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摩尔癌症治疗。作者手稿；PMC 2014年5月14日提供。
以最终编辑形式发布为：
摩尔癌症治疗。2009年4月；8(4): 713–724.
数字对象标识：10.1158/1535-7163.MCT-08-0921
预防性维修识别码：PMC4020356型
尼姆斯：美国国立卫生研究院18455
PMID：19372543

NCI-60细胞株的DNA指纹图谱

菲利普·洛伦齐,1 威廉·雷恩霍尔德（William C.Reinhold）,1 苏迪尔·瓦尔马,1,三 艾米·哈钦森,2,4 伊威斯·波米尔,1 斯蒂芬·查诺克,4和约翰·韦恩斯坦1,5
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

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补充资料

摘要

美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）的NCI-60细胞系小组是现存最具特征性的一组细胞，也是一种公共资源，经常被用作药物发现的筛选工具。由于世界各地的许多实验室都依赖于NCI-60细胞的数据，对其遗传特性的确认是验证其结果的重要步骤。考虑到细胞系污染或错误识别的后果，质量控制措施应常规包括DNA指纹识别。因此，我们使用标准的DNA微卫星短串联重复序列对NCI-60进行了分析，并在此提供了所得DNA指纹作为参考。与之前的报告一致，指纹表明几个NCI-60株系具有共同起源：黑色素瘤株MDA-MB-435、MDA-N和M14；中枢神经系统系U251和SNB-19；卵巢细胞系OVCAR-8和OVCAR/8/ADR（也称为NCI/ADR）；以及前列腺线DU-145、DU-145（ATCC）和RC0.1。这些线还表明，将两个指纹连接到同一来源的能力不受稳定转染或多药耐药性发展的影响。正如所料，DNA指纹无法区分不同的组织——原生质。指纹主要用作条形码。

关键词：DNA指纹、NCI-60、细胞污染

简介

第一个人类细胞系HeLa于1951年建立，到1956年，在其中检测到支原体污染(1). 随着其他细胞系的建立，微生物污染、其他细胞类型污染和错误识别越来越成为深入研究这些细胞的重要障碍。特别是，在过去十年中，在全球细胞库中储存的细胞系中，有18-36%的细胞发生了种间和种内交叉污染(2,三)以及反复出现的细胞错误鉴定，强调了定期评估细胞系DNA来源的必要性。因此，近年来，人们开发了新的技术，通过DNA微卫星指纹识别被污染和错误识别的品系(4,5). 鉴于分析的低成本、高效率和高重复性，预计科学界将转向一种模型，在该模型中，手稿提交和拨款申请过程要求研究人员为其细胞系提供DNA指纹数据。为此，我们在这里描述了NCI-60人类癌症细胞株面板的DNA指纹分析，作为对这些广泛使用的细胞进行研究的参考。

NCI-60面板，最初用于筛选抗癌药物(6–8)在分子水平上比现存的任何一组细胞都更广泛地被描述(9). 分子特征，这是本杂志分子轮廓系列聚焦的中心主题(9–18)，为本研究提供了动机。这60种癌症包括乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾癌，以及白血病和黑色素瘤。Shoemaker最近对该小组的药物发现进行了审查(8)和霍尔贝克(7). 超过100000种化学定义的化合物以及大量天然产物提取物已经过活性筛选。该面板还使用基于阵列的平台进行了分子剖析(9)和小分子分析技术（未发表的数据）。这些数据可以通过几个数据库访问：NCI发展治疗计划网站(http://dtp.nci.nih.gov/); CellMiner公司(http://discover.nci.nih.gov/cellminer网站) (9,17); SKY/M-FISH/CGH数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sky/); 和基因表达综合(网址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). 这些数据集为许多翻译发现提供了基础（例如(15))，但有几株系的鉴定错误：OVCAR-8/ADR最初被认为是MCF7乳腺癌的阿霉素（阿霉素）耐药性衍生物。然而，我们观察到它在表型上与这些细胞没有关系，因此不确定地将其重命名为NCI/ADR。我们后来在光谱核型分析和比较基因组杂交的基础上发现(12,19,20)它实际上是OVCAR-8的衍生物。MDA-MB-435及其HER2/ERBB2转染剂MDA-N先前被认为是乳腺起源。然而，根据转录表达谱和其他特征，我们发现它们是黑色素瘤(21,22). 重新排序(12)和基因分型(23)然后显示这两人是黑色素瘤细胞系M14的直系亲属。同样，（通过重新排序）发现SNB-19是U251的直系亲属(12).

