介绍
酶二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可增强肠激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胃抑制肽-1（GIP-1）的作用。这些激素是由远端回肠和结肠的上皮细胞分泌的，以应对进食().1GLP-1被肝门静脉循环吸收后，与各种组织中的受体结合，包括胰腺α和β细胞。这种作用使胰腺组织对细胞内葡萄糖浓度敏感，导致血糖升高时胰岛素分泌增加。2酶DPP-4是一种存在于各种身体组织中的丝氨酸蛋白酶，作为肠促胰岛素介导信号的组成部分，可终止胃激素GLP-1和GIP-1的作用。三,4因此，DPP-4抑制剂通过阻止肠促胰岛素激素的降解，延长这些分子的生理作用。5,6DPP-4抑制导致的GLP-1信号延长导致基于血糖浓度的生理调节胰岛素分泌增强。2,4,7
抑制二肽基肽酶-4可延长肠道激素胰高血糖素样肽的活性状态，从而在血糖升高的情况下促进胰岛素分泌。
缩写：DPP-4，二肽基肽酶-4；胃抑制肽；GLP-1，胰高血糖素样肽。
利那列汀是一种DPP-4抑制剂，在美国和其他地方被批准用于治疗2型糖尿病。8与班上其他人一样，利格列汀是DPP-4的竞争性可逆抑制剂。2,9与班上其他代理相比，7然而，早期的动物模型研究表明，在5 mg治疗浓度下，利格列汀几乎完全（99%）与血浆蛋白（主要是DPP-4酶）结合，这可能是因为其具有高结合亲和力和非极性表面积。9,10可能由于其广泛的结合特性，在人体研究中确定利格列汀主要通过肝胆机制清除。2,9,10这一特性的一个关键临床结果是，在肾功能下降的患者中，利格列汀可以在不减少剂量的情况下使用。本文将回顾利格列汀的临床前和临床研究结果，总结描述其疗效和安全性、耐受性、对体重的影响、在肾功能不全患者中的潜在应用、对伤口愈合的假定影响以及心血管标志物的变化的数据。
结果
临床前药理学
化学
DPP-4抑制剂由不相关的化学支架合成，每种药物都具有独特的药理学特性(). 利那列汀是一种DPP-4抑制剂，通过黄嘌呤和喹唑啉衍生物的化学偶联得到。8利格列汀的化学名称为1H-嘌呤-2,6-二酮，8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁基-1-基）-3,7-二氢-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-，结构式为C25H（H）28N个8O（运行）2分子量为472.54g/mol。2
目前全球使用的二肽基肽酶-4抑制剂。
注：拟肽抑制剂包含一个氨基酸骨架，因此模拟了二肽基肽酶-4自然裂解的“肽”结构。
药物动力学
初步临床前药代动力学研究表明，利格列汀的生物利用度较低。给Wistar大鼠的大约15%至51%的剂量出现在血浆中。三,11这种有限的生物利用度是由于利格列汀通过肠道P-糖蛋白通道的转运而被生物吸收。例如，一项研究表明，佐佐喹达尔抑制P-糖蛋白介导的转运增加了利格列汀的最大血浆浓度（C最大值)在健康Wistar大鼠中从26到348 nmol/L。12虽然P-糖蛋白转运导致利格列汀的生物利用度低，但重要的是，只观察到个体间和个体内吸收的微小波动。12同样，在P-糖蛋白抑制后，利格列汀暴露量从147 nmol·h/L增加到309 nmol·h/L。一旦被血液吸收，利格列汀主要与蛋白质结合（主要是靶酶DPP-4）。2这种结合解释了主要的肠肝清除机制，但没有明显的代谢。当以超临床静脉注射剂量给Wistar大鼠时，约12%、28%和49%的利格列汀分别通过肠道、尿液和胆汁作为未改变的母体化合物被清除。12
药效学
啮齿动物和小鼠模型的研究结果表明，利格列汀是DPP-4的一种选择性和有效抑制剂，导致单次给药后24小时内完整GLP-1的增加。13,14在糖尿病啮齿类动物模型中，利格列汀对GLP-1水平的影响通过每天多次给药维持。14这些结果支持GLP-1介导的每天使用一次利格列汀治疗糖尿病的机制。体外数据表明，在现有的DPP-4抑制剂中，利格列汀具有最高的抑制DPP-4的效力，具有抑制浓度（IC50)约为1 nM（相比之下，阿洛格列汀为24 nM，西他列汀为19 nM，沙格列汀为50 nM，维达格列丁为62 nM）。13此外，利格列汀与DPP-4酶的解离速度约为维达格列汀的10倍，这是利格列丁作用持续时间长和每日一次剂量的原因之一。13
选择性
靶向DPP-4的药剂对DPP家族中其他酶的抑制潜力是一个重要的研究课题。Thomas等人利用动物模型和体外实验，研究了利格列汀对DPP家族成员酶活性的脱靶抑制潜力。13在本研究中，利格列汀半最大IC的测量50各种酶的含量分别为1 nM（DPP-4）、100000 nM（PDP-2）、40000 nM（DMP-8）、10000 nM（PMP-9）和89 nM（成纤维细胞活化蛋白）。鉴于利格列汀C最大值已知治疗剂量为5 mg后约为9 nM，临床试验中预期不会出现其他非靶向DPP家族酶的临床显著抑制。
临床药理学
药物动力学
利格列汀在健康志愿者和2型糖尿病患者中的I期和II期研究结果与临床前研究的药理学发现一致。2,15根据动物研究，利格列汀的绝对生物利用度较低，约为30%。2健康男性志愿者单次静脉滴注5 mg后，分布V（d）的表观体积为1110 L，15相比之下，大多数其他可用DPP-4抑制剂约为70–580 L。16利格列汀的大V（d）表明组织分布广泛。
