阿尔茨海默病淀粉样变是修复机制误入歧途的结果吗？

摘要

介绍

阿尔茨海默病国际（Alzheimer International）最近的一份报告预测，如果现有趋势继续下去，到2050年，全球将有1.15亿人患有阿尔茨海默氏病（AD）[1]. 尽管在AD发病机制方面有大量的基础性发现，但将潜在的有希望的发现转化为临床有用的治疗方法却一再受到阻碍。

阿尔茨海默病的经典解释是，一种还原主义致病机制将淀粉样蛋白沉积定位为该痴呆症的主要毒性实体。淀粉样β前体蛋白（APP）和早老蛋白（PS）基因突变导致的家族性AD病例的发现加强了淀粉样级联假说，这些基因产生大量淀粉样沉积和早发性痴呆。转基因（Tg）小鼠模型的工程也为淀粉样蛋白级联假说提供了进一步的支持，该模型使用突变的人类APP和PS转基因模拟AD淀粉样蛋白病理的某些方面。揭示淀粉样蛋白对AD病理学意义的数据最终导致Tg小鼠模型和AD患者中淀粉样蛋白沉积的治疗性破坏。尽管在Tg小鼠中取得了可喜的结果，但在临床试验中，淀粉样斑块的成功破坏未能对痴呆症产生相应的效果[2-7]. 将Tg小鼠模型的观察结果直接外推到人类，而忽略了这两个物种之间的显著进化和生物学差异，这可能在对抗痴呆症缺乏成功方面发挥了重要作用[8;9]. 尽管一些患者的淀粉样斑块病理学明显减轻，但对痴呆症表达的协同作用明显不足，这表明令人失望的前景是，我们低估了潜在病理学的复杂性，因此未能解决问题的关键方面。从整体上看，从Tg小鼠获得的结果和临床试验经验表明，AD病理学不仅涉及淀粉样蛋白的积累，而且在认知障碍明显时，战胜痴呆需要的不仅仅是消除淀粉样蛋白斑块的沉积。由于AD脑组织和血管系统中淀粉样蛋白沉积明显丰富，这些神经病理学特征一直是治疗干预的主要目标。然而，为什么淀粉样蛋白在老年人大脑中积聚这一根本问题尚未得到回答。

在这篇立场论文中，我们探讨了持续的心血管疾病或头部创伤导致淀粉样蛋白沉积的可能性，这一过程旨在确保特定损伤或渗漏部位的血管修复和完整性。然而，当老年人慢性激活时，这种重要的保护功能在无意中变得有害，在脑血管周围形成过多淀粉样沉积，并形成抗血管生成环境，从而产生缺氧/缺血。此外，在衰老过程中，不断发展的心血管功能衰退不可避免地会降低大脑灌注。再加上脑微血管损伤加剧，这些情况可能会形成异常和过度的血管淀粉样蛋白沉积的恶性循环，促进毛细血管和小动脉壁绞窄和管腔闭塞，最终产生盲的毛细血管残余物和游离的胞外淀粉样核，这些在疾病临床发作前表现出来[10]. 1993年，Roher等人首次提出淀粉样蛋白作为脑微血管渗漏止血贴片的概念[11]Atwood等人进一步提出[12]和Cullen等人[13]. 我们的假设与最近的观察结果一致，假设缺氧/缺血引发了一系列事件，随后发生了血管损伤、血脑屏障（BBB）破坏和血管淀粉样蛋白沉积，而血管淀粉样物质沉积又因aβ清除失败和aβ从循环中摄取的潜在增加而变得复杂[14]. 这些生物事件有助于神经血管功能障碍、神经炎症和神经变性[15].

