肿瘤Lett。2014年7月；8(1): 387–393.
Sirt1是肺腺癌的肿瘤促进剂
,1 ,2 ,2 ,三 ,4和1
雪晨
1日本兵库县神户市神户大学医学研究生院病理学系分子医学和医学遗传学部，650-0017
DAISUKE HOKKA公司
2日本兵库县神户市神户大学医学研究生院外科胸外科，650-0017
YOSHIMASA MANIWA公司
2日本兵库县神户市神户大学医学研究生院外科胸外科，650-0017
CHIHO OHBAYASHI公司
三日本奈良634-8522，Kashihara，奈良医科大学病理学系
TOMOO ITOH公司
4日本兵库县神户市神户大学医学研究生院诊断病理学系，650-0017
YOSHITAKE HAYASHI公司
1日本兵库县神户市神户大学医学研究生院病理学系分子医学和医学遗传学部，650-0017
1日本兵库县神户市神户大学医学研究生院病理学系分子医学和医学遗传学部，650-0017
2日本兵库县神户市神户大学医学研究生院外科胸外科，650-0017
三日本奈良634-8522，Kashihara，奈良医科大学病理学系
4日本兵库县神户市神户大学医学研究生院诊断病理学系，650-0017
收到日期：2013年7月23日；2014年3月3日验收。
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摘要
Sirtuin 1（Sirt1）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的III类组蛋白脱乙酰酶。据报道，它可以抑制细胞凋亡和衰老，从而影响DNA修复、应激反应和衰老。值得注意的是，以前的数据表明Sirt1在肿瘤发生中既是肿瘤促进剂又是肿瘤抑制剂。然而，Sirt1在原发性肺腺癌中的表达尚不清楚。采用免疫组织化学染色方法研究了125例连续切除的原发性肺腺癌患者癌细胞中Sirt1的表达。125例患者中有26例（20.8%）Sirt1表达增加，这与五个临床病理因素显著相关：Ki67指数、低氧诱导因子1（HIF1）分子表达、肿瘤结节转移（TNM）分类、肺静脉浸润和淋巴管浸润。在Sirt1阳性表达组中，Sirt1表达与较高的Ki67指数和较高的TNM分类相关，特别是与淋巴结侵袭和转移相关，与较高的肺静脉侵袭和淋巴管侵袭次数相关。此外，HIF1阳性表达和Sirt1阴性表达之间存在负相关。这些结果表明，Sirt1过度表达在肿瘤发生中起促进作用，并与侵袭和转移密切相关，因此可能与预后有关。
关键词：sirtuin 1，肺腺癌，细胞衰老，细胞凋亡，缺氧诱导因子1
介绍
细胞衰老和凋亡是调节细胞生长停滞和限制异常细胞增殖的有效肿瘤抑制机制。据报道，年龄是哺乳动物癌症发生的主要危险因素，而年龄往往与癌症发病率有关，包括人类原发性肺腺癌(1–三). 据报道，无声信息调节器2（Sir2）可将芽殖酵母的寿命延长≤70%。哺乳动物拥有酵母Sir2的7个同源物，称为Sirtuin家族（Sirtuin1-7）。Sirtuin 1（Sirt1）是研究最彻底的，与酵母Sir2类似，后者是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的III类组蛋白脱乙酰酶。Sirt1的首要功能是去乙酰化组蛋白，包括H1、H3和H4，以及非组蛋白。非甾体蛋白由三大类组成：转录因子，包括p53、p73、雄激素受体、叉头盒蛋白O（FOXO）、E2F1、肿瘤高甲基化1（HIC1）和核因子-κB；信号因子，包括母亲对十脑停搏液同源物7和内皮型一氧化氮合酶的抵抗；和DNA修复蛋白，如Ku-70。Sirt1广泛分布于细胞核和细胞质，被发现调节一系列正常生理过程，包括细胞衰老、DNA修复和应激反应(4–7). Sirt1有大量下游分子，包括p53、FOXO1、FOXO3、FOXO_4和E2F1，受Sirt1调控。同时，Sirt1活性受其上游分子调节，例如p53、HIC1、E2F1，在乳腺癌1（DBC1）、人类抗原R（HuR）和Sirt1的活性调节因子（AROS）中缺失。值得注意的是，Sirt1的一些下游分子，包括E1F2和p53，也被认为是上游分子。这些发现表明，Sirt1与其上游或下游分子之间的相互作用是Sirt1具有多种功能的原因，并在细胞中发挥着重要而复杂的作用。
在正常情况下，肿瘤抑制基因HIC1可以负向调节Sirt1转录以抑制Sirt1表达。此外，在细胞和动物模型中，HIC1、Sirt1和p53之间存在一个循环调节环，其中HIC1直接抑制Sirt1转录，Sirt1通过脱乙酰化抑制p53活性，p53失活导致HIC1失活。然而，曾荫权的一项研究等(8)表明该循环在肺鳞癌和肺腺癌患者中解除调控(9). 类似地，DBC1结合Sirt1形成稳定的复合物以抑制Sirt1水平，从而诱导细胞对氧化酶的凋亡反应(10).
