阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）巴匹诺单抗治疗疾病患者的回顾性分析

摘要

介绍

阿尔茨海默病的免疫治疗是一个积极的研究领域，目前有许多临床试验在研究主动或被动降低脑β淀粉样蛋白负荷的免疫治疗方法。^1–4其中一些研究报告了与治疗相关的大脑成像异常，但这些变化背后的病理生理学仍不确定。^1–4此外，由于这些图像异常可以是临床上无症状的，其确切发病率和频谱临床和影像学特征尚不清楚。

首次观察到与免疫治疗相关的影像学异常bapineuzumab的第一阶段研究，^三一抗β淀粉样蛋白的人源化单克隆抗体，随后进入2期bapineuzumab研究。^1,2MRI异常，见T2加权/流体衰减反演恢复（FLAIR）序列最初是称为“血管源性水肿”⁴由于在随后的试验中发现了更多的病例，很明显，有一系列的影像改变与淀粉样蛋白修饰治疗。最近的一个专家工作组建议使用总括术语：淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），⁵包括FLAIR信号异常表现为实质性血管源性水肿和沟液（ARIA-E），以及GRE/T2*序列检测到的异常被认为是微出血和含铁血黄素沉着症（ARIA-H）。

本报告重点介绍了在使用bapineuzumab的情况下发生的ARIA事件；然而，它的发现可能对其他抗淀粉样蛋白治疗有启示。作为原件这些试验的方案仅包括局部MRI读取这些现象的神经放射学和临床经验令人担忧ARIA-E的一些病例可能被遗漏了。对因此，所有第2阶段研究的MRI均用于评估bapineuzumab背景下的ARIA及其危险因素和临床特征治疗。

方法

对试验期间进行的所有扫描进行了集中MRI检查完成了bapineuzumab第2阶段临床试验研究201和研究202，^1,2以及相关正在进行的开放标签扩展研究，研究2512009年2月1日之前（参见图1).为了确保ARIA检测的最大灵敏度，采用了几种程序：1）两名神经放射科医生回顾性检查了每名患者的扫描结果完全访问患者MRI序列中的先前和未来扫描比较；然而，他们对参与者的分配一无所知治疗、APOEε4基因型、病史和人口统计学；2） 扫描每个读者独立阅读并并行阅读；和3）之间的差异然后对读数进行讨论，并达成共识。在达成共识之前读者间kappa为0.76，94%的人同意是否存在单个患者中的ARIA-E。

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图1

风险分析主体资格流程图

*在MRI再阅读研究中发现一名患者患有ARIA-E，而接受安慰剂治疗**MRI再阅读研究中发现一名患者患有ARIA-E患有转移性肺癌，不包括在ARIA-E病例中风险因素分析。患者在ARIA-E检测时被审查。ARIA-E，淀粉样蛋白相关成像异常被认为代表实质血管源性水肿和沟液。

研究201和202为多中心、双盲、随机、，安慰剂对照、递增剂量队列试验。^1,2每次持续18月，包括间隔13周的6次输注。251号研究正在进行中纳入符合条件的研究201名患者的研究（参见补充材料S1对于关于纳入/排除标准的更多细节）。251名研究患者之前研究201中接受的bapineuzumab在研究251（n=80），以及研究201中先前服用安慰剂的患者（n=79）接受最初分配给他们的队列的剂量水平。不202项研究的参与者参加了251项研究。MRI扫描在所有研究中首次输液和每次后续输液后6周。

如果受试者出现新的ARIA-E事件FLAIR MRI上的实质或沟道高信号，与血管外一致在没有其他病理学的情况下。实质性高信号记录为后颅窝和左右两侧存在或不存在5个区域中的每一侧（额叶、颞叶、顶叶、枕叶和基底部神经节）；此外，总的有无沟道高信号被评估。计算出ARIA-E的区域总数。微出血（ARIA-H）在相同区域也有或无在T2*图像上。白质高强度（WMH）用适应的4点刻度：⁶0（无），1（局灶性病变）、2（融合性病变开始）和3（弥漫性病变）。在风险分析中，将WMH水平0和1以及水平2和3合并到以确定是否存在更高级别的白质高信号（即更严重血管病理学）⁷已关联与ARIA-E合作。

风险分析的样本包括使用巴匹诺单抗治疗的患者在研究201、202或251中，输注后进行了FLAIR-MRI，没有其他诊断被认为是导致观察到的成像异常的条件（参见结果部分和图1). 这个患者的bapineuzumab剂量被定义为这项研究。确定患有ARIA-E的受试者被分类为ARIA是否在试验过程中或MRI再阅读研究中首次发现，以及有症状或无症状。如果一名受试者有症状或更多症状被报告为与研究药物相关或可能相关在研究研究人员的ARIA安全报告中。