心血管疾病、糖尿病和头部创伤在AD中的作用

心血管系统在大脑维持其重要功能的发展中起着举足轻重的作用。大脑消耗了过多的总氧气和代谢资源。到80岁时，人类的心脏和血管已经跳动、伸展和收缩了约30亿次，推动大约2亿升的血液通过脉管系统。这种情况可以解释为什么AD发病率随着年龄的增长几乎呈指数增长，同时心血管疾病导致的发病率和死亡率也在增加[16-21]. 随着时间的推移，磨损对心血管功能的累积有害影响变得更加明显。随着年龄的增长，心输出量和心脏指数显著下降，充分说明了这一点[22;23]. 使用各种成像和超声技术进行的大量横断面和纵向研究表明，与年龄匹配的对照组相比，AD患者的总脑血流量和局部脑血流量在统计学上显著减少[24-32]. 超声心动图研究表明，AD受试者表现出具有统计学意义的舒张功能障碍，其表现为传输旋涡形成时间增加[33]. 同样，双功多普勒颈动脉超声显示AD患者沿颈动脉路径的舒张血流持续显著减少，表明动脉弹性能力丧失[34]. 这些参数可以被解释为病理性脑老化的危险因素，进而也可以解释为AD的潜在征兆。衰老会改变小动脉和毛细血管的颅内阻力[35-39]从而减少脑血流量并导致认知功能障碍[40;41]. 最近使用经颅多普勒超声进行的血液动力学研究证实，与非痴呆对照组相比，AD患者的动脉平均流速降低，搏动指数增加[34]揭示了弥漫性微血管病变、动脉僵硬和血管阻力增加导致整体认知能力下降。

颈部和颅内动脉严重狭窄和硬化导致的脑血流动力学改变将影响脑灌注，同时促进腔隙性梗死和中风。到80岁时，威利斯环的动脉粥样硬化、颈动脉和椎动脉广泛存在。与年龄匹配的对照组相比，AD受试者的这些动脉显示出显著增加的动脉粥样硬化程度[42]. 慢性缺氧/缺血可导致BBB完整性严重受损[43-45]高血压和糖尿病可能加重的疾病。这些普遍和渐进的病理最终对能量代谢和神经传递产生负面影响，对记忆和认知有害。

高血压是AD的重要危险因素，因为它对大脑的微血管病变作用[21;46]及其与脑微出血的关系[47]. 这种情况影响到大约25%的美国成年人[48]，在65岁以上的人群中增加到60-65%[21;49]. 作为一个高灌注器官，高血压对血流阻力低，最终将导致难以修复的血管损伤以及大脑不可逆的结构和功能损伤[50;51]. 随着年龄的增长，收缩压和脉压增加会导致内皮细胞撕裂、血脑屏障破裂、平滑肌细胞破裂、小动脉扩张、血管脆性、脂肪透明蛋白病和纤维蛋白样坏死[52]. 随着年龄的增长，大弹性动脉硬化与脑微血管疾病有直接关系[50]以及与认知能力下降相关的脉压和脉搏速度增加[53].

糖尿病是AD的另一个重要危险因素，因为它对血管病变的影响和对能量代谢的影响[54-57]. 到60岁及以上时，约23%的美国人患有糖尿病[58]. 大量研究支持糖尿病在AD患者中更常见的观点[59-61]. 糖尿病患者患心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化和肥胖的风险要高得多[57;62]以及脑微血管改变导致与低灌注和认知缺陷相关的BBB功能障碍[63-65]. 有人建议，由于胰岛素抵抗和AD脑中胰岛素和胰岛素样生长因子表达减少，散发性AD应归类为3型糖尿病[54-57;62].

急性头部创伤是AD发展的危险因素[66-68]. 与普通人群相比，30-49岁和50岁以上的国家足球联盟球员中AD和其他记忆丧失相关疾病的发病率分别是普通人群的19倍和5倍[69]. 急性脑损伤后APP和淀粉样β（Aβ）水平均升高[70-73]提示急性期蛋白反应与脑挽救功能有关。Aβ产生血管收缩的能力[74;75]加上其强大的抗血管生成活性[76;77]以及Aβ肽作为金属螯合剂的能力[78-80]可以减少有害活性物质的生成[81;82]从渗出的血红蛋白结合铁[83;84]由震荡性微出血引起。因此，虽然淀粉样蛋白沉积可能增加急性脑损伤存活的概率，但它也对未来痴呆症的发展构成威胁。尽管有证据表明创伤相关Aβ被清除[12]甚至微小的血管相关沉积物残留物也可以作为未来广泛淀粉样病变传播的种子模板，类似于朊病毒疾病的链式反应扩张特征[85].