当然，某些药物可以激活Sirt1活性，包括肿瘤抑制因子HuR和AROS(11). 敲除AROS可以抑制Sirt1水平并增强P21WAF1，从而增加G0/G1群体和细胞凋亡(12)某些观察结果表明，小干扰RNA（siRNA）对Sirt1的消耗导致肿瘤细胞死亡，而对正常细胞没有毒性(13). 此前的一项研究提供了有力证据，证明Sirt1在小鼠和人类前列腺癌中显著过度表达，并发挥肿瘤促进剂的作用(14)和急性髓细胞白血病(15). 然而，以前的研究表明Sirt1是结肠癌的抑制剂(16,17).
某些研究结果表明，癌细胞中Sirt1水平的转录调控可以影响Sirt1的表达水平。至少有两个反馈环，Sirt1-p53和Sirt1-E2F1，调节这个Sirt1转录。p53的两个结合位点在Sirt1基因启动子上相互作用，通常抑制Sirt1的基因转录(6). 反过来，Sirt1可以通过去乙酰化其C末端Lys382残基来抑制p53的活性，从而进一步抑制DNA损伤后p53介导的细胞凋亡。p53的乙酰化是抑制细胞凋亡不可或缺的过程(18). 因此，有一个Sirt1-p53负反馈环调节Sirt1的转录。另一个负反馈回路位于Sirt1和E2F1之间。足叶乙甙介导的DNA损伤诱导E2F1的表达。E2F1诱导Sirt1表达，是一种凋亡基因激活剂，可以依赖或独立于p53机制诱导细胞凋亡。E2F1也是Sirt1的下游分子，其去乙酰化E2F1诱导靶基因转录，包括Sirt1本身，以防止细胞凋亡(19).
此外，据报道，Forkhead转录因子家族的FOXO1、FOXO3和FOXO4成员与Sirt1相互作用，导致对应激和凋亡的抵抗力增强，从而提高癌细胞的存活率(20–23).
根据以往对Sirt1生物学特性的研究，发现Sirt1在正常生理功能中起着重要而复杂的作用，并证明其上游和下游分子引起的Sirt1双重功能在不同组织中的分布不同。然而，目前尚不清楚Sirt1是否在原发性肺癌患者中表达。在本研究中，对125例手术切除的人原发性肺腺癌组织中Sirt1的表达进行了免疫组织化学分析。还研究了肿瘤组织中Sirt1表达对这些患者预后的影响。
材料和方法
患者
对2001年至2004年间在日本神户大学医院诊断和治疗的125名原发性肺腺癌患者（男性71名，女性54名）进行了数据分析。该研究由神户大学临床研究区域伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言的原则进行。所有患者均获得了注明日期的书面知情同意书。手术时获得了原发性肿瘤和邻近的非肿瘤性肺组织。切除的肺癌的周围部分被切片，由病理学家评估并用于免疫组织化学（IHC）。所有患者均连续入选。回顾性收集详细的临床和人口学信息、预后因素和疾病进展。
国际控股公司
在肿瘤最大面积处将福尔马林固定石蜡包埋标本切片成5μm厚的切片，切片在二甲苯中脱蜡并在乙醇中再水化，在Dako REAL™Target Retrieval溶液中热处理20分钟（编号S1699；丹麦格洛斯特鲁普Dako）用于抗原检索，并在Dako Protein Block无血清溶液（代码X909；Dako，Carpindia，CA，USA）中停留10分钟。使用兔抗人Sirt1单克隆抗体ab32441（浓度1:200；Abcam，Cambridge，UK）作为检测Sirt1的主要抗体。Dako LSAB2系统辣根过氧化物酶（HRP）（DAB）试剂盒用于内源性过氧化物酶阻断、抗兔抗体二级抗体处理和HRP可视化。苏木精染色作为副染色。免疫组织化学染色切片的图像由安装在Keyence BZ-8000数字显微镜上的相机拍摄（日本大阪Keyence）。
免疫组织化学染色模式的分类
免疫组织化学染色切片用光镜进行分类。为了评估Sirt1的蛋白表达，当肿瘤组织的所有上皮癌细胞中染色细胞的比例大于50%时，样本被归类为Sirt1阳性，如果小于50%，样本被分类为Sirt1-阴性。截止值设置为50%，因为该值在统计上对本研究有用(24).