在临床前研究中，利格列汀与人类血液蛋白的结合解释了肠肝从体内清除而无明显代谢的原因。17健康志愿者静脉注射5 mg放射性标记药物后，C最大值利格列汀的主要代谢产物仅为34 nmol·h/L，而未代谢的利格列丁为356 nmol·h/L。17此外，大约31%的静脉注射剂量在尿液中被消除，而在粪便中为58%。12,17与静脉注射5 mg相比，经批准的5 mg口服剂量可降低血浆浓度。可能是因为其生物利用度较低，并且通过结合蛋白的去饱和作用，这些较低的血浆浓度导致利格列汀在尿液/粪便中消除的比例发生较大变化。例如，在一项为期12天的研究中，2型糖尿病患者每天口服5毫克利格列汀，Heise等人报告称平均C最大值稳态暴露值分别为8.32 nmol/L和158 nmol·h/L。10在这里，尿液中消除的相应部分<7%。相比之下，对于其他可用的DPP-4抑制剂，母体化合物或代谢物的肾脏排泄量≥60%().2,7,18–20因此，利格列汀在现有化合物中是独一无二的，因为当用于肾功能不全患者时，它不需要剂量调整或药物相关的肾脏监测。由于利格列汀的消除途径主要是非肾途径，因此，一项开放性I期研究评估了利格列丁在健康受试者（n=8）和轻度（n=9）、中度（n=7）或重度（n=6）肝损伤受试者中的药代动力学。21与健康对照组相比，患有不同程度肝损伤的参与者在单次或多次服用5毫克利格列汀后，其接触量没有增加。因此，肝功能障碍患者不需要调整剂量。
可用二肽基肽酶-4抑制剂的肾脏排泄百分比。2,7,18–20
注：
一包括代谢物和不变药物；单次给药C14标记药物后的排泄。
药效学
2型糖尿病患者与利格列汀治疗相关的潜在生理变化是由于GLP-1和GIP-1水平升高所致。22在28天的研究过程中，利格列汀治疗后的血糖降低与经安慰剂校正的平均血糖水平相关，完整的GLP-1（+18.1 pmol·h/L）和GIP-1（+91.4 pmol·h/L）增加了两到三倍。重要的是，还观察到血浆胰高血糖素降低（−18.7 pg·h/L），这可能表明可能存在调节肝脏葡萄糖生成的潜力。22在大多数已发表的利格列汀临床研究中，还没有完全描述胰高血糖素水平或肝葡萄糖生成；因此，这可能为未来的研究提供一个有趣的主题。
改善糖化血红蛋白的疗效
在临床试验之前，对一种新分子实体在感兴趣疾病的动物模型中的作用进行研究，并进行额外的临床前研究来检查其他脱靶作用。与这种药物开发范式一致，一项研究评估了在小鼠和Zucker肥胖大鼠口服葡萄糖耐量试验前服用利格列汀的效果。13当两种动物在激发前30–45分钟服用利格列汀时，血糖漂移降低了约30%–50%，而大鼠在激发前16小时服用利格列汀时，葡萄糖漂移降低了20%–30%。在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中评估利格列汀降低血糖的疗效。14在这项研究中，用利格列汀治疗27天后，平均餐后血糖浓度显著降低约10%，平均糖化血红蛋白（HbA1c个)减少了约1.0%。这些研究表明，在该模型中，利格列汀对总体血糖控制具有β-细胞非依赖性作用。最近，对暴露于糖尿病条件下的人胰岛细胞的体外研究结果表明，利格列汀在糖毒性、脂毒性和细胞因子毒性后恢复了β细胞增殖和存活。23除这些研究外，已发表的利格列汀动物研究描述了其对肠促胰岛素生理学的影响，13,14体重，24或其他血糖外影响，如中风25和伤口愈合。26–28
在临床前研究中确认血糖益处后，利格列汀的临床试验项目开始，并于2010年7月提交美国新药申请().29第一阶段和第二阶段试验确定了第三阶段计划中使用的利格列汀5 mg的临床剂量，每天一次。29利格列汀的临床研究包括一系列与疾病严重程度和持续时间相关的患者群体。作为2型糖尿病临床开发计划的标准，首次试验确定了该药物作为单一疗法的安全性和有效性。随着2型糖尿病持续时间的增加，患者倾向于通过抗糖尿病治疗维持足够血糖控制的能力逐渐下降，因此需要随着时间的推移增加药物剂量（使用这是一种选择的药物）。当达到最大有效剂量时，必须选择联合方案以控制血糖。因此，临床试验不仅评估了新的抗糖尿病疗法作为单一疗法的疗效，还评估了其他联合疗法的疗效。2011年5月，利格列汀的批准基于与其他常用降血糖剂的单药和联合治疗试验。29
利格列汀从试验台到床边的试验概述，显示了选定结果的发展阶段。
笔记：
一数据将来自正在进行的试验；b条上市后监测报告；c（c）健康志愿者和肾、肝损害患者的药代动力学研究；利格列汀在伤口愈合中的临床前研究的有限证据；26–28一项关于人类服用维达格列汀的小型研究已经完成。65
缩写：心血管疾病；血红蛋白A1c个糖化血红蛋白；NDA，新药申请；PK，药代动力学。
单用利格列汀治疗可显著改善血糖控制(). 例如，一项为期18周的利格列汀单药治疗二甲双胍禁忌症患者或耐受不良患者（n=227）的研究表明，安慰剂矫正的HbA1c个−0.60%的变化(P（P）<0.0001; 基线，8.1%）。30这一结果与评估利格列汀单药治疗2型糖尿病的安全性和疗效的更大、双盲、安慰剂对照、关键的III期试验一致。31,32在这项试验中，超过500名参与者（平均基线，HbA1c个8.0%）随机接受安慰剂或利格列汀5 mg/天，为期24周。研究结束时，平均胎盘调节血红蛋白A1c个与基线相比的变化为-0.69%(P（P）<0.0001). 基线HbA患者1c个≥9.0%，与基线相比平均减少−1.01%，与HbA的更大幅度一致1c个在对基线值较高的患者进行的其他研究中观察到的减少。
表1
| 书房 | 治疗 | 平均基线重量（kg） | 平均体重变化（kg）（%体重） | 平均基线HbA1c个(%) | 平均调整血红蛋白A1c个变化（%） | 安慰剂矫正HbA1c个差异（%） |
