免疫学年度回顾。作者手稿；PMC 2014年4月9日提供。
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PMCID公司：第981547页
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院557160
共享细胞因子受体的结构生物学
斯坦福大学医学院霍华德·休斯医学研究所，分子和细胞生理学系，结构生物学系，加利福尼亚州斯坦福94305
摘要
最近有关与配体结合的细胞因子受体外结构域复合体的结构信息，极大地扩展了我们对大分子拓扑结构和配体识别机制的理解，这三种主要的共享细胞因子信号受体-gp130、γc（c）、和βc（c）gp130家族受体在其四螺旋束细胞因子配体上错综复杂地协调三个结构独特的细胞因子结合位点，以组装多聚体信号复合物。这些组织原则是整个gp130细胞因子家族的拓扑蓝图。γ的新型结构c（c）和βc（c）复合物向我们展示了新的曲折，例如使用非标准的sushi型α受体来表达IL-2和IL-15来组装四元γc（c）信号复合物和GM-CSF信号复合物中与βc（c）与gp130不同，gp130似乎以化学上独特的方式识别每个配体的细胞因子表面，γc（c）-依赖性细胞因子似乎寻找一些类似于旋钮-孔形状识别代码的外观，以便与γ结合c（c）以相关的方式。我们讨论了这三种共享的细胞因子受体之间的结构相似性和差异，以及跨膜信号的含义。
关键词：白细胞介素，信号传导，结构
简介
细胞表面受体胞外结构域与分泌配体的相互作用对大多数类型的细胞信号传递和细胞间通信至关重要。这一初始步骤以及随后膜-近端和远端细胞内信号级联的激活导致了控制细胞增殖、分化、成熟和存活的特定（尽管通常是多余的）细胞反应。细胞表面受体通常通过高度特异性的分子相互作用结合其配体，以提供控制生理反应所需的严格调节。然而，研究人员越来越认识到，许多受体系统或多或少地表现出与不同配体光谱的交叉反应性。有许多在信号传递中起中心作用的多特异性共享受体的例子(1). 在神经生物学中，p75神经营养素受体可以识别神经营养因子家族，包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养素-3和神经营养素4/5(2). 胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体，包括胶质细胞系派生神经营养因子、神经激肽、青蒿素和过啡肽，在其受体复合体中共享RET受体作为信号亚单位(三). 在免疫系统中，两种适应性受体（T细胞受体、共刺激分子B7/CD28）存在共享受体(4)和先天免疫（NKG2D自然杀伤受体、清道夫和模式识别受体，如RAGE和Toll）(5). 然而，共享受体最普遍的作用是细胞因子(6–9)是主要在免疫和造血系统中控制细胞生长和增殖的分泌生长因子。在I类细胞因子受体家族中有三个主要的共享受体：普通γ链（γc（c）)、gp130和普通β链（βc（c）)参与形成近20种不同细胞因子的受体复合物().
共享细胞因子-受体相互作用的多样性。共享细胞因子受体γc（c）(一)，gp130(b条)、和βc（c）(c（c）)在细胞膜上示意性地表示。具有已知三维结构的各自相互作用的细胞因子显示为四螺旋束的圆柱表示。（缩写：LIF，白血病抑制因子；OSM，抑癌素-M；CNTF，睫状神经营养因子；CLC，心肌营养素样细胞因子；CHR，细胞因子结合同源区；HHV-8，人类疱疹病毒；GM-CSF，粒细胞吞噬集落刺激因子。）
对共享细胞因子受体交叉反应机制的重要见解来自对细胞因子与其受体胞外结构域之间复合体的结构研究(10). 在过去几年中，已经确定了gp130、γ的晶体结构c（c），和βc（c）与细胞因子复合物，包括与人类疱疹病毒（HHV）-8 IL-6结合的gp130(11)，IL-6(12)和白血病抑制因子（LIF）(13); LIF与LIF受体复合(14); γc（c）与IL-2结合(15,16)和IL-4(17); 以及最近的βc（c）受GM-CSF约束(18). Gp130，γc（c）、和βc（c）共享细胞外细胞因子受体信号复合物组装的基本核心结构蓝图；然而，这三个系统之间存在许多重要的偏差，导致了实质上不同的信令复杂拓扑。总之，这些结构使我们能够描述配体识别和I类家族中这三个主要共享细胞因子受体组装信号复合物的共同和独特的结构特征，这是本综述的重点。
由于空间限制，我们无法列举这一领域的所有贡献者。我们向读者介绍了关于细胞因子结构、受体相互作用和信号传导各个方面的优秀论文；参见参考文献10,19–35.