DNA指纹利用DNA中的高变区(24). 基于这些高变DNA区域的短串联重复序列（STR）分析，开发了一种廉价的标准化技术，用于法医学和亲子鉴定应用(25)，现在通常用于细胞系表征(26,27). 本研究中使用的试剂盒包括13个组合DNA指数系统（CODIS）基因座、法医学中使用的釉原蛋白性别决定标记，以及总共16个基因座（32个等位基因）的2个额外基因座。这些基因座是根据理想的特性选择的：它们是离散的，它们的行为符合已知的群体遗传学原理，STR图谱可以用极少量的DNA来确定。多重分析使用PCR扩增这16个位点的四核苷酸重复序列。结果数据显示了被调查的每个位点的STR数量。这些数据为细胞系提供了参考指纹。

材料和方法

细胞培养

细胞系保存在含有5%胎牛血清、2 mM L-谷氨酰胺且不含抗生素的RPMI-1640（Lonza）中。在本研究开始时，使用MycoAlert分析（Lonza）对所有细胞系进行支原体检测，结果均为阴性。其他地方描述了来源和患者捐赠者信息(28)，更新并扩展于http://discover.nci.nih.gov/cellminer网站每个细胞系名称前的缩写表示原组织（BR=乳腺，CNS=中枢神经系统，CO=结肠，ME=黑色素瘤，OV=卵巢，PR=前列腺，RE=肾）。Natasha Caplen和Kristen Gehlhaus提供了BT-549、MCF7和MDA-MB-231细胞系的额外DNA样本。Michael Birrer和Laurent Ozbun提供了额外的OVCAR-3和SK-OV-3细胞样本，Christina Annunziata和Elise Kohn提供了更多的OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCOR-8和SK-OH-3的DNA样本。

DNA指纹

根据制造商的协议（Qiagen），使用Qiagen-血液和细胞培养DNA Maxi试剂盒从细胞中制备DNA。根据制造商的协议，使用AmpF STR Identifiler PCR扩增试剂盒（Applied Biosystems）获得所有细胞系的DNA指纹。该试剂盒扩增了釉原蛋白性别决定标记和15个四核苷酸重复位点（列于表1)使用33个引物进行单PCR扩增（额外的引物是针对D8S1179位点突变的简并引物）。这种标记物组合符合全球数据库对身份测试的建议。本研究中使用的每个STR都有一个四核苷酸重复序列。利用GeneMapper 4.0（Applied Biosystems），通过比较峰与已知片段大小，从峰图中进行等位基因调用。在D19S433、D21S11、D7S820、FGA和TH01中观察到中等大小的等位基因(表1)相应地，小数后接整数表示这些位点上的其他等位基因。

表1

NCI-60细胞系的DNA指纹（DTP来源）

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16个被调查基因座中每个基因座的STR数量（每个基因座有两个等位基因，分别由_1和_2指定）。小数点后的数字表示不完整最终STR中的基数。

1基因组混合物；显示的值仅供参考。逗号将等位基因要求分为多个峰值。
2计算每个细胞系内超过15个调查位点的总杂合度（AMEL除外）。

比较分析

使用Masters等人之前报告的相似性度量对所有可能的细胞系对组合的STR数据进行比较(27). 相似度百分比是通过将相同等位基因的数量除以32（被调查的等位基因总数），然后再乘以100来计算的(补充表S1)其中，“相同”指相同数量的可疑交易报告。由于技术重复表明一个位点上一个STR的差异可能并不意味着一个不同的等位基因（数据未显示），我们计算了第二组比较，其中“相同”的定义被放宽，包括一个位点一个STR-的差异(表2). 我们的网站上提供了用于计算这些相似性度量的算法和使用说明(http://discover.nci.nih.gov). 两组计算都使用80%的相似性作为“相同”的临界值(27).