|---|
| 单一疗法 |
| Barnett等人30 | 利那列汀5 mg（18周） | 77 | −1.3 (1.7) | 8.1 | −0.4 | −0.6 |
| 安慰剂 | 81 | −2.1 (2.6) | 8.1 | +0.2 | |
|
| Del Prato等人32 | 利那列汀5 mg（24周） | 79 | NR；NS公司 | 8 | −0.4 | −0.7 |
| 安慰剂 | 79 | NR；NS公司 | 8 | +0.3 | |
|
| Kawamori等人41 | 利那列汀5 mg（26周） | 数量 | 数量 | 8.1 | −0.2 | −0.9 |
| 安慰剂 | | | 8 | +0.6 | |
|
| Forst等人91 | 利那列汀5 mg（4周） | 数量 | 数量 | 6.8 | −0.1 | −0.4 |
| 安慰剂 | | | 7.3 | +0.3 | |
|
| 双重联合治疗 |
| Forst等人33 | 二甲双胍中添加5 mg利那列汀（12周） | 91 | −0.6 (0.7) | 8.5 | −0.5 | −0.7 |
| 二甲双胍中添加安慰剂 | 93 | −0.8 (0.9) | 8.4 | +0.2 | |
|
| Taskinen等人34 | 二甲双胍中添加5 mg利那列汀（24周） | 82 | −0.4 (0.5) | 8.1 | −0.5 | −0.6 |
| 二甲双胍中添加的安慰剂 | 83 | −0.5 (0.6) | 8 | +0.2 | |
|
| Gallwitz等人44 | 二甲双胍中添加5 mg利那列汀（2年） | 86 | −1.4 (1.6) | 7.7 | −0.2 | 0.2一 |
| 二甲双胍中添加SU | 87 | +1.3 (1.5) | 7.7 | −0.4 | |
|
| Lewin等人39 | 向SU中添加5 mg利那列汀（18周） | 75 | +0.4 (0.5) | 8.6 | −0.5 | −0.5 |
| 安慰剂添加到SU | 76 | −0.01 (0.01) | 8.6 | −0.1 | |
|
| Ross等人93 | 向二甲双胍中添加2.5 mg利格列汀（每日两次）（12周）+ | 82 | −0.4 (0.5) | 8 | −0.5 | −0.7 |
| 二甲双胍中添加5 mg利格列汀 | 81 | −1.0 (1.2) | 8 | −0.5 | −0.8 |
| 安慰剂+二甲双胍 | 78 | −1.1 (1.4) | 7.9 | +0.3 | |
|
| 首次双重联合治疗 |
| Haak等人36 | 利那列汀5 mg（24周） | 79 | +0.2 (0.3) | 8.7 | −0.5 | −0.6 |
| 二甲双胍1000 mg，每日两次 | 80 | −0.5 (0.6) | 8.5 | −1.1 | −1.2 |
| 利那列汀2.5 mg+二甲双胍1000 mg，每日两次 | 77 | −0.8 (1.0) | 8.7 | −1.6 | −1.7 |
| 利那列汀2.5 mg+二甲双胍500 mg，每日两次 | 81 | −0.1 (0.1) | 8.7 | −1.2 | −1.3 |
| 安慰剂 | 77 | −0.7 (0.9) | 8.7 | +0.1 | |
|
| Gomis等人38 | 吡格列酮（24周）+安慰剂 | 83 | +1.3 (1.6) | 8.6 | −0.6 | −0.5 |
| 利格列汀5 mg+吡格列酮 | 78 | +2.7 (3.5) | 8.6 | −1.1 | |
|
| 三联疗法 |
| Owens等人35 | 二甲双胍+磺胺嘧啶中添加5 mg利那列汀（24周） | 77 | +0.3 (0.4) | 8.2 | −0.7 | −0.6 |
| 二甲双胍+磺胺嘧啶中添加安慰剂 | 77 | −0.1 (0.1) | 8.1 | −0.1 | |
在二甲双胍持续治疗中添加利格列汀也会导致HbA的类似改善1c个与利格列汀单药治疗进行比较。例如，一项对333名2型糖尿病患者进行的为期12周的随机研究表明，在二甲双胍的现有方案中添加利格列汀与安慰剂调整的HbA有关1c个12周后，与基线（8.5%）相比减少了-0.73%。33同样，一项关键的III期试验表明，在接受二甲双胍治疗的血糖控制不足的参与者中，利格列汀加用治疗与安慰剂校正的HbA相关1c个治疗24周后，与基线相比减少了-0.64%（8.1%）。34此外，对1058名2型糖尿病患者进行了为期24周的关键性研究，研究结果显示，二甲双胍和磺脲类药物（SU）的最大剂量未得到充分控制，而利格列汀作为第三种药物的添加与安慰剂纠正的HbA有关1c个与基线（8.15）相比减少了-0.62%。35
