1.简介
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（HDIs）是一类新型抗肿瘤药物，通常被认为是表观遗传修饰剂家族中的一员。由于这些药物能够逆转肿瘤表型并发挥杀瘤活性，因此在实验室中对其进行了广泛研究。这类药物中的早期药物被研究为分化剂，但其效力或特异性不如新一代抑制剂，后者在在体外和异种移植模型。其中两种药物伏立诺汀（vorinostat）和随后的罗美苷（romidepsin）已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者。
乙酰化是细胞蛋白质赖氨酸残基的ε-氨基的翻译后修饰；组蛋白是研究最多的底物。组蛋白乙酰转移酶（HAT）是负责蛋白质乙酰化的一组酶，包括p300、CREB结合蛋白（CBP）、PCAF和TAF1[1]. HDAC是一组负责清除乙酰基的酶。它们通常分为几个类别，包括I类（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）、II类（HDAC 4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）和IV类（HDAC11）。III类通常被称为sirtuins，包括NAD依赖型HDAC sirtuiins（SIRT）SIRT 1-7。针对SIRT的药物将不会在本手稿中讨论，因为尚未进入临床评估。
HDI的几个化学类别已经开发出来(). 其中包括短链脂肪酸（SCFA），如丁酸钠、苯丁酸、哌烷酮（新戊酰氧基丁酸甲酯；AN-9）和丙戊酸。较新且更具选择性的类别包括异羟肟酸，如伏利诺司他（SAHA）、贝尼诺司他（PXD101）、帕诺司特（LBH589）和达克尼司他（LAQ824）；苯甲酰胺类，包括阿替诺司特（MS-275）和莫西替诺司他（MGCD-0103）；和双环脱硫肽，romidepsin（FK228）。
表1
| 短链脂肪酸 | 羟胺酸 | 去甲硫肽 | 苯甲酰胺类 |
|---|
| 丁酸钠、苯丁酸、吡凡那、丙戊酸 | Vorinostat、Belinostat，Panobinostat、Dacinostat | 罗咪酯肽 | Entinostat，莫西替诺司他 |
虽然迄今为止开发的所有HDI都具有对抗I类HDAC酶的活性，但它们对抗其他HDAC同工酶的活性是可变的。目前尚不清楚更具选择性的HDI是否会更有效；也就是说，尚不清楚哪些HDAC同工酶对这些药物的抗肿瘤作用最重要。此外，尚不清楚选择性更强的药物是否会产生更好的副作用。其中一个关键原因是这些药物抗肿瘤活性的确切机制尚不清楚。在众多的HDI实验室研究中，已经假设了10多种可能的机制[2].
与任何种类的抗癌药物一样，HDI具有相关的毒性，医生需要意识到潜在的副作用。一些副作用可以常规控制（例如，抗呕吐药以减轻相关恶心和呕吐）；然而，有些患者需要仔细监测，包括在开始治疗之前选择患者，以及监测正在接受治疗的患者的实验室参数。HDI的临床经验仍然有限，尤其是在合并症和合并用药的患者中。
3.单药试验中HDAC抑制剂的常见不良事件
3.1. 胃肠道
恶心、呕吐和厌食是使用HDI观察到的最常见的高级别不良事件() [三,4,5,6,7]. 恶心和呕吐（在II期试验中报告的3-4级高达14%）通过使用止吐预防进行治疗。格拉司琼和劳拉西泮对罗美肽治疗的患者有效，建议使用[8,9]. 厌食症（II期试验中高达20%的3-4级）和口吃障碍会影响接受长期治疗的患者[4,7,10]. 接受HDI的患者也出现便秘、腹泻和脱水[7,11,12,13]. 对于脱水患者，尤其是恶心或厌食的患者，预防性静脉输液似乎有帮助。其他不太常见的胃肠道事件包括1-2级口干[14]，口腔炎[10]，胃灼热[15]，和胀气[15].
3.2. 宪法的
疲劳是所有HDI常见的副作用，停药后症状迅速消失。疲劳是第一阶段试验中常见的DLT之一[21,28,29]. 此外，在第二阶段试验中发现高达26%的3-4级疲劳[15]. 值得注意的是，疲劳的时间过程与血红蛋白水平的变化无关。在一些一期试验中观察到的另一种体质事件是1-2级发热[21,29]. 发烧和疲劳的症状可能是细胞因子释放的结果。两名患者的样本显示白细胞介素（IL）-6水平在白细胞介素瘤治疗后升高[21]; 然而，样本量太小，无法得出有意义的结论。还注意到体重减轻（1-2级）[14,36].