I类细胞因子受体
细胞因子是一组不同的可溶性小蛋白，当由一个细胞分泌时，可以以自分泌的方式作用于同一个细胞，或以旁分泌方式作用于另一个细胞(36). 通过与特定细胞表面受体结合，它们启动对多种功能至关重要的信号，包括诱导免疫反应、细胞增殖、分化和凋亡。结构分析允许将细胞因子分为不同的结构类别，包括螺旋细胞因子(37)，三聚体肿瘤坏死因子（TNF）家族(38)、半胱氨酸结生长因子(39)和β-三叶生长因子(40). 细胞因子也可以根据其作用的受体类型进行分类。根据共同的结构特征，细胞因子受体分为六大家族：I类细胞因子受体、II类细胞因子接收器、TNF受体、IL-1受体、酪氨酸激酶受体和趋化因子受体(36,41,42).
I类细胞因子受体，也称为造血素受体，是细胞因子受体家族中最大的一类(41,43,44). 这些是具有N端细胞外和C端细胞内取向的I型膜蛋白。I类细胞因子受体的细胞外段显示出模块化结构，其特征是约200个残基长的细胞因子结合同源区（CHR）(45)具有细胞因子的经典结合基序，如人类生长激素（hGH）受体复合体的结构所示(46). CHR模块由两个由连接子连接的纤维连接蛋白III型（FNIII）结构域组成，它代表存在于每个I型细胞因子受体上的螺旋细胞因子的特征识别模块(). 上部N端域包含四个(47)形成品牌间二硫键的保守半胱氨酸残基。较低的C末端结构域具有保守的Trp-Ser-X-Trp-Ser基序(45,46). 突变研究表明，这些氨基酸在维持蛋白质的三级结构方面具有重要的结构作用，但它们不参与细胞因子的相互作用(48). 这些特征序列和结构特征已被用于鉴定几个基因组中的新型细胞因子受体(49–51). 大多数CHR模块的细胞因子结合位点位于肘部区域的顶端，主要由连接N端和C端结构域的β链的链间环组成(46). 基本的CHR模块存在于每个I类细胞因子受体中，对于某些受体，例如hGH受体(46,52)和促红细胞生成素（EPO），单个CHR足以介导配体结合和受体同二聚体化。然而，许多其他I类细胞因子受体需要额外的结构域，如gp130家族中发现的Ig样结构域和额外的膜近端纤维连接蛋白结构域，以发挥作用并对细胞因子作出反应(11,12). γ的IL-2和IL-15的α受体c（c）该家族是非典型的细胞因子受体，因为它们不包含CHR，而是寿司结构域（如下所述）(53,54).
I类细胞因子受体识别的细胞因子的明确结构特征是一个四螺旋束基序(43,55)，其由四个两亲性螺旋组成，所述两亲性螺旋具有形成螺旋束的核心的面向溶剂的亲水侧和疏水侧。这四条螺旋线形成了一种独特的上下拓扑结构，这种拓扑结构只存在于螺旋细胞因子中(43,55). 结构预测，后来由一些晶体和核磁共振结构证实，表明这些细胞因子可以根据螺旋的长度进一步亚类化(19,37). 以IL-2和IL-4为代表的短链细胞因子具有8-10个残基的螺旋。长链细胞因子，如gp130家族细胞因子、hGH和EPO，具有10-20个残基的螺旋。最后，一些细胞因子，如IL-5和干扰素（IFN）-γ，具有两个四螺旋束，形成八螺旋结构(55–57).