表2

每对细胞系的相似性百分比（允许在一个位点存在一个STR的差异）

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DNA指纹技术通常假设两个等位基因；正常细胞DNA中存在两个以上的等位基因表明基因组异质性，这通常等同于“污染”。对于这里描述的癌细胞，我们将基因组异质性定义为在16个基因座中的三个或多个基因座上存在超过两个等位基因。然而，由于插入、缺失和移位是癌症的一个特征，因此在观察基因组异质性时，尤其是在没有证据表明细胞系曾经表现出干净指纹的情况下，必须谨慎地得出“污染”的结论。在NCI-60中，仅观察到MOLT-4细胞系表现出基因组异质性，但由于尽可能多的MOLT-4株被发现具有相同的指纹，我们无法将“受污染”标签应用于MOLT-4。

杂合性（即一个位点上的不同等位基因）通过两种方式进行量化。首先，通过将具有不同等位基因（即至少一个峰显示不同数量的STR）的基因座数量除以15，确定每个细胞系内15个被调查基因座（不包括釉原蛋白）的总杂合度。其次，通过将具有不同等位基因的基因座数量除以61，在61个成功分析样本中的15个调查基因座中确定每个基因座的杂合性。

结果和讨论

NCI-60细胞系在DNA、RNA、蛋白质、染色体和药理学水平上的分子剖析是本杂志分子剖析系列聚焦的中心焦点(9–18). 为了最大限度地减少我们自己和其他实验室在未来进行的此类剖面分析研究会因污染或对线的错误识别而混淆的可能性，我们对细胞进行了DNA指纹分析。除一株（MOLT-4）外，所有NCI-60细胞系均被成功分析。指纹显示在表1其中包括另外两个细胞系的细胞系——DU-145（ATCC）及其抗喜树碱衍生物RC0.1。我们首先分析了指纹，以确定是否可以识别来自同一来源（即同一患者）的细胞系。同样，我们想知道来自同一组织原（不一定是同一患者）的细胞系是否会共同聚集。此外，我们问道，“稳定转染对DNA指纹有什么影响？”以及“耐药性的发展对DNA指纹又有什么影响呢？”由于杂合性缺失在癌症中很常见，我们还问道，“每个细胞系和每个被调查的基因座都表现出了多大程度的杂合性？”最后，我们调查了在给定基因座上显示两个以上等位基因的细胞株的指纹，这表明基因组受到了污染。

匹配配置文件

从61个指纹（MOLT-4除外）中，进行了1830个配对比较，以计算所有可能的相似性指数(补充表S1)使用材料和方法中所述的“相同”的严格定义。通过分析，61个指纹中有55个是唯一的（即相似度低于80%）。然而，有两个观察结果表明，完全一致性是一个过于严格的标准。首先，OVCAR-8细胞系的技术复制在vWA_1等位基因处产生了一个STR差异（从16变为17）。其次，DU-145（ATCC）|RC0.1和U251|SNB-19细胞系对的相似性为78%(补充表S1)尽管事实上，根据从前者获得的其他信息，现在已知每种情况下的后者(12,29). 因此，一个实际的解决方案是保持严格的80%截止，但放宽“相同”的定义，以包括最多一个STR的差异。新算法确实将上述两对相似性从78%提高到81%(表2)，因此这些相似性度量将被视为本讨论剩余部分的可接受计算。

发现至少80%相似的8对细胞系为：M14|MDA-MB-435，M14|MDA-N，MDA-MB-535|MDA-N，U251|SNB-19，OVCAR-8|OVCAR8-8/ADR，DU-145|DU-145（ATCC），DU-145。前三对是基于重新排序的(12)和基因分型(23)这表明MDA-MB-435黑色素瘤及其HER2/ERBB2转染剂MDA-N来自M14黑色素瘤细胞系。类似地，重新测序表明SNB-19线源自U251(12). OVCAR-8|OVCAR/8/ADR的相似性也是可以预期的，因为根据光谱核型分析和比较基因组杂交发现后者与前者接近(12,19,20). DU-145|DU-145（ATCC）相似性是预期的，因为它们是相同的前列腺系。缺乏100%的相似性似乎是由于后者的D13S317位点缺失所致(表1)但来自两个DU-145株系的基于阵列的比较基因组杂交数据表明，D13S317在任一株系中均未被删除（数据未显示），这表明该标记未能在Identifiler PCR中扩增。81%之后，肾系ACHN | CAKI-1的次高相似度为59%(表2). 因此，松弛相似性算法结合80%的截止值，识别出所有已知的相似对，并大大降低到次高相似性。