总之，中老年人常见的心血管功能障碍，无论是由于高血压、心脏固有舒张和收缩功能衰竭、血管顺应性丧失、动脉粥样硬化性狭窄/血栓形成、脑弥漫性微血管疾病和/或BBB受损，最终都会导致脑缺氧/缺血。呼吸系统疾病、糖尿病或脑震荡都会加重这些不安。受损的微血管需要有效修复，以保持血脑屏障的完整性和有效的血液流动，防止能量代谢障碍，最终导致痴呆。

淀粉样蛋白作为血管修复机制

从结构的观点来看，淀粉样纤维具有高机械强度、高度不溶性和耐降解性[86;87]. 此外，淀粉样纤维是可塑的，具有水泥样的粘合特性[86]并容易与细胞外基质相互作用[88]以及适用于血管损伤修复的减少营业额。基于淀粉样聚合的动物黏结剂有助于伤口愈合、维持组织完整性，并表现出类似于凝血的生化过程[89;90]. 一个透明的淀粉样蛋白分子晶格将允许持续的血管血流，同时封闭血脑屏障的缺口[11;12]. 这种假定的功能可以防止经典的凝血级联反应阻塞毛细血管和小动脉的管腔[12]. 此外，Aβ还可能作为一种抗微生物肽，能够抑制和诱捕入侵的细菌，否则这些细菌可能会对大脑生存产生有害影响[91].

上述特性表明，淀粉样蛋白沉积物可能作为动态疏水性、不溶性密封剂，阻止因血管疾病、创伤或脑血管系统固有缺陷而导致的血管渗漏[11;12]通过隔离多余的血红素、铁和其他金属离子，起到急性期保护作用[92;93]. 脑组织中游离的血液成分及其分解产物具有严重的功能和病理后果，出血性中风的影响充分说明了这一点[94]和脑水肿[95]. 假设脑特异性微血管修复机制具有重要的病理生理学意义。血脑屏障破裂后，血浆蛋白将直接渗入实质或产生明显的微出血。通过成像技术，AD中记录了导致血液渗入神经膜的小血管病变[96]和组织学研究[97]. 高水平凝血酶和基质金属蛋白酶-2参与BBB的破坏[98-101]. 氯化血红素可以通过氧化还原活性铁部分产生超氧物和羟基自由基而产生氧化应激，导致膜过氧化攻击、NADPH降低和谷胱甘肽水平降低[102]. 形态学研究表明，AD脑中血红素沉积和血管相关淀粉样核之间存在物理重叠[13;103]. 简而言之，血脑屏障破裂和脑微出血所产生的脑实质内血浆蛋白和游离血红蛋白外渗的严重后果可以通过淀粉样蛋白沉积来补救。

淀粉样蛋白过度沉积的有害影响

血管淀粉样蛋白沉积最终演变为破坏性状态，导致渐进性缺氧/缺血、能量代谢障碍和永久性脑损伤[97;104]. 人们很容易推测，这些在衰老大脑中表现出来的后果是通过进化过程选择的一种途径的最终折衷，以保护年轻人的血管连续性，但在老年人的生理条件下会逐渐破坏[105].

全套血管标本的显微镜检查显示，在AD患者中，皮层微血管网以不同程度的凝集状态蕴藏着丰富的淀粉样纤维沉积(图1). 高倍镜下，一些微血管出现收缩，特别是在被淀粉样纤维大核包围的部位[11;13]. 微血管壁周围持续的Aβ增生会对扩张的沉积物产生越来越大的压力，最终阻塞血管腔。可以想象，管腔闭塞后血管壁退化和消失，使不溶性淀粉样核明显“漂浮”在脑实质内，与剩余的血管残端完全分离(图2). 微血管附着和“游离”淀粉样斑块Aβ肽的化学组成和翻译后修饰的相似性，富含不溶性Aβ42，翻译后修饰丰富[11;106-108]淀粉样蛋白沉积与脑血管壁之间的紧密联系也支持这一原则。在晚期血管淀粉样变患者中，皮质动脉动脉周围间隙内淀粉样物质的大量沉积阻碍了白质间质液体的清除，使动脉周围间隙扩张（eta criblé）[109-111]. 三分之二的AD患者存在严重的脱髓鞘，间质液体滞留和有毒的代谢废物可能对其产生负面影响[109]. 此外，它也可以解释心室粗大，这是这种痴呆症的一种几乎普遍的特征。从流体动力学的观点来看，心室的不断扩大将急剧压缩白质，从而促进该组织的退化。