Ki67指数（Ki67表达率）、低氧诱导因子1（HIF1）表达和肿瘤蛋白p53表达由日本神户医科大学诊断病理科测定。先前用本研究中调查的125例相同石蜡包埋标本进行了10种癌相关蛋白（包括CDC45、HIF1、psf3、E-cadhelin和necl5）的IHC检测。此外，还检测了它们在癌细胞中的表达与Sirt1表达之间的相关性，但只有HIF1表现出统计学上的显著差异（P<0.05）(24–26).
统计分析
所有统计分析均使用PASW Advanced Statistics 18软件（SPSS，Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行。分类变量的基线特征表示为百分比，连续变量的基线特征表示为平均值±标准差。交叉制表和χ2试验用于检查Sirt1表达与各种临床病理参数之间的相关性。
结果
Sirt1在人肺腺癌细胞中的表达
利用兔抗人单克隆抗体，采用IHC法检测125例肺腺癌及邻近正常肺组织中Sirt1的表达状态。在正常肺组织中，未检测到Sirt1的表达(). 在某些肿瘤组织中，癌细胞呈散在染色，此类组织中Sirt1阳性细胞的比例小于10%。相比之下，一些肿瘤组织显示Sirt1阳性染色细胞聚集在组织的某些区域，这些组织样本中的染色细胞比例>80%。这些显示聚集染色的组织样本被归类为Sirt1阳性(; 阴性对照). 因此，Sirt1的表达状态确定如下：如果肿瘤组织的任何显微镜视野（放大倍数×200）中>50%的癌细胞显示染色，则认为该组织为Sirt1阳性；如果所有检查的显微镜视野的阳性染色率<50%，则认为该组织为Sirt1阴性。在检测的标本中，26例（20.8%）Sirt1阳性，99例（79.2%）Sirt2表达阴性。
对人原发性肺腺癌癌细胞中Sirtuin 1（Sirt1）表达状态进行免疫组织化学分析。（A） 正常肺组织中Sirt1-阴性表达。Sirt1在（B和C）鳞状细胞为主型肺腺癌中呈阳性和阴性表达，分别为（放大倍率，×200）、（D和E）乳头状细胞为主的肺腺癌，分别为放大倍率×200）和（F和G）腺泡状细胞为主类型的肺腺瘤。癌细胞被染成棕色。
Sirt1表达与患者临床病理特征的关系
为了评估Sirt1在肺腺癌中的作用，我们对125例原发性肺腺癌患者中Sirt1的表达与任何临床病理变量进行了研究(). 分析结果表明，Sirt1表达与Ki67指数（P=0.002）、HIF1表达（P=0.05）显著相关()，肿瘤结节转移（TNM）阶段（P=0.002）()尤其是淋巴结侵犯()和转移()肺静脉侵犯次数较多（P=0.039）()和淋巴管侵犯（P=0.004）(). Sirt1过度表达与年龄（P=0.617）、性别（P=0.60）、T因子（P=0.442）、肺癌侵犯肺动脉（P=0.261）或p53表达（P=0.577）无显著相关性。
低氧诱导因子1（HIF1）阴性表达与Sirtuin 1（Sirt1）阳性表达相关。使用χ确定P值2测试。
肺腺癌高肿瘤结节转移（TNM）期与Sirtuin 1（Sirt1）阳性表达相关。使用χ确定P值2测试。
淋巴结侵袭（pN）与Sirtuin 1（Sirt1）阳性表达相关。使用χ确定P值2测试。
转移（pM）与Sirtuin 1（Sirt1）阳性表达相关。使用χ确定P值2测试。
肺静脉（PV）侵犯与Sirtuin 1（Sirt1）阳性表达相关。使用χ确定P值2测试。
淋巴管（LY）浸润与Sirtuin 1（Sirt1）阳性表达相关。使用χ确定P值2测试。
表一
125例肺腺癌患者Sirt1表达增加与临床病理特征的相关性。
| 变量 | 总计 | Sirt1-阳性 | Sirt1负极 | P值 |
|---|
| 患者数量，n（%） | 125 (100) | 26 (20.8) | 99 (79.2) | 不适用 |