3.3. 血液学
HDI给药后出现血小板减少、中性粒细胞减少和贫血；然而，这些影响是暂时的和可逆的。血小板减少症（3–4级：在II期试验中高达50%）是观察到的最常见的血液学事件，尤其是罗美肽和伏立诺达[10,11,14,28,29,36,37,40,42,43]. 在一些试验中观察到中性粒细胞减少症（3-4级：高达21%）[11,12,43,44,45]. 在一项用达克司他进行的I期试验中，发热性中性粒细胞减少症是剂量限制的[22]. 还报告了贫血（3-4级：高达21%）[10,13,28,33,38,40,45]. 去除该药物后，中性粒细胞减少症和血小板减少症很快就会消失，血液计数在治疗后10天内恢复到基线水平。与缺乏真正的骨髓抑制相一致，骨髓细胞暴露在体外对HDI的敏感性大约降低了1000倍[46]. 在集落形成试验中，在3µM处观察到集落形成单位-粒细胞-巨噬细胞（CFU-GM）的抑制低于50%，这是所测试的最高romidepsin浓度。这与IC相比是有利的50在CTCL细胞系中观察到1.4 nM，在CTCL-患者中观察到700 nM的峰值血浆浓度（其中一个重要部分是蛋白质结合的）[40,47]. 因此，如上所述，观察到的中性粒细胞减少和血小板减少可能是细胞因子介导的活动，而不是对骨髓的直接毒性作用。
3.4. 心脏的
在HDI临床试验中观察到心电图变化，主要表现为T波变平或倒置[2,7,23,28,29,30]. 为了更好地描述这些观察到的心电图结果的发生率和潜在的临床后遗症，在美国国立卫生研究院（NIH）临床中心对T细胞淋巴瘤患者进行的罗美蛋白酶II期试验中纳入了强化心脏监测。其他地方也有心脏监测研究的结果报告[9]. 这些研究侧重于心电图变化、评估心肌完整性、心脏功能和潜在心律失常的证据。心脏研究包括连续心电图、心肌酶测量、超声心动图、基线24小时动态心电图分析以及第一周期第一次给药期间的遥测监测。在治疗前后获取心电图，以更好地确定变化的频率和程度；测定血清心肌肌钙蛋白I水平以寻找心肌损伤的证据；在心电图改变时获得超声心动图，以检测可能的壁运动异常；进行连续射血分数（EF）评估，以评估心脏功能的潜在长期变化。根据连续肌钙蛋白I值、多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图，该测试未发现急性或累积性心脏损伤的证据[9]. 有趣的是，ECG变化被认为是与其他药物有关的事件。服用苯噻嗪类药物（包括硫利达嗪和氯丙嗪）的患者出现心电图改变，包括T波变平或倒置以及ST段改变[48].
据报道，HDI治疗患者出现心律失常；然而，与人类发展指数的关系尚不清楚。观察到患有这些心律失常的患者有发生心律失常的危险因素，如电解质紊乱。此外，这部分患者之前经常接受广泛的治疗，包括蒽环类药物，一些患者接受了干细胞移植。房颤是HDI治疗患者中最常见的心律失常[5,13,38,40]并在第一阶段试验中被记录为DLT[21,22,29]. 偶尔也会发现其他心律失常。这些已经被描述和报道用于罗米地普新试验的患者，可能是由于强化监测的结果。在一项儿科罗米地普新试验中，一名患者出现了病态窦房结综合征，这种综合征是无症状的，是可逆的[30]. 一项对转移性神经内分泌肿瘤患者进行的罗姆蛋白酶研究报告，两名患者在接受罗姆蛋白酶治疗后监测到无症状的短暂室性心动过速发作；然而，由于没有进行基线监测，其重要性尚不明确[5]. 71例接受罗美肽治疗的CTCL患者中有3例出现室性心动过速。在预处理动态心电图仪上，每个患者都发现有室性心动过速或明显的室性异位[40]. 这些患者存在未纠正的钾或镁缺乏症，这两种情况都会导致心律失常。因此，有人建议特别注意接受romidepsin或任何HDI治疗的患者的电解质水平，尤其是钾和镁。标准心脏病学指南建议有心律失常风险的患者更换钾和镁[49]. 电解质替代指南已被纳入罗美多星临床试验。