正如大多数治疗算法所建议的那样，抗糖尿病药物治疗的开始或进展通常涉及单一新药物的处方。然而，鉴于对进展治疗的普遍需求，经常研究涉及使用多个药物开始或进展治疗的替代策略。一项为期24周的安慰剂对照研究探索了该方法的比较疗效，将患者随机分为利格列汀或二甲双胍单药治疗组，或利格列丁作为二甲双胍的初始联合治疗组。36结果表明，初始联合治疗与较高的HbA相关1c个与单药治疗相比减少。36例如，随机接受1000毫克二甲双胍每日两次单药治疗的患者显示出安慰剂调整的HbA1c个降低了-1.2%（基线，8.5%），而接受低剂量二甲双胍（每天两次，每次500 mg）联合利格列汀治疗的患者的HbA有所调整1c个减少了-1.3%（基线，8.7%）。利格列汀联合二甲双胍1000 mg每日两次给药的患者血糖控制改善最大，平均血红蛋白a1c个减少-1.7%（基线，8.7%）。该试验的结果为2012年1月美国的批准奠定了基础37利格列汀和二甲双胍的固定剂量联合单片剂用于成人2型糖尿病的每日两次治疗。除了初始联合治疗的二甲双胍试验外，另一项关键性试验检测了利格列汀最初与吡格列酮联合用药与单用吡格列汀的对比；利格列汀与平均调整血红蛋白a相关1c个与基线相比减少了-0.51%（8.6%）(P（P）<0.0001).38可比HbA1c个在评估将利格列汀添加到正在进行的SU或胰岛素治疗中的研究中，发现降幅。39,40在一项为期18周的安慰剂对照研究中，利格列汀与SU联合使用，利格列汀的添加与安慰剂调整的平均血红蛋白a相关1c个与基线（8.6%）相比变化−0.47%(P（P）<0.0001).39在一项为期24周的安慰剂对照研究中，1261名2型糖尿病患者单用基础胰岛素或口服治疗控制不足，添加利格列汀（含或不含二甲双胍和/或吡格列酮）可获得经安慰剂调整的平均HbA1c个与基线（8.3%）相比的变化为-0.65%(P（P）<0.0001).2,40
因此，这些研究表明，无论是单药治疗还是联合用药，利格列汀都可以在血糖控制方面取得类似的改善。利格列汀的安慰剂对照临床试验中，该试验通常招募基线HbA的参与者1c个值介于8%和9%之间，HbA的疗效1c个改善幅度一般在-0.6%至-0.8%之间(). 此外，在一些评估这些参数的临床试验中，利格列汀改善了β细胞功能标记物，如β细胞功能的稳态模型评估和处置指数。32,34,35,38,41
安全性和耐受性
临床前安全性评估通常侧重于药物对生育、癌症发病率和诱变的影响，并在药物开发过程早期进行。在大鼠或小鼠中，如果剂量大大超过基于曲线下暴露面积的临床剂量，那么在暴露2年后，利格列汀不会增加肿瘤的发病率。2体外试验表明，利格列汀没有致突变或致断裂作用。2
在对健康人体志愿者进行的一项剂量范围研究中，进一步的调查显示，在治疗剂量的浓度范围内没有安全信号，该研究测试了单次口服利格列汀片剂达600 mg。42作为一类，临床研究表明DPP-4抑制剂具有良好的安全性/耐受性。利格列汀的个别临床试验证明结果与该观察结果一致，利格列丁组和安慰剂组的总体不良事件（AE）发生率具有可比性。最近对利格列汀的八项III期临床试验（n=3572例2型糖尿病患者）的数据进行了荟萃分析，对利格列汀已发表研究中报告的不良反应进行了定量评估。43将服用利格列汀的患者与服用安慰剂的患者的不良事件进行汇总，得出的两组总体不良事件发生率相似（利格列丁为55.0%，安慰剂为55.8%）。严重不良事件也具有可比性：利格列汀组和安慰剂组分别为2.8%和2.7%。合并利格列汀组的不良事件发生率也与接受安慰剂治疗的上呼吸道感染、头痛、尿路感染、血液和淋巴系统疾病、过敏反应、肝酶升高、血清肌酐升高、鼻咽炎和咳嗽患者的不良事件发生率相当（或低于）。在这一汇总分析中，由于接受SU背景治疗的患者中低血糖发生率较高（分别为20.7%和13.3%），利格列汀和安慰剂的低血糖发病率分别为8.2%和5.1%。43在不允许SU背景治疗的研究中，低血糖发生率较低（≤1%）。1例慢性胰腺炎患者接受利格列汀治疗；无急性胰腺炎病例报道。43
总体而言，在临床试验项目中，每10000名患者年接触利格列汀15.2例，而对照组（安慰剂和活性对照组）每10000名患者年接触3.7例，最后一次给药后又报告了3例胰腺炎。2上市后的经验中曾报道过急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎。2对于有胰腺炎病史的患者，利格列汀的使用尚未进行研究。2目前尚不清楚有这种病史的患者在使用DPP-4抑制剂时是否会增加患胰腺炎的风险。2,7
耐久性
由于2型糖尿病的自然病史通常跨越几十年，因此抗糖尿病治疗的长期持久性是临床研究的一个重要课题。虽然这种时间尺度的研究在2型糖尿病动物模型中是不可行的（在临床研究中也是一个重大挑战），但长达1-2年的试验被认为是对降糖治疗的安全性和疗效的长期评估。
随访期长达2年的临床研究支持利格列汀治疗的长期安全性和疗效。30,40,44发表时间最长的利格列汀研究是一项针对1500多名患者的随机2年前瞻性非劣性研究，将利格列丁与添加到二甲双胍中的格列美脲进行比较。44在完整分析数据集中（n=1519），平均HbA1c个利格列汀和格列美脲的降幅分别为-0.16%和-0.36%；0.20%的治疗差异（97.5%置信区间[CI]，0.09–0.30）符合非劣效性标准。利格列汀治疗的患者低血糖发生率显著降低（7%对36%）。在完成研究的患者中（n=504），平均HbA1c个降幅分别为-0.56%和-0.63%(). 虽然评估心血管结局的持续时间较短，但本研究中的一项观察结果是心血管事件发生率较低（利格列汀，n=12；格列美脲，n=26；相对风险，0.46；95%CI，0.23-0.91），主要是因为利格列丁（n=3）治疗的患者与格列美肽（n=11）治疗的病人相比，非致命性中风较少。为了进一步评估利格列汀对个体的风险-益处，一项探索性分析评估了患者达到HbA目标的情况1c个（<7.0%）无低血糖或体重增加。45在未服用救援药物完成试验的患者中，利格列汀组达到这一复合终点的比例为54.1%，而格列美脲组为22.9%（比值比，3.86；95%CI，2.63-5.68；P（P）<0.0001).