细胞因子结合诱导受体齐聚，导致信号亚单位的胞内结构域并置。与许多生长因子（如胰岛素、表皮生长因子）的受体不同，I类细胞因子受体在同一多肽链上具有具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域，不具有内在的酶活性。相反，I类细胞因子受体的胞内结构域与Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶组成相关，在更严格的程度上与TYK激酶相关(26,31,32,34). 在JAK/TYK激酶被配体诱导的受体寡聚激活后，它们磷酸化自身和受体的胞内结构域。受体中的磷酸化酪氨酸残基随后作为第二类蛋白质的对接位点，即信号转导和转录激活（STAT）蛋白质。STATs与受体胞内结构域的结合导致其酪氨酸磷酸化并随后与受体分离。磷酸化的STAT形成二聚体并转位到细胞核，在那里与DNA识别序列结合并充当转录因子(33,34,58). 除了主要的JAK-STAT信号途径外，I类细胞因子受体还使用其他信号机制，如RAS-RAF-MAP激酶途径(59)，PI3激酶(60)和胰岛素受体底物(61). 在受体信号传导期间JAK-STAT通信的结构方面尚不清楚，并且代表了细胞因子受体结构生物学的一个主要未来前沿。
I类细胞因子受体家族中的共享受体
虽然细胞因子受体复合物的原始结构范式来自同二聚体hGH系统(21,46)，大多数I类细胞因子受体不通过同二聚体发出信号(). 事实上，大多数形成异二聚体（如IL-4、IL-7等）(17)一些甚至形成异源三聚体（IL-2和IL-15受体）(15,16)、四聚体（病毒IL-6/gp130、G-CSF/G-CSFR）(11,62)，六聚体（人IL-6/IL-6Rα/gp130）(12)，甚至十二烷（GM-CSF/GM-CSFRα/βc（c）) (18). 这些异低聚体受体复合物的一个重要特征是使用一个共同的共享受体亚单位作为信号传递链和细胞因子特异链。当按共享受体分组时，I类细胞因子受体家族中有三类主要的异受体复合物：使用βc（c）使用gp130的和使用γ的c（c）(). 在大多数情况下，共享受体对细胞因子没有明显的亲和力，但在存在细胞因子特异性α受体的情况下，它们可以形成高亲和力的细胞因子受体复合物，能够启动细胞内信号级联。共享受体将这种特征性的亲和转化效应用作施加组织特异性的手段(8). 共享受体还必须识别具有相对较低序列同一性的不同细胞因子，要求它们对不同的配体表面结构和化学物质具有多特异性，但具有足够的特异性，不会与不适当的细胞因子发生交叉反应。在这方面，共享受体可能会教会我们许多关于蛋白质-蛋白质交叉反应的基本结构和化学机制的知识。
共享受体-受体相互作用的多样性。共享细胞因子受体βc（c）(一)，gp130(b条)、和γc（c）(c（c）)并描述了它们的各种受体伴侣。这些复合物由配体特异的α和/或β受体与共享的细胞因子受体结合而成。（缩写：TCCR，T细胞因子受体；TSLPR，胸腺基质衍生淋巴生成素受体。）
GP130标准
Gp130是高细胞因子受体的创始成员，是细胞因子Gp130或IL-6/IL-12家族的常见信号转导受体成分(和)表现出高度多效性的生物活性(23,63). 目前，gp130细胞因子家族中有10个成员：IL-6、IL-11、LIF、睫状神经营养因子（CNTF）、抑癌素M（OSM）、心肌营养素1（CT-1）、NNT-1/BSF3[也称为心肌营养素样细胞因子（CLC）]和IL-27。IL-6有两种病毒同源物，一种来自HHV-8 IL-6，另一种来自恒河猴鼠疫病毒（Rm IL-6）(). 除了单独与gp130直接结合的病毒IL-6同源物(11,64)gp130细胞因子的信号传递功能是通过一组受体复合物介导的，这些复合物是通过gp130与其他受体结合而形成的() (63). gp130与细胞因子特异性非信号受体IL-6Rα的相关性(65)或IL-11Rα分别执行IL-6或IL-11的活性。其他信号受体如LIF受体（LIFR）和OSM受体（OSMR）也可以参与gp130的信号复合物。非信号CNTFα受体（CNTFRα）可以识别细胞因子CNTF、CT-1和CLC，作为与gp130和LIFR的四元信号复合物的一部分(66–68). 因此，CNTFRα具有结合三种不同细胞因子的能力，这是α受体退化的罕见例子。Gp130还可以结合信号受体TCCR（T细胞细胞因子受体，也称为WSX-1）参与最近确定的异二聚体细胞因子IL-27（p28/EBI3）(69). gp130细胞因子的一个主要特征是，它们在细胞因子顶端具有独特的位点III受体结合位点，这是gp130激活所必需的(12,70,71).