由于获得了频繁的心电图，一些患者的QT间期延长。QT间期延长的发生率以及这些是否具有临床相关性尚不清楚。据认为，如果将QT间期的微小增加叠加在其他因素上，如基线QT延长、服用其他可能影响QT间日的药物或可能干扰药物代谢的药物，则QT间度的微小增加可能具有临床意义[50]. 此外，服用HDI后观察到的T波变平和ST段畸变可能会影响正确评估QT间期的能力。在帕诺司他试验中，有四名患者出现剂量限制性3级无症状QTcF延长[23]. QTcF效应在治疗终止后逆转。此外，在接受达克司他治疗的患者中也观察到QT间期延长[51]和伏立诺达[10,36,37]. 在对儿童患者进行的罗美肽试验中也发现QT间期延长[30]. 在神经内分泌肿瘤患者的试验中，发现三名患者QT间期延长[5]. 同样，在罗米蛋白酶的II期试验和广泛的心脏监测中，一些患者在治疗后QT间期延长，中位数增加14毫秒[9]. 在这项分析中，每周给药一次，每4周给药3次，QTc延长在给药48小时内出现逆转。经过独立的中心审查，这种对QT间期的影响似乎更接近平均5毫秒（从基线止吐前到romidepsin治疗后）；这是单用恩丹西酮对QT间期的影响[52,53]. QTc效应可能更受频繁用药或连续用药的药物的关注。更重要的是，如前所述，遗传因素可能在药物效应的易感因素中发挥重要作用[54,55,56]. 在接受romidepsin治疗的患者中，约19%的患者没有QT间期延长的证据。
总之，迄今为止，HDI治疗观察到的心电图变化在临床上似乎微不足道；然而，可能需要额外的研究来排除任何长期的心脏影响。
3.5. 代谢
报告了肝毒性，包括肝转氨酶升高（3–4级：II期试验中高达7%）和1–2级高胆红素血症和低蛋白血症[5,13,22,33,39,40]. 据报道，电解质失衡，如低钙血症（3-4级：高达11%）或低钠血症（3-4%：高达23%），以及轻度低钾血症或低磷血症[6,13,15,17,20,30,33,34,36,37,40,42]. HDI很少报告以1-2级肌酐水平升高和高尿酸血症形式出现的肾功能障碍[17,20,36,42]. 在使用阿替尼司他治疗后，乳酸脱氢酶（LDH）升高、高甘油三酯血症和高血糖被报告为DLT[32]. 据报道，在一些接受HDIs治疗的患者中，肿瘤溶解伴随着代谢特征（高钾血症、高磷血症、高尿酸血症和肾功能不全）以及肿瘤负担的适度但短暂的降低[8,20].
3.6. 其他副作用
早期对短链脂肪酸（如丁酸钠）的研究中注意到了神经事件，最近对另一种短链脂肪酸丙戊酸的研究中注意到了神经事件[19]以及在使用新代理的试验中。这些事件包括与尿毒症相关的癫痫持续状态和与belinostat相关的感觉异常[20]; 用antinostat进行剂量限制性嗜睡和步态不稳[32]，以及嗜睡和与苯丁酸酯混淆[17]; 精神错乱、神经性便秘和丙戊酸钠引起的嗜睡[19]. 这些影响发生在高于最大耐受剂量（MTD）的剂量下。在沃利诺司他II期试验中观察到3级共济失调（5%）和1-2级神经事件，包括眩晕和记忆丧失[10,15].
在一些试验中发现轻度（1-2级）咳嗽和呼吸困难[4,13,15]. 在一项I期试验中，25名患者（34%）出现呼吸困难，但没有相关的心肺或影像学异常[三]. 两名患者在romidepsin试验中观察到3级缺氧；然而，研究人员将此事件归因于疾病进展[45]. 在vorinostat试验中，三名患者（11%）出现了2-3级支气管炎/肺炎[15].
在一项romidepsin试验中，38名CTCL患者（54%）发生感染[40]; 这些包括皮肤、上下呼吸道、胃肠道和泌尿道的细菌感染以及菌血症。由于疾病进展，两名患者在退出研究后30天内死于败血症。值得注意的是，CTCL患者的感染率高是其疾病的一个特征[57]. CTCL患者在使用留置静脉通路时应格外小心。强烈建议对CTCL广泛皮肤受累的患者进行皮肤准备，包括局部消毒、预防性抗菌治疗，以及在每次给药后立即移除留置的中心静脉通路。在一项小型belinostat试验中也发现了2级感染[13]. 很少观察到肺部感染/肺炎[7,15].