| 年龄，年 | 85±8.685 | 70.46±4.623 | 66.83±9.307 | 0.617 |
| 平均值±标准偏差（范围） | (42–84) | (60–79) | (42–84) | 不适用 |
| 性别，n（男/女） | 71/54 | 19/7 | 52/47 | 0.600 |
| 已沉淀/残留，n | 30/95 | 8/18 | 22/77 | 0.364 |
| T系数，n |
| TI/T2/T3/T4 | 2010年4月68日 | 12/9/1/4 | 56/34/3/6 | 0.442 |
| N系数，N |
| 编号/N1/N2/N3 | 87/13/24/1 | 14/7/5/0 | 73/6/19/1 | 0.018一 |
| M因子，n |
| M0/M1型 | 122/3 | 24/2 | 98/1 | 0.048一 |
| TNM阶段，n |
| 一/二/三/四 | 82/12/31/0 | 12/7/7/0 | 70/5/24/0 | 0.002一 |
| PA侵入，n |
| 积极/消极 | 24/101 | 7/19 | 17/82 | 0.261 |
| PV侵入，n |
| 积极/消极 | 51/74 | 17/9 | 34/65 | 0.004一 |
| LY侵入，n |
| 积极/消极 | 50/75 | 15/11 | 35/64 | 0.039一 |
| p53表达，n |
| 积极/消极 | 67/58 | 14/12 | 53/46 | 0.977 |
| HIFI表达，n |
| 积极/消极 | 39/86 | 2022年4月 | 35/64 | 0.050一 |
| Ki67指数，n |
| 积极/消极 | 2014年11月 | 26/0 | 85/14 | 0.002 |
HIF1和Sirt1表达之间的关联
HIF1是HIF家族的一员，在细胞因氧化应激而缺氧时起调节作用并增加(27). 原发性肺腺癌患者HIF1表达水平与Sirt1阳性信号之间存在显著相关性（P=0.05）()他们之间有一个消极的规定。HIF1的高表达表明癌细胞处于缺氧状态。然而，Sirt1可以通过FOXO3的间接去乙酰化来调节氧化应激，最终减轻氧化应激负担，从而导致细胞存活。因此，当癌细胞通过Sirt1调节适应周围环境时，HIF1分子水平会降低，导致Sirt1与HIF1表达呈负相关。
Ki67指数、TNM分类和肿瘤侵袭性与Sirt1表达的相关性
在本研究中，发现Ki67指数（由神户大学医院诊断病理科的病理学家确定）与Sirt1阳性表达（P=0.002）之间存在极为密切的关联。Ki67指数经常表明癌症增殖，并与临床结果密切相关。这一发现与Sirt1的功能一致，Sirt1与细胞存活和增殖有关。此外，还发现Sirt1的过度表达与高TNM分类有关（P=0.002）()尤其是淋巴结侵犯（P=0.018）()和转移（P=0.048）()但不包括原发肿瘤（P=0.442）和肿瘤大小（P=0.151）。Sirt1的过度表达也与肺静脉侵犯（P=0.004）和淋巴管侵犯（P=0.039）显著相关(和)但无肺动脉（P=0.261）。从这些数据可以得出结论，Sirt1的过度表达与侵袭和转移密切相关。
讨论
先前的研究表明，Sirt1被认为在肿瘤发生中起到肿瘤促进剂和肿瘤抑制剂的作用。这些看似矛盾的作用表明，Sirt1在肿瘤发生中具有复杂的功能。Sirt1的功能取决于其各种上游调节器和下游靶点在不同组织环境中的时间和特殊分布(7). 虽然人们认识到肿瘤促进剂和抑制物在肿瘤发展中具有重要作用，但还没有报告对大量手术切除的人类肿瘤组织中Sirt1过度表达的分析，也没有正确确定Sirt1的临床意义。