gp130的胞外部分由六个相邻的β-夹心结构域组成，顶部有一个Ig结构域（D1），其次是一个CHR模块（D2和D3），以及三个通向细胞膜的纤连蛋白III样结构域（D4-D6）(). CHR和Ig结构域都是完全激活所必需的。涉及gp130的配合物有三种已知的晶体结构：IL-6/IL-6Rα/gp130-D1D2D3六聚体(12)，HHV-8 IL-6/gp130-D1D2D3四聚体(11)和LIF/gp130-D2D3(13). 此外，有两种低分辨率、电子显微镜（EM）三维重建IL-6的整个细胞外复合物(72)和IL-11(73). 晶体结构确定，gp130细胞因子使用典型位点I和II分别与α受体和gp130 CHR的肘部区域相结合。细胞因子中的位点III参与gp130的Ig结构域，因此每个gp130以反平行方式接触两种不同的细胞因子(). 这个基本的组装模板被所有gp130细胞因子受体家族成员使用，包括高受体家族的非共享成员，如G-CSF、瘦素和OSMR。最初，G-CSF仅与其受体的CHR结晶(74). 随后，基于病毒IL-6/gp130复合物结构的G-CSF突变研究（揭示了第一个位点III）确定G-CSF包含一个位点III(75). 最近，用G-CSF解决了G-CSFR-Ig结构域加CHR的全复合物(62)，并且该复合物在结构上与病毒IL-6/gp130复合物和其他gp130复合物在位点III的使用中的结构几乎相同(11,12).
人IL-6/IL-6Rα/gp130六聚体复合物的结构(一)，小鼠LIFR与人类LIF复合物(b条)，和人CNTF/CNTFRα/LIFR/gp130(c（c）)根据已知的晶体、生物化学和电子显微镜数据组装而成。在(一)所示模型源自IL-6六聚体头盖的晶体结构(12)连同整个细胞外复合体的单粒子重建(72). IL-6信号通过gp130的同二聚体介导，gp130与非信号IL-6Rα受体呈对称六聚体排列。在(b条)所示模型源自LIF/LIFR复合物的4Ω晶体结构(14)缺少被描绘成卡通的膜近端结构域。在(c（c）)，四元LIFR/gp130/CNTF/CNTFRα配合物是由LIF/gp130的晶体结构组合而成(13)、CNTF(163)和整个四元复合体的单粒子重建(76). CNTF通过gp130和LIFR的不对称异二聚化以及非信号CNTFα受体发出信号。在面板中(d日)，IL-6信号的组装途径如参考文献所述12,164IL-6首先通过位点I相互作用与IL-6Rα结合，形成复合界面（位点II），招募gp130。然后，该三聚体结构可通过两个位点III接口与第二三聚体结合，形成生产性信号复合体。
最近的一些进展建立了异二聚体gp130/LIFR信号复合物的位点III范式。LIFR与LIF复合物中D1–D5结构域的4.0μl结构证实LIFR使用高亲和力位点III相互作用，其中LIF一端的螺旋间环以几乎正交的方向与LIFR的D3 Ig结构域结合() (14). 结合测量也证实了LIFR和CNTF单独通过高亲和力位点III相互作用，该位点III可能类似于LIF/LIFR相互作用。与CNTFRα和CNTF复合物中全长gp130和LIFR的最新单粒子EM分析(76)证实了Boulange等人提出的第四纪gp130/LIFR/CNTFRα/CNTF复合体的结构(13)以及Huyton et al(14) (). 完整的gp130/LIFR异二聚体复合物的结构是这类受体研究的一个重要里程碑，因为对于参与细胞因子介导的gp130复合物形成的LIFR功能活性域存在一些争议。