在单独的窗口中打开

图1

硫黄素-s染色的孤立微血管相关淀粉样沉积阿尔茨海默病整体制剂

A）一簇皮质微血管壁显示为不溶于洗涤剂（SDS）的交联细胞外基质残留物，显示了与基底层密切相关的广泛淀粉样核沉积。早期淀粉样沉积物小而扁平，呈椭圆形。在更高级的沉积中，淀粉样沉积变为球形并完全包围血管壁。胶质细胞在淀粉样蛋白球表面不断增加纤维Aβ，最终可能会破坏微血管，从而影响血液供应。B类和C）毛细血管和小动脉簇，许多淀粉样核附着在血管基底膜上。请注意，在某些情况下，球形淀粉样核是稀疏的，而在其他情况下，它们以串珠状排列。有关详细技术信息和解释，请参阅参考[11]. 图A类经出版商许可复制：《美国国家科学院学报》，放大倍数：A=100X；B=200X；C=400倍。

在单独的窗口中打开

图2

AD皮质区淀粉样斑块核心与微血管的空间相关性

A）用抗Aβ（红色）染色的淀粉样蛋白沉积内嗅皮层数字图像和用抗胶原蛋白IV单克隆抗体染色的微血管（棕色）显示这两种结构之间的联系。B类,C类和D）这些图像显示了淀粉样斑块与脑微血管之间的密切关系。在某些情况下，血管被淀粉样斑块包围，或者淀粉样斑块似乎“漂浮”在被残余血管残端包围的神经膜中。完整的技术说明和数据解释A类,B类,C类和D类参见Cullen等人2006[13]. 数字A类,B类,C类和D类经出版商爱思唯尔公司许可复制。E）电子显微照片显示淀粉样蛋白核心附着在皮层微血管表面。淀粉样纤维与细胞外基质和细胞碎片交织在一起。F）随着淀粉样蛋白沉积的进行，血管肿胀的残余物被困在淀粉样蛋白核心的中心。G）一旦血管完全闭塞，血管残端收缩，放射状淀粉样纤维的致密核心代表最终的永久性损伤。放大倍数：E=5500X；F=5500倍；G=2500倍。

淀粉样蛋白去除的全球治疗意义

免疫治疗已经破坏了人类和Tg动物模型中的淀粉样斑块。尽管淀粉样蛋白沉积会造成不良反应，淀粉样蛋白斑块与AD痴呆相关，但这种相关性相对较弱[112;113]. 免疫治疗对身体的显著影响，加上对痴呆症明显缺乏相应的疗效，表明淀粉样斑块不是AD的唯一甚至可能是主要致病因素。

来自免疫治疗试验受试者的尸检数据显示，尽管淀粉样斑块在某些情况下破坏得很厉害，但并没有完全消除，残留的淀粉样斑块可能仍然含有有毒的Aβ肽或其他有害分子[2;三;114]. 此外，去除斑块并不能逆转受损血管元件或神经元的遗留问题。Aβ免疫无法完全消除淀粉样蛋白斑块，同时淀粉样蛋白未能或缓慢从大脑中排出[2;三;114]由于血管充血意味着淀粉样蛋白假说就其本身而言尚未进行严格测试。此外，其他研究结果表明，一旦抗体水平下降，淀粉样斑块可能会迅速重建[三]. 综上所述，这些观察强烈表明，为了避免淀粉样蛋白毒性，在预防而非治疗的基础上进行干预可能更有效。

如果淀粉样沉积物起到血管拯救作用，或者只是随着年龄的增长而不断累积并产生局部损伤，特别是去除淀粉样沉积物可能会无意中促进血脑屏障破裂。然而，将此假设解释为简单移除必要血管斑块的结果[12]这并不简单。AD患者经常出现微出血[97]这意味着血管淀粉样蛋白的无限制积累本身就具有破坏性。AN-1792免疫个体的尸检结果显示，血管淀粉样蛋白沉积对免疫破坏有部分抵抗力[2;114;115]. 在一些AD患者中，血管淀粉样蛋白可能由于免疫治疗而增加[2;114;115]. β淀粉样蛋白免疫治疗引起了有害的副作用，如微出血[115-118]以及血管源性水肿和无菌性脑膜脑炎（综述于：[119])在一些收件人中。在这些患者中，在开始治疗和去除功能性淀粉样蛋白“痂”时，血管系统中重要的淀粉样蛋白沉积过程可能是活跃的[12]直接破坏船只或形成故障易发区域。认识到淀粉样蛋白的积累可能在痴呆症发作之前有相当大的幅度[10;120]经验发现，患者ApoE基因型对病变的类型和出现有相当大的影响，这表明仔细的患者选择、精确的治疗时机和免疫治疗的个体滴定可能是取得最佳疗效的关键。