Kaplan-Meier生存分析用于检查不同组间治疗开始时发生ARIA-E事件。Cox比例危险（PH）模型用于探索危险因素。SAS 9.1版用于所有统计分析。PH假设通过检查日志进行评估，阴性日志图，没有观察到违规行为。PH模型的敏感性分析在缩短随访时间的情况下进行的试验发现了类似的结果(补充材料S2).P值显著性阈值未预先指定或调整多样性。

结果

在研究201、202或251的262名研究参与者中(图1)，223名患者接受了我们回顾了bapineuzumab和2572次MRI扫描。在筛查时的262名患者（0.8%），随后用巴匹诺珠单抗治疗，11名患者输注后缺乏FLAIR MRI排除。bapineuzumab相关ARIA-E危险因素的可分析样本为因此限制了210名参与者。一名患者可能患有ARIA-E在MRI检查中，随后被诊断为脑转移被认为没有bapineuzumab相关的ARIA。检测到另一例ARIA-E病例在118名接受安慰剂治疗的患者中（0.8%）。

ARIA-E的发病率为17.1%（36/210）bapineuzumab治疗的受试者。图2说明了本研究中观察到的ARIA范围。ARIA-E表现为增加白质或灰质实质和/或脑沟间隙内的信号FLAIR-MRI序列，而ARIA-H在GRE/T2*加权序列中检测到。这个基线微出血患病率（ARIA-H）为9.2%（19/207）；表1). 36年17月观察到ARIA-H事件ARIA-E病例中（47.2%），而177名受试者中有7名（4.0%）在发生ARIA-H事件的17/36名ARIA-E患者中，有14名患有ARIA-8在紧接着（2）、（6）或紧接着的扫描中发现（6）首次注意到ARIA-E的扫描。其中8人患有ARIA-H在与ARIA-E相同的区域检测到。

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图2

4例ARIA的MRI表现

（左上）ARIA-E：多灶实质信号异常涉及白质和灰质，有旋回肿胀迹象（FLAIR序列）（右上）：ARIA-H：右顶叶微出血灶（GRE-T2*序列）。（左下）ARIA-E:Sulcal FLAIR高强度局限于左顶叶表面，无明显实质受累（FLAIR序列）。（右下）ARIA-E：轻微的脑回肿胀伴微弱的脑沟高强度（FLAIR序列）。

表1显示选定的风险危险因素分析中受试者的因素和基线MRI结果。患有ARIA-E的受试者与不患有ARIA_E的受试验者的基线特征相似，但随着bapineuzumab剂量的增加，ARIA的发病率增加APOEε4等位基因的数量。各HR为2.24/mg/kg剂量增加，每增加2.55个APOEε4等位基因。附加PHARIA-E的预测模型如所示表2对于bapineuzumab剂量，2个最高剂量的HRs超过3.0与最低剂量相比。同样，HR约为3倍ε4杂合子高，ε4纯合子高7倍与ε4非载流子相比。人力资源没有增加基线MRI上的含铁血黄素沉积或白质高信号。模型年龄、性别、基线MMSE、汉密尔顿抑郁量表评分、Rosen-ModifiedHachinski评分、脑血管疾病史和高血压也没有ARIA-E预测。图3礼物ARIA-E剂量、APOEε4等位基因频率和基线时有少量含铁血黄素沉积。与剂量相关的增加观察到ARIA-E风险，2 mg/kg剂量的ARIA-E-风险增加，第一次服用后尤其显著。APOEε4等位基因数显示早期明确分离，并持续跟进。

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图3

巴匹纽单抗剂量引起的ARIA-E的Kaplan-Meier图（a），APOE数ε4等位基因（b）和基线时少量含铁血黄素沉积（c）

APOEε4等位基因的剂量和数量增加相关随着时间的推移，ARIA-E风险增加。在附图中ARIA-E风险的增加可以通过根据MRI读数，前两次给药后Kaplan-Meier幸存者的功能在基线检查和第3个月输注后6周对两名受试者进行以最高剂量（2 mg/kg）和APOEε4纯合子处理。不出现少量含铁血黄素沉积的风险明显增加基线。

ARIA-E确诊前的平均输液次数为2.4次（S.D.=1.7；范围1至7）。大多数ARIA-E病例（25/36；69%）为第一次或第二次输液后确定。ARIA-E未超过2首次接触bapineuzumab多年后。ARIA-E的中位持续时间在36名受试者中，有31/36名在随访扫描中表现出分辨率，其中113人天（范围17至534）。试验期间发现的8名ARIA-E患者为ARIA-E消退后以较低剂量再次暴露；一名受试者复发ARIA-E保持无症状。