根据多种结构和生物化学数据预测的异二聚体gp130/LIFR信号复合物的基本位点II/III结构，现在很明显，其他与gp130相关的异二聚体细胞因子，如IL-12（p35/p40）(77)，IL-23（p19/p40）(78)和IL-27（p28/EBI3）(79)也使其同源受体参与这一基本组织原则的某些变化(69,80,81). 有趣的是，在这些异二聚体细胞因子（由与可溶性α受体复合的四螺旋束细胞因子组成）的情况下，gp130样受体IL-12Rβ1（IL-12和-23）和TCCR/WSX-1（IL-27）缺乏N末端Ig样结构域，因此通过其CHR结构域与位点II结合。然后，位点III可以自由地分别与第二个信号受体IL-12Rβ2、IL-23R或gp130相互作用，所有这些都包含位点III相互作用所需的顶部安装的Ig结构域。以这种方式，Ig结构域的存在充当参与位点III相互作用的受体的结构信标。IL-12和IL-23还代表了两种细胞因子共享α受体（p40）和信号受体（IL-12Rβ1）的独特例子，同时通过使用不同的位点III受体（IL.12Rβ2和IL-23R）获得特异性。
gp130家族受体的另一个特征是，由于三个额外的膜近端结构域，它们比其他细胞因子受体高。负染六域gp130与IL-6和IL-6Rα受体复合的三维重建表明，gp130膜近端小腿通过D3和D4结构域之间的铰链弯曲而向后弯曲(73). 在六聚体gp130/IL-11/IL-11Rα复合物的冷冻电子显微镜分析中也观察到这种小腿闭合(74). 因此，尽管FNIII腿结构域保留了构象灵活性，允许细胞内信号传递所需的细胞内结构域紧密并置，目前尚不清楚未结合的gp130是否存在于这种弯曲构象中，或者较短的细胞因子/Rα二元复合物的结合是否迫使gp130弯曲以适应高度差异。
通用测试链：βc（c）
βc（c）是一种I型跨膜蛋白，作为IL-3、IL-5和GM-CSF受体的共享信号亚单位(和)，是参与造血和炎症调节的相关细胞因子(82–84). 尽管βc（c）它与细胞因子特异性α受体的共表达增强了细胞因子结合的亲和力。活化的受体复合物，由细胞因子配体加上α和β组成c（c）受体，主要通过与βc（c）受体(85). β的胞外部分c（c）有四个纤连蛋白结构域，形成两个相邻的CHR模块()，其特征在I类细胞因子受体中保持不变。β未连接胞外结构域的晶体结构c（c）表明它以一种不寻常的、相互缠绕的、股线交换的、反平行的同型二聚体的形式存在(86). 这种结构以及诱变研究(87)从而提出可能的细胞因子结合位点由βc（c）以反平行方式结合的同二聚体。令人兴奋的是，βc（c）与GM-CSFα受体（GMRα）和GM-CSF-复合物证实βc（c）通过类似于gp130和γ中位点II的复合D1/D4界面参与细胞因子c（c）而辅助受体GMRα通过I位点样界面与细胞因子结合() (18). 据报道，GMRα不与JAK激酶结合(85)，使JAK2结合βc（c）作为信号转导激酶的唯一载体。β的不对称单位c（c）/GMRα/GM-CSF复合物由一个2:2:2的六聚体组成，C末端为βc（c）相隔约140μm，因此很难调和JAK激酶如何与β结合c（c）单个β的亚基c（c）二聚体可以被激活。重要的是，βc（c）两个单独β的D4结构域c（c）/GMRα/GM-CSF六聚体建议βc（c）信号可能由两个六聚体二聚成十二元结构介导(18). 该界面的定点突变消除了GM-CSF诱导的信号传导；因此，似乎第二个βc（c）与GMRα和GM-CSF复合物中的二聚体是完成活性信号单元所必需的。这些研究澄清了与典型细胞因子受体信号范式的一个非常有趣的偏差，并可能被推断来解释其他β-c（c）-家族细胞因子IL-3和IL-5。
2:2:2 GM-CSF/GMRα/βc（c）从侧面看复杂(一)从顶部开始(b条) (18). GMRα通过典型位点I相互作用参与细胞因子GM-CSF，而βc（c）受体通过一个β的结构域1（D1）生成的复合细胞因子结合同源区（CHR）界面与GM-CSF上的位点II结合c（c）第二个β的亚单位和结构域4（D4）c（c）.