为了确定DNA指纹是否可以潜在地区分来源组织，我们评估了每个来源组织内的相似性指数是否大于不同来源组织间的相似性指标(表1). 平均相似性指数（剔除前一段中讨论的八个细胞系对后，因为它们会错误地夸大计算的指数）为：乳腺28%，中枢神经系统28%，结肠27%，肺32%，白血病32%，黑色素瘤32%，卵巢29%，前列腺31%，肾亚群36%。相比之下，总体平均相似性指数（包括相同和不同的原组织比较）为31%（±2 SD）。因此，不可能根据DNA指纹识别组织来源。

有趣的是，釉原蛋白标记仅显示前列腺PC-3的X染色体。然而，据报道，由于釉原蛋白Y拷贝的缺失，釉原蛋白错误地将一些男性分为女性(30). 与该报告一致，细胞遗传学分析显示，13个NCI-60细胞系，包括PC-3(19)，已被报告为男性血统，但显示Y缺失。在这方面，PC-3似乎不是一个错误识别的细胞系。

为了确定培养条件对DNA指纹的影响，我们在另外三个实验室分析了来自多个用户的NCI-60株系的子集(表3). 一个样本（OVCAR-3培养基）与DTP版本只有28%的相似性。所有其他比较显示，与DTP对应物至少有80%的相似性。对这一极端现象的可能解释包括对选择用于抵抗特定治疗的OVCAR-3衍生物的错误识别(31). 除了这一个样本外，在来自不同实验室的大多数样本中观察到的较小差异可能是由于培养条件的差异或由于传代数量的差异而导致的遗传漂移。这种效应在本质上可以是单克隆或多克隆的(19). 例如，尽管其他OVCAR-3样品与DTP版本的OVCAR-397%相似，但这两个品系在天冬酰胺合成酶（ASNS）蛋白方面表现出很大差异，但没有ASNS公司mRNA表达(14). 此外，DTP版本对阿霉素的敏感性降低了10倍，转运体TRPM2的表达水平显著降低（Calcagno等人，手稿正在编写中）。因此，由于培养条件的差异可能导致不同的表型，我们的实验室致力于对每个细胞系使用相同的培养试剂（例如，匹配批次的胎牛血清），并尽量减少传代爬行（我们的冷冻库存被认为是在纳入DTP屏幕后，传代数低于30）。

表3

NCI-60细胞系的DNA指纹（其他来源）

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16个被调查基因座中每个基因座的STR数量（每个基因座有两个等位基因，分别由_1和_2指定）。小数点后的数字表示不完整最终STR中的基数。

1与中相应DTP行的相似性百分比比较表1.计算方法与表2.

稳定转染

根据之前的工作，如预期(12,21–23)，MDA-MB-435与其HER2/ERBB2转染剂MDA-N的相似性为100%（即指纹相同），而这两个品系与M14的相似性均为94%(表2)据信，两者都起源于此。因此，与以前的报告一致(27)稳定转染对指纹图谱结果影响不大或没有影响。

耐药性

卵巢细胞系OVCAR-8/ADR是OVCAR-8的阿霉素耐药衍生物(12,19,20). 这两条线仅在一个地点存在差异，相似度为97%(表2). 如上所述，DU-145的两个版本，一个来自DTP，另一个来自ATCC，彼此的相似性为94%。后者与抗喜树碱衍生物RC0.1的相似性仅为81%，而前者的相似性为88%，这表明RC0.1实际上来自于DTP版本的DU-145。然而，根据我们的观察（如上所述），这种可能性尚不明确，即ATCC版本DU-145中的D13S317缺失似乎是由于D13S371引物未能扩增所致。也就是说，如果D13S317位点按预期扩增，两条DU-145线之间将没有差异；两者与RC0.1的相似性均为88%。