总共检查了125个手术切除的肺腺癌标本，以通过IHC染色在临床上确定癌细胞和组织中的Sirt1状态。本研究中的发现首次表明，肺腺癌组织标本中Sirt1过度表达与HIF1表达、Ki67指数、TNM分期、肺静脉浸润和淋巴管浸润有关。
在本研究中，未发现p53和Sirt1阳性表达之间存在显著相关性。Sirt1最初被认为是肿瘤促进剂，因为它直接抑制p53介导的细胞凋亡，并且由于Sirt1和p53之间存在负反馈回路，它们相互调节和相互作用(5). 然而，在当前研究中，未发现Sirt1和p53之间存在显著相关性（P=0.977）。同样，Jung-Hynes和Ahmad的一项研究(4)证明Sirt1在两个PC中都过表达三细胞（缺乏p53）和PC三-p53细胞（带有野生型p53），与前列腺癌细胞中的p53无关。此外，Kim的一项研究等(10)表明MCF-7细胞中Sirt1的特异性抑制剂sirtinol或siRNA对Sirt1活性的抑制导致细胞衰老样生长停滞，表明Sirt1功能被其抑制剂破坏。特别是曾荫权等(8)据报道，p53突变和p53过度表达在肺腺癌中并不常见。因此，在原发性肺腺癌患者中，Sirt1的表达与p53无关。
然而，在本研究中，Sirt1阳性表达与肺腺癌患者的预后之间没有直接的显著相关性（P=0.238）。在本研究纳入的125例患者中，32例被诊断为TNM分级的3期，但只有3例出现转移和死亡，其中2例显示Sirt1阳性表达（66.7%）。因此，可以认为，随着肺腺癌3期或转移患者数量的增加，Sirt1的过度表达与生存率将不可避免地联系在一起。据报道，HIF1的高水平表达与肺癌的良好预后有关。HIF1水平在肿瘤进展的极早期阶段经常增加，并且在就地癌和癌前组织。HIF1的功能可能是减少细胞缺氧和诱导细胞凋亡(28,29). 相比之下，Sirt1的功能之一是增加细胞存活的机会，在缺氧条件下具有良好的生长和增殖。在本研究中，发现HIF1表达与Sirt1阳性表达之间存在负调控。此外，处于缺氧状态的细胞在癌症的中期和晚期更常见。这些适应性细胞通过Sirt1调节适应缺氧并存活，可能具有更具攻击性的表型和对抗癌治疗的敏感性降低(29). 因此，我们认为Sirt1参与肿瘤的发生，并且其表达与癌症的中晚期和肿瘤的发展密切相关。因此，Sirt1可能与肺腺癌预后不良有关。此外，缺氧和氧化应激可导致DNA损伤。Sirt1在修复双链DNA断裂方面也发挥积极作用。错误的DNA复制或修复导致异常细胞不断增殖，作为Sirt1的功能，这些细胞成为肿瘤的可能性很高(30). DNA损伤也会随着年龄的增长而累积，DNA修复缺陷会导致类似于过早衰老的表型，从而延长肿瘤微环境中衰老细胞的存在，进而可能促进邻近上皮细胞的恶性进展。在年轻生物体中，细胞衰老可以被认为是减少异常突变或阻止暴露于氧化应激的有利机制，但它可能有害，因为它可能促进与衰老相关的表型，从而可能有助于肿瘤的发生(31). 随着年龄的增长，Sirt1功能的特定抑制剂，包括HIC1和DBC1，变得较弱。它们抑制正常细胞中Sirt1的表达，但随着细胞的衰老，它们可能逐渐失去促进肿瘤发生的功能(31).
Ki67指数和TNM分类也是临床肿瘤发展的重要指标。高Ki67指数和TNM分类表明，癌细胞在肿瘤发生中具有更快的生长和分化。此外，周围组织有很强的侵袭和转移到其他区域的可能性。这些通常发生在恶性肿瘤中，与肺腺癌患者预后不良有关。在本研究中，发现高Ki67指数和TNM分类与Sirt1阳性表达密切相关。特别是在TNM分类中，Sirt1阳性表达与淋巴结浸润和转移密切相关，而与肿瘤大小无关。因此可以观察到Sirt1的过度表达与侵袭和转移密切相关。提示Sirt1的过度表达可能与肺腺癌的预后不良有关。这些表明，根据Sirt1的生物学特性识别抑制剂可能会使Sirt1成为开发有效抗癌药物的理想靶点。
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