常见γ链：γc（c）
γc（c）作为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的共享信号受体(和) (8). γ的生物学重要性c（c）两个γ基因突变的事实说明了这一点c（c）或者相关的JAK3激酶可以消除所有γc（c）-依赖性细胞因子与X连锁严重联合免疫缺陷病（X-SCID）(88,89). γ中一个有趣的转折c（c）家族认为IL-2受体（IL-2R）和IL-15R信号复合物是由结构独特的α亚基和共享的IL-2Rβ和γ组成的异源三聚体c（c）亚单位(). 这与I型IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-21R形成对比，后者使细胞因子特异性α亚基和γ亚基异二聚体c（c）(). γ中另一个有趣的转折c（c）该家族有限共享几种α受体，包括IL-2Rβ、IL-4Rα和IL-7Rα，以识别不同的细胞因子和不同的受体(). IL-2Rβ是IL-2和IL-15的受体。IL-4Rα与γ异二聚体c（c）形成I型IL-4R，与IL-13Rα1形成II型IL-4R。II型IL-4R也是IL-13的功能性受体（下文讨论）(25,90,91). IL-7Rα还可以与TSLPR（胸腺基质衍生淋巴生成素受体）形成受体异二聚体来识别TSLP(92,93).
IL-2和IL-4/IL-13系统中细胞因子受体复合物的结构研究
细胞因子IL-2是一种典型的短链细胞因子，在免疫系统中具有多效性作用(28,94,95). IL-2主要由活化的T细胞产生，可促进成熟T细胞和B细胞的增殖、分化和存活，以及自然杀伤（NK）细胞的细胞溶解活性(95). IL-2有三条受体链：IL-2Rα、IL-2Rβ和γc（c）在不同的靶细胞上形成三种不同的受体复合物。分离的IL-2Rα被称为低亲和力IL-2受体（Kd日≈10 nM），目前认为不参与信号转导(96). IL-2Rβ和γc（c）形成中间亲和复合物（Kd日≈1 nM）在NK细胞、巨噬细胞和静止T细胞上表达(95)虽然IL-2Rβ单独具有很低的亲和力（Kd日≈100 nM）和γc（c）单独对IL-2没有可检测的结合亲和力(97,98). IL-2Rβ和γ的异二聚c（c）在IL-2存在的情况下，通过激活与IL-2Rβ和γ胞内结构域相关的JAK1和JAK3激酶，有效地进行信号传导是必要的和充分的c（c）分别为(99,100). 一种含有三个亚基的复合物，IL-2Rα、IL-2Rβ和γc（c），是高亲和力复合物（Kd日≈10 pM），是活化T细胞上的受体形式(101). 高亲和力受体复合物介导IL-2在体内的大多数生物效应(102). 在结构分析之前，Ciardelli小组发表了一系列优雅的论文，测量了配合物不同组成的可溶形式的各种速率常数和亲和力(103–107). 还使用热力学测量而非动力学研究对可溶络合物组合进行了类似的分析(97). 因此，IL-2受体系统是使用细胞和生物化学方法来描述的最严格的受体系统之一。
IL-4是免疫反应期间的另一种主要调节细胞因子，在过敏和哮喘中至关重要(90). 一旦静止的T细胞被抗原激活并对IL-2产生反应，Th1与Th2的命运决定就会受到IL-4的影响。Th2细胞分泌IL-4，IL-4以自分泌方式刺激Th2，并作为一种有效的B细胞生长因子促进体液免疫(90). IL-4有两种受体复合物() (61,91). I型IL-4R主要表达于造血细胞表面，由IL-4Rα和γ组成c（c）II型IL-4R由IL-4Rα和IL-13Rα1组成，主要在非造血细胞表面表达，该受体复合物也是IL-13的功能性受体(108–110).
高亲和力IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ的晶体结构c（c）四元络合物与IL-4/IL-4Rα/γc（c）、IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1和IL-13/IL-4R-α/IL-13 Rα1三元配合物均已测定() (15,17). IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ的结构比较c（c）和IL-4/IL-4Rα/γc（c）配合物使我们能够探测γ的基础c（c）可以识别六种不同的细胞因子。为了便于比较这两种结构，并消除本章中的冗余，我们在以下各节中对它们进行了并行描述。
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ的细胞外复合物结构c（c）(一) (15)，IL-4/IL-4Rα/γc（c）(b条)，IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1(c（c）)和IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1(d日) (17)细胞膜上的细胞外信号复合物。
总体结构
γ的第一复合结构c（c）需要解决的是IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γc（c）第四纪复合体(15,16) ()，由IL-2、IL-2Rα、IL-2Rβ和γ各一个拷贝组成c（c）从细胞膜的角度来看，IL-2Rα位于IL-2之上，受体IL-2Rβ和γc（c）形成Y形，IL-2位于叉子中(). IL-4/IL-4Rα/γ的整体结构组织c（c）三元络合物与IL-2四元络合物非常相似，化学计量比为1:1:1() (17)，除了缺少顶部安装的IL-2Rα。在IL-4/IL-4Rα/γ中c（c）三元复合物，受体IL-4Rα和γc（c）在经典位点I/位点II范式中形成与IL-4结合的Y形异二聚体().