利格列汀与格列美脲2年对比试验中糖化血红蛋白的变化。
笔记：数据代表了前孕期完成者队列（事后分析）。
转载自刺胳针，380（9840），Gallwitz B，Rosenstock J，Rauch T等。利格列汀与格列美脲在二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者中的2年疗效和安全性比较：一项随机、双盲、非劣效性试验，475–483，版权所有（2012），经Elsevier许可。44
缩写：血红蛋白A1c个糖化血红蛋白。
第二项长期研究招募了参与利格列汀单药治疗的四项关键24周试验之一的患者32或作为吡格列酮的添加剂，38二甲双胍，34或二甲双胍加SU。35这些患者继续进行为期102周的安全性、耐受性和疗效评估。46父母研究中接受安慰剂的参与者被转换为利格列汀5 mg/天，并作为对照组进行分析。平均血红蛋白A1c个从基线检查到第102周的变化为-0.8%，与HbA的改善相当1c个在关键的父母试验中看到。在整个102周的研究期间，服用利格列汀的参与者出现治疗相关不良事件的比率较低，与服用安慰剂24周后转而服用利格列汀的参与者相当（14.4%对14.1%）。虽然分别有13.6%和14.6%的参与者出现低血糖，但低血糖的发生率主要与SU的使用有关。继续进行利格列汀与二甲双胍联合SU的家长研究的参与者的发生率分别为10.9%（利格列丁继续使用）和11.4%（安慰剂转为利格列酮）；然而，任何其他试验的参与者低血糖发生率仅在0.1%至2.4%之间。
体重和器官脂肪含量
体重管理是2型糖尿病治疗的一个组成部分，一些治疗2型糖尿病的方法可能会导致体重增加。47研究工作的重点是开发不会导致体重增加的有效2型糖尿病治疗方法，包括研究利格列汀对体重影响的动物模型。Vickers等人研究了利格列汀和艾塞那肽对肥胖Wistar大鼠体脂含量和总体重的影响。24在一项综合研究设计中，动物分别接受了利格列汀单独、艾塞那肽单独、利格列丁和艾塞那苷联合、艾塞那肽单独治疗，然后转换为利格列酮或载体。与溶媒相比，单用利格列汀并没有显著改变体重。然而，在停用艾塞那肽的动物中，改用利格列汀与随后更大的体重维持相关（与对照组相比，平均基线体重为-4.6%；P（P）<0.05），而切换到车辆（与控制相比为−3.3%）。因此，在本研究中，利格列汀降低了艾塞那肽停药后的体重恢复。另一项动物研究表明，服用利格列汀6周与肝脏脂肪含量显著降低有关。48Wistar大鼠被喂食高脂肪饮食以诱导肥胖，随后服用利格列汀（利格列丁是一种食欲抑制剂西布曲明或载体）。在基线检查时和治疗6周后，对动物称重，并使用磁共振波谱定量肝脏和肌细胞内脂肪含量。利那列汀治疗的动物全身脂肪、皮下脂肪或内脏脂肪没有显著变化；然而，在治疗结束时，与基线相比，肝脏脂肪含量的平均车辆校正变化为−59.0%(P（P）=0.015），对于利格列汀和−54.3%(P（P）=0.027）。此外，肌细胞内脂质含量的评估也显示，与基线相比，车辆校正后的脂肪含量显著降低：−62.1%(P（P）=0.073）和−72.4%(P（P）=0.044），分别用于利格列汀和西布曲明。这些结果与另一项研究一致，该研究表明，用利格列汀治疗的动物肝脏脂肪含量呈剂量依赖性降低。49
体重是2型糖尿病治疗临床试验的终点。利格列汀、西他列汀和沙格列汀试验的荟萃分析结果通常表明，与基线相比，平均体重变化在基线体重的±1%以内。50因此，在临床实践中，DPP-4抑制剂通常被认为是重量中性的。在利格列汀关键的24周研究中，从基线检查到研究结束，利格列丁的平均体重变化（与安慰剂组相比）为+0.2千克，而安慰剂组为-0.7千克，36与二甲双胍合用时，分别为-0.4 kg和-0.5 kg，34二甲双胍加SU的添加量分别为+0.3和-0.1 kg。35在为期2年的二甲双胍对比添加研究结束时，利格列汀降低了平均体重，格列美脲增加了平均体重（-1.4 kg vs+1.3 kg），治疗差异为-2.7 kg(P（P）<0.0001).44
肾功能不全患者的潜力
2型糖尿病的并发症之一是随着时间的推移肾功能丧失。通过2型糖尿病治疗改善血糖控制可能减缓微血管疾病的进展，降低慢性肾脏疾病的风险。51对于肾功能降低的2型糖尿病患者，一些降糖治疗可能需要减少剂量，而其他的则不建议或禁止在该人群中使用。肾功能受损患者不需要调整利格列汀的剂量2因此，对于潜在肾脏特性的额外研究来说，这是一个很好的候选者。
在慢性肾衰竭大鼠模型中评估阿洛格列汀、利格列汀和西他列汀的药代动力学和药效学。52该研究还评估了利格列汀对心脏和肾脏纤维化生物标志物的影响。结果表明DPP-4抑制剂治疗对估计肾小球滤过率（eGFR）没有影响。利格列汀的药代动力学不受肾损伤的影响，而6只肾切除大鼠中有5只暴露于西格列汀和阿格列汀的剂量显著增加。尽管所有DPP-4抑制剂都降低了骨桥蛋白水平（与糖尿病肾病相关53)，利格列汀是唯一与肾小球或肾小管损伤生物标志物增加无关的化合物。此外，利格列汀治疗使尿毒症心肌病相关标记物的mRNA表达和心力衰竭标记物B型利钠肽水平正常化。