36名ARIA-E患者中有8名出现以下症状（不良事件[AEs]）：被认为与研究药物相关或可能相关。这些类别AE为一般性（n=7，头痛4例），神经性（n=16，混淆5例），精神病患者（n=3）和胃肠道患者（n=3）（参见补充材料S3对于其他详细信息）。在8名有症状的患者中，7名为APOEε4携带者（5个纯合子和2个杂合子）。8例症状患者中有6例剂量为2 mg/kg（4）或1 mg/kg（2）。在所有这些情况下，巴皮诺珠单抗停止，随后的核磁共振成像显示ARIA-E消退251项研究中有症状的患者出现暂时性左额叶卒中与ARIA-E相关，但没有明显与两者相关的局部症状中风位置或ARIA-E。⁸尽管ARIA-E得到了解决，但患者最终还是去世了～8周后，由于中风并发症。7名患者无ARIA-E的偶发性微出血（ARIA-H）；这些病例均未出现临床症状。

仅在MRI重读期间，15名患者被确认患有ARIA-E研究。所有患者均无症状，脑部受累区域较少（1·3+/−0·5）与临床期间确定的研究（2.6+/-2.4；p<0.02）。第13页，共13页在ARIA-E首次出现后，这15名患者接受了额外的bapineuzumab输注，因为在试验期间未检测到ARIA，且无症状。第2页，共2页这13例ARIA-E患者在额外输液后复发，但患者仍然无症状。

在36名ARIA患者中，有8名患者采集了脑脊液（CSF）。五名患者的脑脊液轮廓正常；3例出现蛋白质升高（259264337 mg/dL）和红色细胞计数（360、1280、108个细胞/mm^三). 其中两人的白细胞（8、19个细胞/mm^三)两人都有症状和APOEε4载体。

图4显示经bapineuzumab治疗的202项研究中出现2 mg/kg剂量ARIA的受试者。这个主题进行了11-C匹兹堡化合物B位放射断层扫描（11-CARIA前后的PIB-PET淀粉样蛋白成像。基线PIB滞留率升高（与高纤维Aβ负荷一致）ARIA-E和ARIA-H随后发展起来。PiB在这些区域的滞留减少ARIA-E解决后的随访扫描。

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图4

APOEε4载体（3，4）给药巴匹纽珠单抗（2.0毫克/千克）

第6周FLAIR序列显示双额叶实质高强度（箭头）（ARIA-E），在第19周解决。另外第19周GRE-T2*序列显示双额叶微出血的发展（箭头）（ARIA-H）在之前的影像学研究中不存在。相应的第19周PIB扫描显示与ARIA-E和ARIA-H公司。

讨论

这项研究涉及对一系列第2阶段研究中bapineuzumab治疗受试者ARIA的发病率。在接受bapineuzumab治疗且符合风险分析的纳入标准。大多数病例是临床上的沉默。大约40%的ARIA病例是在这一年首次发现的回顾性中心审查，所有患者均无症状在患有ARIA-E时服用。在一些患者中，ARIA复发，但仍然存在无症状。这些新发现的ARIA-E病例的FLAIR似乎较轻信号改变，涉及的大脑区域更少。当第二阶段研究开始时，对MRI上ARIA变化范围知之甚少这些现象表明，当地放射科医生可能会错过更少的ARIA病例未来。

引起ARIA的确切机制尚待充分阐明，但本研究中确定的风险因素以及动物的最新数据模型，产生了许多潜在的理论（参见图5). 风险分析为以下方面提供了定量证据随着APOEε4等位基因数量增加，ARIA-E风险增加初步报告表明APOE中ARIA-E风险增加ε4载体。¹APOE公司ε4与脑淀粉样血管病（CAA）的发展有关转基因小鼠。^9,10尸检人体研究表明，APOEε4是CAA的风险因素^11–13和在CAA患者中已经报道了自发的ARIA-E样现象。^14,15APOEε4携带者状态也是普通人群中的微出血^16,17以及其中记忆诊所的病人。^11,18,19ARIA-E病例太少，无法充分探讨相互作用在APOEε4等位基因和bapineuzumab剂量之间，尽管观察到7/8例有症状的患者为ε4携带者，6/8例在这两个地方接受治疗最高剂量，暗示了潜在的相互关系在更大的研究中进行了充分的探索。风险因素分析以及后者研究结果表明，有可能降低bapineuzumab相关的ARIA-E和注意APOEε4状态，小心给药，出现相关症状。