在一些II期试验中发现3-4级静脉血栓栓塞事件和肺栓塞（3-4级：高达10%）[14,15,36,38,45]. 相对罕见的不良事件包括疼痛[10,41]，肌肉痉挛[36]，脱发[36,37]和指甲变化[20].
3.7. 死亡
HDI研究报告了死亡情况。列出了在这里回顾的30多个I期和II期研究中报告的研究中死亡人数，其中包括1000多名患者。尚不清楚观察到的发病率是否高于癌症实验治疗试验中通常观察到的发生率[58,59,60]. 在回顾研究中使用罗美蛋白酶导致的死亡后，发现这些患者在登记前有猝死的危险因素。关键因素()将潜在风险降至最低的方法是排除有猝死风险的患者，监测电解质水平，避免使用延长QT间期或可能干扰药物代谢的药物[61].
表4
HDI试验报告的死亡人数。(A类). 第一阶段试验；(B类). 第2阶段试验。
| （A） ●●●●。第一阶段试验。 |
| 代理人 | 裁判。 | 死亡原因报告 | 报告可能与药物有关 |
| 伯利诺斯特 | [20] | 疾病进展 | 不 |
| 达克司他 | [22] | 心房颤动与急性肾功能衰竭 | 是的 |
| 泛双歧杆菌 | [23] | 脓毒症 | 不 |
| 伏立诺他 | [62] | 急性心脏事件（心肺疾病患者） | 不 |
| 伏立诺他 | [三] | 感染 | 不 |
| 伏立诺他 | [25] | 未知 | 不 |
| Entinostat公司 | [32] | 疾病进展（n=2） | 不 |
| | 进行性真菌性肺炎（n=3） | 不 |
| | 败血症（n=3） | 不 |
| | 猝死（心脏病患者因以下原因出现腹泻和脱水艰难梭菌结肠炎和胰腺功能不全） | 不 |
| （B） ●●●●。第2阶段试验。 |
| 代理人 | 裁判。 | 死亡原因报告 | 报告可能与药物有关 |
| 伯利诺斯特 | [13] | 撤回支持性护理 | 是的 |
| 伏立诺他 | [14] | 疾病进展 | 不 |
| | 脓毒症 | 不 |
| 伏立诺他 | [36] | 疾病进展 | 不 |
| | 缺血性中风 | 不 |
| | 无法解释（高血压和瓣膜性心脏病患者） | 不 |
| 伏立诺他 | [37] | 疾病进展 | 不 |
| | 急性心肌梗死 | 不 |
| 伏立诺他 | [10] | 疾病进展（n=2） | 不 |
| | 肿瘤出血 | 不 |
| | 一般健康状况恶化 | 不 |
| | 恶病质 | 不 |
| 罗咪酯肽 | [5] | 猝死（心脏肥大伴双心室肥大患者） | 是的 |
| 罗咪酯肽 | [38] | 猝死 | 是的 |
| 罗咪酯肽 | [43] | 疾病进展 | 不 |
| 罗咪酯肽 | [40] | 猝死（患有肥厚性心脏病并伴有严重瓣膜病变的患者） | 是的 |
| | 败血症（n=2） | 是，不是 |
| Entinostat公司 | [41] | 疾病进展 | 不 |
表5
| A.原型心脏排除标准 |
| 控制不佳的高血压 |
| 活动性冠状动脉疾病 |
| 过去6个月内发生心肌梗死或不稳定心绞痛 |
| 筛查心电图QTc延长 |
| 先天性长QT综合征 |
| Wolff-Parkinson-White综合征 |
| 持续性室性心动过速的病史或存在 |
| 心室颤动或尖端扭转型心肌病病史 |
| 心脏传导阻滞 |
| 心肌病：扩张、肥大或限制性 |
| 纽约心脏协会III-IV级充血性心力衰竭 |
| B.治疗期间的心脏监测 |
| 避免已知的延长QTc的药物 |
| 避免使用可能干扰新陈代谢的药物 |
| 给药前监测并更换电解质，保持血清钾≥4.0 mmol/L，血清镁≥0.85 mmol/L。 |