在糖尿病肾病小鼠模型中进行的一项研究表明，利格列汀与血管紧张素受体阻滞剂替米沙坦联合使用具有协同效应。54对小鼠进行基因工程，删除内皮型一氧化氮合酶基因（导致肾病），然后用链脲佐菌素治疗以诱导糖尿病。然后，动物接受替米沙坦、利格列汀、这两种药物的联合或载体治疗。与未服用链脲佐菌素的小鼠（非糖尿病对照组）相比，联合治疗显著降低了蛋白尿（71.7 mcg/d对170.8 mcg/d；P（P）=0.017). 虽然单独使用这两种药物对蛋白尿都没有统计学意义，但单独使用利格列汀与肾脏丙二醛免疫反应性（氧化应激的标志物）降低相关，利格列汀联合替米沙坦显著降低血浆骨桥蛋白水平，减少肾小球硬化的组织学证据。
这些临床前发现以及关于DPP-4抑制剂对血压影响的相互矛盾的报告，55需要进一步研究伴随的肾素-血管紧张素-醛固酮疗法和利格列汀。值得注意的是，一项小型临床研究表明，西他列汀治疗DPP-4抑制剂通过激活交感神经系统，减弱了最大血管紧张素转化酶抑制的降压作用。56对患有肾动脉狭窄所致高血压的雄性Wistar大鼠进行了一项临床前研究，以检查利格列汀单独用药和与血管紧张素受体阻滞剂联合用药对血压、肾功能和氧化应激的影响。57结果表明，联合服用利格列汀和替米沙坦可使血压正常化，并减少氧化应激。
考虑到肾脏疾病治疗对2型糖尿病的重要性，利格列汀临床项目包括对肾损害患者的药代动力学研究，58利格列汀对2型糖尿病和严重肾损害患者的安全性和疗效的长期评估，59以及一项针对中重度肾损害患者的试验。60Graefe-Mody等人发表了一项评估利格列汀在患有和不患有不同程度肾损害的2型糖尿病参与者中的药代动力学的试验结果，根据肌酐清除率（CrCl）分为轻度（CrCl>50至≤80 mL/min）、中度（CrCl>30至≤50 mL/min，或重度（CrCl≤30 mL/min。58对患有终末期肾病的参与者进行单次剂量的纳入和评估，而所有其他参与者则接受了7-10天的利格列汀治疗以达到稳定状态。在所有组中，利格列汀的肾脏排泄量小于给药剂量的7%。因此，本研究表明，与肾功能正常的健康受试者相比，肾功能受损时利格列汀的暴露量不会增加两倍以上。
一项长期研究包括130多名eGFR<30 mL/min/1.73 m的患者2随机接受安慰剂或利格列汀每日5 mg。59治疗12周后，平均胎盘调节血红蛋白A1c个与基线（主要终点）相比的变化为-0.60%(P（P）<0.0001); HbA进一步改善1c个1年后出现（-0.72%；P（P）<0.0001). 在本研究中，作为血糖控制效果的进一步测量，同时服用胰岛素的患者在利格列汀组中表现出胰岛素阻遏作用。利格列汀组和安慰剂组的平均胰岛素剂量分别减少了−6.2和−0.3个单位。治疗1年后，服用利格列汀的患者的不良事件总发生率为94.1%，而安慰剂组为92.3%。
在另一项为期一年的双盲试验中，将患有2型糖尿病和中重度肾损害的患者随机分为每天服用5 mg利格列汀（n=113）或安慰剂（n=122）。60服用安慰剂的患者在第12周改用格列美脲（每天1-4毫克），并在延长40周后继续治疗。平均胎盘调节血红蛋白A1c个从基线检查到第12周（主要终点）的变化为-0.42%(P（P）<0.0001). 在40周的延长期内，利格列汀治疗提供了较低的HbA1c个与格列美脲相比，治疗相关AE的发生率更低，低血糖发生率更低。
在临床前肾损害模型中，利格列汀与替米沙坦合用减少蛋白尿54通过对四项利格列汀关键试验数据的汇总事后分析，为评估其对蛋白尿的影响奠定了基础。32,34–36该分析包括接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂治疗的糖尿病肾病（尿白蛋白/肌酐比30−3000 mg/g肌酐）患者（n=217）。61利格列汀治疗显著降低了蛋白尿，利格列丁组的尿蛋白与肌酐比值降低了32%，而安慰剂组为6%（组间差异为28%；P（P）=0.04). 目前正在进行一项前瞻性、随机、双盲临床试验，以评估利格列汀添加到当前糖尿病肾病标准治疗方案中时对蛋白尿的影响（MARLINA-T2D™[利格列丁对2型糖尿病肾病患者白蛋白尿的疗效、安全性和改良]，{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01792518”，“term_id”：“ncT017925618”}}NCT01792518号).62
伤口愈合