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图5

A–D：ARIA代血管β-淀粉样蛋白清除模型抗β-淀粉样蛋白治疗（22）

在图中，大脑血管在AD过程中从正常状态(A类)一个患有AD样血管病变(B类)与血管淀粉样沉积相关，被破坏血管完整性和血管周围通路受损。年龄和APOEε4基因型可能导致这些变化。开始治疗后预测可从脑血管系统中去除β-淀粉样蛋白，例如免疫治疗，当血管出现先前存在的淀粉样血管病变暂时更容易受到当β淀粉样蛋白从血管壁上移除时，血管外渗事件。当液体、蛋白质或红细胞出现时，这些事件在MRI上显示为ARIA渗入周围组织(C类). 可能性和时机这些事件可能部分取决于血管结构的程度完整性先前被β-淀粉样蛋白沉积破坏血管β-淀粉样蛋白清除和局部炎症。动员实质β-淀粉样蛋白到血管周围引流通路受损也可能导致血管β的短暂反常增加抗β-淀粉样蛋白免疫治疗后的淀粉样蛋白。维持血管β-淀粉样蛋白清除与血管结构完整性恢复的风险预计此类外渗事件将减少(D类).该图的部分内容经Weller RO等人许可进行了修改。脑淀粉样β肽血管周引流及其失败脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病。

未发现基线ARIA-H的存在是一种重大风险本研究中ARIA-E的因子。然而，具有多个基线的受试者由于担忧，微出血被排除在251项研究之外关于CAA和ARIA-E风险因素之间的潜在联系。大约一半在bapineuzumab治疗的患ARIA-E的受试者中，也发生了事件ARIA-H，其中大多数受试者表现出时间和空间共生。这些发现表明ARIA-E和ARIA-H是相关的这些现象可能都与血管通透性增加有关。⁵取决于位置血管（实质内或脑膜内），蛋白液泄漏可能导致大脑中FLAIR图像（ARIA-E）上检测到的信号增加实质（血管源性水肿）和软脑膜间隙（沟液），而红细胞渗漏会导致ARIA-H，在T2*GRE MRI上表现为大脑微出血和含铁血黄素沉着症。⁵

较高剂量的bapineuzumab会增加ARIA的风险以及PET淀粉样蛋白成像的说明性病例，也暗示了潜在的ARIA与淀粉样蛋白清除率的关系。减少PiB滞留，可能代表斑块和大脑中淀粉样纤维的清除血管似乎在时间和区域上都与血管生成相关水肿和微出血。最近一份关于少数受试者的报告与甘特诺单抗，一种构象特异性单克隆抗体对淀粉样β原纤维形式的亲和力，也证明了两名患者的PiB-PET成像淀粉样蛋白负荷降低ARIA-E公司。⁴它也是ARIA可能与淀粉样蛋白从实质斑块中清除有关血管或血管周围淀粉样蛋白负荷暂时增加^20,21或炎症。²²然而，与转基因研究报告类似动物，^23–25最终大脑正常化人类的血管完整性可能是可能的。在对受试者的尸检研究中在早期的主动淀粉样蛋白免疫试验（AN1792）中接受治疗时间最长的参与者几乎完全没有中国民航局。²⁶观察结果大多数ARIA-E发生在最初的几个剂量内也可能支持淀粉样蛋白清除后血管重塑可能降低ARIA随时间变化。

ARIA-E似乎很少自发发生，有一例是在201项研究的安慰剂组中发现，筛选时发现2例(图1). 最近的一份报告确定了两个大样本队列中自发性ARIA-E病例与其他患者一起筛查AD临床试验代理人。²⁷给定的报告CAA患者的ARIA发现类似，^13,14这是可能的这些自发性ARIA-E病例中有一些是伴随AD患者中国民航局。

应该考虑我们研究的几个潜在局限性。MRI回顾是回顾性的，如果扫描有未访问其他扫描时间点进行比较的前瞻性阅读。我们的让两名神经放射科医生评估扫描的主要目的是增加检测到与ARIA一致的任何潜在MRI发现的可能性；因此，我们没有提供广泛的培训来提高领导人之间的可靠性。然而，阅读器之间的可靠性相当高。正如我们要求读者那样讨论任何读数不一致的案例，我们无法评估水内可靠性。ARIA-E和ARIA-H的更详细评级标准如下开发，并将在未来项目中使用第3阶段的数据。我们没有在大多数ARIA病例中发现了相关临床症状的证据，但轻度到中度的患者可能会忽略轻微症状痴呆。尽管这项研究代表了与治疗相关的最大集合到目前为止，由于受试者数量相对较少，我们无法明确探索所有潜在风险因素，这需要进一步研究在更大的试验中。

总之，我们的结果表明，ARIA代表了成像光谱具有可变临床相关性的发现，包括大量细微的在试验期间未被发现且无症状的病例持续治疗。ARIA-E和ARIA-H的频繁共存表明常见的病理生理机制可能与血管通透性。APOEε4携带者ARIA风险增加进一步支持血管淀粉样蛋白的关键作用，而与bapineuzumab剂量和PiB-PET淀粉样蛋白结果表明ARIA可能是与淀粉样蛋白清除有关。正在进行的关于bapineuzumab和其他潜在药物的研究淀粉样蛋白修饰疗法应为长期治疗提供更多线索这些现象的含义。

专题小组：背景研究

补充材料

致谢

脚注

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