Aβ免疫疗法的另一个并发症是其对凝血级联的潜在干扰，凝血级联是一种复杂且高度保守的止血机制，可修复受伤的血管。多种相互依赖的蛋白质参与一系列事件，最终形成粘连凝块，主要由血小板和交联纤维蛋白组成。尽管功能良好的凝血级联对生存至关重要，脑血管完整性维护和修复的要求可能比外周器官更严格。大脑是一个特殊的器官，其精细的电活动由神经细胞产生，神经细胞由神经胶质细胞辅助，神经胶质细胞需要维持在一个由BBB完整性保护的半隐蔽分子隔间中。虽然快速凝血可以促进许多器官的血管恢复，但大脑中严重的微血管损伤可能遵循一种根本不同的反应策略，以确保充足的血液流动，同时将神经元损伤的可能性降至最低。

在AD中，BBB破裂会将纤维蛋白原释放到脑微血管的细胞外空间，并在那里与aβ肽接触。此外，受损的内皮细胞会产生凝血酶[121]. 最近体内和在体外实验表明，这两种分子之间的相互作用导致血栓形成和纤溶改变，并产生抗溶性血栓，可能导致血管收缩、脑灌注不足和神经炎症[122;123].

重要的是要认识到Aβ的产生和分布并不局限于大脑[124]. 慢性免疫治疗对重要细胞信号通路和凝血系统的长期影响尚不清楚。现有数据表明，携带Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制域的APP分子蛋白酶连接蛋白-2（PN-2）与抗aβ抗体之间的潜在相互作用可能对导致血栓形成的凝血级联产生负面影响。尽管针对Aβ的抗体针对Aβ肽内的氨基酸序列，但在接受免疫治疗的患者中与APP相互作用的可能性仍然存在。有趣的是，在最近的临床试验中，使用抗aβN末端结构域的单克隆抗体bapineuzumab治疗的几个AD患者发生了深静脉血栓形成（3.2%）或肺栓塞（0.8%），而安慰剂组没有发生这些凝血级联相关的不良事件[125]. 相比之下，普通人群中1000人的急性静脉血栓栓塞症年发病率约为1-2例[126;127]. Aβ免疫治疗AD患者和APP-Tg小鼠诱发微出血的观察[115;116;118;128]进一步表明，正常的混凝级联可能受到干扰。这可能是PN-2抑制、空间位阻效应或高滴度循环抗aβ抗体诱导的构象变化的表现。蛋白酶连接蛋白-2在凝血酶原复合物级联中阻断IXa、Xa和XIa因子和组织因子：因子VIIa，支持PN-2在血管损伤部位凝血过程的集中调节的假设[129]. 这种诱导变化的净效应在外围可能更为深远，但不幸的是，目前还没有数据能够解决这一问题。

简要说明和结论

最大的挑战是将有关大脑Aβ生物化学的令人印象深刻的知识置于更大的生理背景中，考虑到已确立的AD系统性共病，如心血管疾病和糖尿病。这不是一个小任务，因为APP/Aβ（一种进化保守的分子）的正常功能仍然模糊不清。一些证据表明，Aβ至少有一种功能可能是对脑血管损伤和退化的急性反应的一部分，其目的是封闭毛细血管和小血管的渗漏。减轻缺血/低灌注的脑血管修复系统在年轻人急性期的应用可能非常有利。然而，在老年人中，不可避免的心血管功能障碍和微血管损伤可能会导致慢性疾病，这些疾病被误解为需要修复，从而促进潜在血管闭塞的自我协同全球级联，最终对认知产生负面影响。尽管在脑血管创伤急性反应中部署的淀粉样物质沉积明显逆转，尤其是在功能较旺盛的年轻人中，但过去的头部损伤是公认的AD发展的危险因素，这表明大脑的挽救区域有潜在的核化位点，可能会促进淀粉样蛋白在未来的繁殖。

面对假设和数据，长期流行的AD发病机制观点似乎过于有限。大脑严重依赖心输出量和动静脉网络的功能完整性。大脑在器官中是独一无二的，它具有极高的灌注需求、能量需求和严格保持的与循环系统的生化分离性。考虑到大脑及其与年龄相关的AD是孤立的，我们可能忽视了这样一个事实，即大脑功能的所有方面最终都取决于心血管系统和充足的能量代谢。痴呆的发生是多因素和异质性的；缓解危机可能也是一项复杂的任务。

致谢

缩写词表

脚注

参考列表