杂合性缺失

然而，据报道，正常、非癌症人体样本（例如犯罪实验室法医学分析的样本）的杂合度在79%至88%之间(27)，在这项研究中，15个被调查基因座（不包括釉原蛋白）的特定细胞系（不包括MOLT-4）的杂合度为7-93%(表1)在61个成功指纹样本中，给定基因座的比例为39%至69%(表4). 在前一种情况下，BT-549的中位数为53%杂合度，而BT-549和SF-295和IGROV1的极端杂合度分别为7%和93%。在后一种情况下，中位数为56%杂合性，极端值为D13S317位点39%杂合，D7S820位点69%杂合。

表4

NCI-60中每个被调查基因座的杂合性

基因座杂合度（%）1
CSF1PO公司57
第13天31739
D16S539型56
第18天第51天46
D19S433型56
D21S11型57
D2S1338型59
D3S1358型46
D5S818型57
D7S820型69
D8S1179型48
FGA公司44
TH01型54
TPOX公司62
vWA公司59
1在61个样本的每个位点内计算表1

一个地点有两个以上的小巷

MOLT-4是唯一一个在多个位点有两个以上等位基因的细胞系。基因组异质性（即“污染”）在后续分析中是可重复的（数据未显示），其他实验室已经证明MOLT-4(27). 在我们对MOLT-4的分析中，两个位点（D21S11和FGA）出现了四个峰值，四个位点（D7S8S0、CSF1PO、D19S433和vWA）出现了三个峰值(补充表S2和补充图S1). 有趣的是，通过光谱核型分析，这六个位点中的五个没有检测到异质性(19)这表明基于PCR-的Identifier分析在检测给定位点的多个等位基因方面比光谱核型分析更敏感。

异质性的分子基础是什么？它可能是1）由于基因组不稳定（即快速结构重排）导致的细胞内，或2）由于不同的细胞群体导致的细胞间。第一种可能性不太可能，因为MOLT-4表现出高度的基因组稳定性(19). 第二个假设可以通过单细胞亚克隆来解决，目前我们的实验室正在进行，这将是未来报告的主题。

另一个品系SK-OV-3以前曾报道在三个基因座上有三个等位基因(27). 与该报告相反，我们没有发现任何证据表明SK-OV-3在任何位点出现两个以上的峰，这表明之前的SK-OV-3指纹版本受到了另一种培养物的污染。

结论

我们报告了NCI-60细胞系面板的参考DNA指纹，期望许多其他实验室可以使用该信息(表1). 我们建议每个使用NCI-60细胞系的实验室应进行相同的分析，以确认其细胞系的身份。任何显示出与参考曲线严重偏差的培养物都应替换为原始品系的低温保存储备。

补充材料

图S1

单击此处查看。（201K，pdf）

表S1

单击此处查看。（42K，pdf格式）

表S2

单击此处查看。（7.0K，pdf）

致谢

我们感谢NCI核心基因分型设施生产团队的Casey L.Dagnall、Talisa Creavale和Tabassum Bandey运行Identifiler分析并分析数据。我们还感谢Natasha Caplen、Kristen Gehlhaus、Christina Annunziata、Elise Kohn、Michael Birrer和Laurent Ozbun提供更多样本。PLL由美国国立卫生研究院NIGMS的药理学研究助理研究员提供支持。这项研究还部分得到了NIH、国家癌症研究所、癌症研究中心的院内研究计划的支持，部分还得到了合同N01-CO-12400的支持。

财务支持：这项研究部分得到了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所、癌症研究中心的院内研究计划的支持，部分得到了N01-CO-12400合同的支持。PLL由美国国立卫生研究院NIGMS的药理学研究助理研究员提供支持。

缩写

数字电视节目开发治疗程序
NCI公司国家癌症研究所
STR公司短串联重复

脚注

竞争利益声明：作者声明没有相互竞争的利益。

工具书类

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