IL-2Rα/IL-2二元复合物
在静息T细胞被抗原激活后，IL-2Rα的表达上调，以使T细胞对克隆扩增所需的低浓度IL-2敏感。人IL-2Rα受体链，也称为Tac抗原或CD25，是一种~55-kDa多肽，由219个残基组成的胞外结构域、19个残基的跨膜结构域和一个包含19个残键的短细胞质尾部组成(111–113). 短的细胞质尾部不参与信号转导，尽管它在小鼠和人类之间高度保守，暗示了一些尚未明确的重要功能作用(100). 从序列分析来看，IL-2Rα也明显缺乏IL-2Rβ和γ等I类细胞因子受体的特征c（c）为了用免疫抑制剂靶向IL-2Rα，IL-2/IL-2Rα二元复合物的结晶是该领域的一个重要基准(114). 事实上，被称为抗Tac的单克隆抗体以IL-2Rα为靶点，并阻断IL-2与IL-2α的相互作用(115,116). 抗Tac的人源化形式（daclizumab或Zenapax®)已被美国食品药品监督管理局批准用于预防肾移植排斥反应(117). 在其他几项临床试验中，达克利珠单抗还降低了接受肝、心脏和胰岛移植的患者的排斥反应(118–120).
2005年，重组可溶性IL-2Rα与IL-2复合物的结构被解析为2.8℃(53)并揭示了IL-2Rα及其与IL-2的相互作用模式的一个非常不寻常的结构。IL-2Rα细胞外区域的球状部分由两个域摆动寿司模块（D1和D2）组成。来自一个寿司结构域的链A和B（C–D–E上的A–B）与来自另一个寿丝结构域（H–I–J上的F–G）的链F和G交换，因此IL-2Rα中的两个域摆动寿司模块现在变成G-C–D-E（D1结构域）上的F和B-H–I-J（D2结构域(). 作为这种结构域交换的结果，IL-2Rα使用一个复合表面停靠在a′和B′螺旋之间的IL-2凹槽中，该凹槽与作为拮抗药物结合位点的表面相同(121). 这可以被认为是细胞因子相对于细胞膜的背表面，准备将IL-2呈现给副作用的IL-2Rβ和γc（c）(,). IL-2/IL-2Rα结合界面（位点a）具有1670 Au的广泛埋藏表面2并由两个疏水性簇团支配，其周围有一个极性外围，这可能有助于IL-2Rα的高亲和力结合和精细的特异性。最近的一项突变研究确定IL-2热点残基Glu-62、Tyr-45和Phe-42是受体/IL-2界面中能量最关键的残基(122). 有趣的是，这些残基也成为一些小分子药物的热点，这些小分子药物拮抗IL-2与该受体的结合，表明小分子和受体使用相同的能量机制进行结合。这意味着，在某些情况下，蛋白质/蛋白质界面中的残余接触足迹可以作为设计小分子的有用替代支架。
IL-2/IL-2Rα和IL-15/IL-15Rα二元复合物。(一)IL-2Rα由两个寿司模块（D1和D2）组成，它们交换相反的β链，形成非经典寿司折叠拓扑(53). (b条)IL-2Rα和IL-15Rα分别与IL-2和IL-15的背表面相对膜接触(130,131). (c（c）)IL-2四元络合物和模拟IL-15四元络合物。IL-2Rα在顺式而IL-15Rα在顺式或反式.
