经诱导，而FGF在中胚层形成中的功能不激活GATAa。因此，由于目标组织的不同反应，相似的输入导致不同的输出，强调了能力在这一诱导过程中的重要性。

分子预分布

因此，毫不奇怪，人们的注意力转向了目标组织和可能已经存在的制备物。在爪蟾众所周知，动物区域或前外胚层并不统一或幼稚，因为背侧、组织近端区域倾向于神经命运(夏普等人，1987年). 论文作者Kuroda等人（2004年）在原肠胚形成前增加了许多有关神经规范的信息爪蟾以及这一过程中涉及的因素。作者确定了囊胚背外胚层中的一个区域，他们将其命名为“囊胚Chordin和Nogginexpressing”（或BCNE）区域(图2). 它们表明，我更喜欢称之为背外胚层的这个区域表达涎腺,腱蛋白、和Xnr3号机组，另一个β-catenin靶点。背侧外胚层或BCNE被完全指定为前神经外胚层，因为切除该区域会导致无头胚胎，并且在培养中外植体分化为神经组织，即使任何中胚层细胞的形成受到淋巴结信号的干扰而受阻(Kuroda等人，2004年).

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图2

背外胚层的表达模式

晚囊胚中选定基因的表达模式爪蟾，基于Kuroda等人（2004年）。有关更多说明，请参阅正文。

Kuroda等人（2004年）进一步表明，由β-catenin启动的前部神经组织诱导需要Chordin，而后部神经组织的形成则不需要。后一点与此处尚未提及的一个问题有关，即神经外胚层的前后模式，这一过程本身与神经诱导相一致。这种模式似乎涉及各种信号因子的相互作用，包括FGF、BMP、WNT和维甲酸，所有这些都是后验因素(Kudoh等人，2002年). 通过表达BMP拮抗剂抑制BMP信号传导是指将背外胚层或BCNE指定为未来的前神经外胚层；相反，即使存在BMP信号，也可能在FGF的影响下形成后神经外胚层。工作依据Kuroda等人（2004年）因此表明，前神经外胚层的初始规格爪蟾与其他脊椎动物一样，发生在原肠胚形成之前，不需要组织信号；这并不是说，如果没有组织者的参与，就可以实现神经系统的完全分化和模式化。

归纳和能力

因此，脊椎动物神经系统的形成依赖于多种信号通路，如FGF、BMP和WNT信号级联，它们以复杂的方式相互作用（例如。，Pera等人，2003年). 与经典观点相反，神经诱导并不完全由组织衍生信号促进，因为早期的信号和决定外胚层能力的内在过程明显参与其中。诱导信号或反应组织的能力在胚胎学中是否更重要，这一点一直存在争议，就像行为领域中的天性-后天性争议一样。目前的研究对论点的能力方面有所助益，但正如在行为方面一样，真相介于两者之间，尽管不一定在中途。像这里讨论的那些研究使我们更接近于找到这个问题的答案。

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脚注

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