肠促胰岛素治疗与老年糖尿病人群相关的一个新特点是改善伤口愈合的潜力。一些研究表明，在糖尿病/肥胖动物模型中，伤口愈合的潜在生理学发生了改变。26,27,63,64由于可能的机制可能与高血糖、信号激素水平改变（如胰岛素、胰高血糖素或其他）或这些条件对炎症和细胞重塑的影响有关，因此确切的病因尚不清楚。28然而，有数据可以回答抗糖尿病治疗是否会影响糖尿病患者伤口愈合的临床问题。例如，利格列汀有效抑制肥胖C57BL/6J小鼠伤口中异常升高的DPP-4水平，这种抑制与伤口愈合的分子和细胞标记物的改善有关。26
到目前为止，利格列汀对伤口愈合的影响尚无临床数据。一项临床研究报告了DPP-4抑制剂对糖尿病相关溃疡愈合的有益作用。65将患有2型糖尿病和慢性（>3个月）全层、未愈合糖尿病足溃疡的患者随机分为两组，分别接受非DPP-4抗糖尿病治疗（n=53）和开放标签维达格列汀治疗（n=33）3个月。在研究结束时，与对照组（8/53）相比，接受维达力丁治疗的患者（16/53）的溃疡完全愈合。此外，与对照组（8/53）相比，使用维达格列汀治疗的患者需要进行溃疡手术的人数较少（4/53），并且维达格列汀治疗的病人出现与溃疡相关的AE（如感染、蜂窝织炎或骨髓炎）的人数较少。本研究中对溃疡活检进行的综合生化研究表明，促进血管生成可能是维达格列汀治疗的患者比未接受DPP-4抑制剂治疗的患者获得显著更好结果的机制。显然，在这一临床研究领域需要更多的数据。
心血管效应
事实证明，目前2型糖尿病治疗对心血管疾病的改善很难实现，动物研究的有希望的结果在临床试验中并不总是重复的，罗格列酮的情况就是如此。66基于GLP-1受体存在于心脏的知识，临床前研究调查了肠促胰岛素治疗在介导心血管效应中的作用。66动物模型研究表明，抑制DPP-4可能改善心肌梗死后的预后。例如，在结扎左冠状动脉前降支诱导心肌缺血之前，用利格列汀治疗Wistar大鼠，观察到其结果有所改善。67当在结扎诱导的心肌缺血后7天和8周进行评估时，用利格列汀预处理的动物与用车辆处理的对照组相比，梗死面积明显更小(P（P）<0.05). 此外，动物模型还发现了改善中风后结果的潜力。在一项研究中，在健康小鼠和2型糖尿病小鼠模型中，通过大脑动脉阻塞诱导中风。25用利格列汀治疗的健康C57B1小鼠表现出明显低于车用治疗动物的脑梗死体积。在2型糖尿病小鼠模型（患有饮食诱导糖尿病的C57B1小鼠）中，梗死面积明显减小，尽管与溶媒相比差异不显著。
临床前研究表明，DPP-4抑制剂具有抗氧化、血管扩张和抗炎特性，可能提供心血管机会。68–70在脂多糖诱导的大鼠脓毒症后，利格列汀治疗使血管功能正常化，并降低氧化应激。70这些作用与它的降血糖特性无关。70
临床前模型的数据为临床试验中观察到的利格列汀心血管作用的潜在机制提供了见解。根据美国食品和药物管理局最近的指导，在利格列汀III期临床试验项目中前瞻性监测心血管事件。71最近，收集了八项已发表的利格列汀试验的数据，并对其心血管事件进行了评估（n=5239例患者，其中34例为原发性心血管事件）。72当被评估为心血管死亡、中风、心肌梗死或不稳定型心绞痛住院的复合主要终点时，分析显示，与对照疗法相比，接受利格列汀治疗的患者发生的事件显著减少（风险比0.34；95%可信区间，0.16–0.70）。对19项双盲随机试验（n=9459名患者）中独立判定的心血管事件进行的最新荟萃分析显示，与对照组（18.9/1000患者年）相比，利格列汀的复合事件发生率更低，风险比为0.78（95%CI，0.55-1.12；P（P）=不重要）。73由于合并试验没有单独用于研究利格列汀治疗相关的心血管结局，因此这些结果只是假设，不应被视为对心血管结局有任何影响的确凿证据。
为了回答这个问题，卡罗琳娜®：利格列汀与格列美脲治疗2型糖尿病患者的心血管结局研究正在进行中({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01243424”，“term_id”：“ncT012434”}}NCT01243424号).74,75这项研究招募了6000名2型糖尿病患者，他们的心血管事件风险增加。这项研究将评估心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命中风和不稳定心绞痛住院治疗的主要综合结果。研究持续400周（7.7年），预计将于2018年完成。此外，CARMELINA®：2型糖尿病高血管风险患者的心血管安全性和LINAgliptin的肾微血管输出已经开始({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01897532”，“term_id”：“ncT018975 32”}}附件01897532).76这项长期、安慰剂对照研究将调查2型糖尿病成人的心血管和肾微血管结局，2型糖尿病具有高心血管风险，定义为蛋白尿、既往大血管疾病和/或肾功能受损。
讨论
DPP-4抑制剂具有总体良好的安全性、低血糖风险低和体重中性，具有广泛的治疗潜力。从安全性角度来看，DPP-4抑制剂的一个关键特征是低血糖风险低。这是由于抑制DPP-4酶引起的潜在生理变化的结果，DPP-4最初导致肠激素水平升高，其下游效应是胰腺β细胞内环磷酸腺苷的生成增加。77–80鉴于环磷酸腺苷在血糖升高的情况下促进胰岛素的释放，因此肠促胰岛素激素使用天然葡萄糖传感机制使β细胞对胰岛素分泌敏感，这很可能解释了肠促胰岛素治疗相关低血糖风险低的原因。利格列汀作为单药服用时，临床试验中的低血糖发生率与安慰剂相当32当与二甲双胍等其他药物联合使用时33,34和吡格列酮，38尽管与安慰剂相比，利格列汀联合二甲双胍和磺胺嘧啶时，低血糖事件发生率较高（分别为16.7%和10.3%）。35这种效果是该类的一个众所周知的特征；每种药物的处方信息表明，当与DPP-4抑制剂联合使用时，需要减少SU或胰岛素的剂量。2,4,7在此基础上，将DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的放置与SU进行了比较。尽管HbA较高1c个-单一治疗时降低SUs的潜力，DPP-4抑制剂对HbA的疗效1c个减少可以与作为附加治疗的SU相当，81而SU与体重增加和低血糖的高风险相关。SU的总体心血管安全性是一个不确定的领域。卡罗琳娜®这项研究是唯一一项直接比较DPP-4抑制剂（利格列汀）和SU（格列美脲）主要心血管不良事件的前瞻性心血管结局研究。75考虑到这些因素，有人建议DPP-4抑制剂在治疗中发挥与SU类似的作用，82,83尤其是当DPP-4的其他心血管数据可用时。SAVOR-TIMI（Saxagliptin对糖尿病患者血管结局的评估-心肌梗死溶栓，{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01107886”，“term_id”：“ncT0110788”}}NCT01107886号)研究表明，与安慰剂相比，在常规糖尿病护理中加入沙格列汀治疗并不会增加或降低总体心血管事件的风险。84
与临床应用相关的一个特征是，利格列汀主要通过肝胆系统清除，这对其在糖尿病肾病患者中的应用具有重要意义，因为利格列汀在肾功能下降患者中不需要减少剂量。2肾脏疾病是与糖尿病相关的常见共病，糖尿病患者慢性肾脏疾病的估计患病率为40%。与肥胖、高血压或心血管疾病相比，糖尿病与肾脏疾病的风险更高，发生肾脏损害的比值比可能高达4.1。85因此，糖尿病是导致终末期肾病发展的主要因素，2007年一半以上的终末期肾病病例发生在糖尿病患者身上。86一些抗糖尿病治疗不适合在存在肾功能不全的情况下使用，医生可能不会考虑2型糖尿病患者低水平肾功能损害的发生率，尤其是在缺乏肾功能评估（即CrCl、eGFR）的情况下。87由于这些因素，需要提高对肾脏状况的认识，以及在此情况下可以使用的抗糖尿病药物。因此，可用于这种患者的抗糖尿病药物的可用性是一项关键的医疗需求。
利格列汀的特征可能与第二个人群相关，这是老年2型糖尿病患者。考虑到与高龄和疾病持续时间相关的多种考虑因素的融合，老年患者的2型糖尿病管理具有挑战性。例如，老年2型糖尿病患者更容易服用多种药物，β细胞功能降低，微血管和大血管并发症（包括与年龄相关的肾功能下降）更严重，药物代谢改变。此外，低血糖的特征是老年人的反调节机制发生改变，可能不容易被识别，从而导致更严重的后果（如跌倒、骨折）。鉴于低血糖风险较低，美国糖尿病协会和美国老年医学会建议DPP-4抑制剂可能对老年患者有益。88最近报道的一项针对患有2型糖尿病的老年人（≥70岁）的为期24周的双盲随机研究结果表明，利格列汀（n=162）在当前治疗中添加时可有效降低血糖，安慰剂校正的HbA平均变化1c个基线值−0.64%（95%CI，−0.81至−0.48；P（P）<0.0001; 基线，8.7%），安全性与安慰剂相似（n=79）。89
利格列汀用于治疗2型糖尿病的转化研究已经获得批准，在继续进行这项研究的过程中，可能会进一步探索尚未在人类中进行研究的临床前数据的其他方面。肠促胰岛素治疗对肝脂肪含量、心肌和脑梗塞生理学影响的动物模型研究的意义尤其令人感兴趣，其中一些问题正在临床上与其他肠促胰岛素药物一起研究。28,63,64例如，一项研究表明，与安慰剂相比，服用艾塞那肽的患者在心肌梗死后心脏组织受损面积相对较小。5其他研究表明肠促胰岛素治疗在降低肝脏脂肪含量中的作用。90–94由于这些主题正在调查中，目前的文献指出了潜在的益处，并强调了基于临床前研究结果的翻译研究的重要性。展望未来，我们可以预计，未来对DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的研究将继续扩大其应用范围，使其超出维持2型糖尿病患者血糖控制的范围。