IL-2/IL-2Rα复合物代表了四元信号复合物形成的起始步骤，因此许多人预计IL-2Rα的作用只是捕获游离IL-2并将其呈现给IL-2Rβ和γc（c）(和). 此外，活化T细胞上IL-2Rα的表达水平是IL-2Rβ的10-20倍(123). 因此，过量的IL-2Rα分子和与IL-2的相对高亲和力结合将有助于有效捕获游离IL-2，并通过在同一细胞膜上的有限二维切换将其递送到IL-2Rβ。IL-2Rα似乎与IL-2Rβ或γ没有任何接触c（c）在四元信号复合体中是一个惊喜(,) (15). 将IL-2Rα的球状结构域连接到结构紊乱的细胞膜的连接子，即使完全延伸，似乎也不能与IL-2Rβ形成受体-受体接触(). 这是一个相当令人惊讶的发现，因为长期以来观察到IL-2Rα和IL-2Rβ的共表达形成假高亲和力复合物，该复合物可以与IL-2结合d日约30 pM，远高于IL-2与IL-2Rβ结合（Kd日≈100 nM）(124). 可溶性受体胞外域的等温滴定量热法（ITC）实验也显示，在IL-2Rα存在的情况下，IL-2和IL-2Rβ之间的亲和力增加了两倍(97). 对膜结合和可溶性外结构域的动力学研究表明，IL-2对IL-2Rβ的作用速度是IL-2Rα作用的3到20倍(96,98). 对这些亲和力数据的一个简单的机械解释是，存在IL-2Rα和IL-2Rβ共同促成的IL-2复合结合表面，这在结构中是看不到的(). 那么，合作的基础是什么？一种解释是，如上所述，IL-2Rα的亲和增强作用与结构效应无关，是通过在细胞表面捕获和浓缩游离IL-2来实现的。另一种可能性是IL-2Rα诱导的IL-2构象改变，有利于与IL-2Rβ结合。在比较四元络合物、二元络合物和未结合态中的IL-2结构后，在螺旋C的开始处发现IL-2在IL-2Rα结合时的局部构象调整，螺旋的几圈略微展开，并在螺旋轴上向IL-2Rβ方向向前平移约1.0º。这种局部构象变化使IL-2残基Asn-88移动到与IL-2Rβ残基Arg-42氢结合的附近(). 与此一致的是，IL-2中Asn-88的突变使其与IL-2Rβ结合(125). 我们认为，IL-2Rα除了在捕获和传递中的作用外，还可以诱导和稳定IL-2中IL-2 C螺旋的IL-2Rβ结合构象。
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ的序列组装途径c（c）第四纪的(一)，IL-4/IL-4Rα/γc（c）(b条)，IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1(c（c）)和IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1(d日)三元配合物。请参见计算每个结合位点的相互作用亲和力和热力学参数。
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ中的特异性与退化结合位点I和IIac（c）和IL-4/IL-4Rα/γc（c）复合物。(一)左侧面板显示IL-2螺旋A和C之间的结合位点I以及肘部区域的IL-2Rβ环。IL-4三元复合物中相应的结合位点I如右图所示。(b条)IL-2四元复合物（γ）中的结合位点IIac（c）/IL-2）和IL-4三元复合物（γc（c）/IL-4）分别显示在左侧和右侧面板中。
表1
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ/γ结合位点的相互作用亲和力和热力学参数c（c）四元复合物，IL-4/IL-4Rα/γc（c）、IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1和IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1三元复合物一
| 复杂 | 绑定站点 | K（K）d日（毫微米） | ΔH（千卡/摩尔） | ΔS（cal/molK） | ΔG（千卡/摩尔） |
|---|
| IL-2/IL-2Rα/Rβ/γ | 站点a | 10 | −5.2 | 18.4 | −10.5 |
| 现场I | 63 | −6.9 | 8.9 | −9.5 |
| 站点II | 12 | −10.3 | 0.72 | −10.4 |
| IL-4/IL-4Rα/γc（c） | 站点I | 1 | −11.2 | 3.5 | −12.2 |
| 站点II | 559 | −11.7 | −10.5 | −8.6 |
| IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1 | 站点I | 1 | −11.2 | 3.5 | −12.2 |
| 场地II+III | 487 | −4.8 | 13 | −8.7 |
| IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1 | 站点I | 30 | −15.0 | −15.6 | −10.3 |
| 场地II+III | 20 | −5.8 | 16 | −10.6 |
IL-15是唯一使用特定sushi-domainα受体（IL-15Rα）的其他细胞因子(126,127). 此外，IL-15使用IL-2Rβ和γc（c）作为受体异源三聚体中的信号成分(128,129). 由于IL-15Rα在细胞外部分只有一个寿司结构域，因此不可能在IL-2Rα中观察到链交换，这已被人和小鼠IL-15的IL-15Rβ寿司结构和IL-15Rγ寿司结构的两个复杂晶体结构证实(54,130,131). 在这些结构中，IL-15Rα寿司结构域显示出典型的寿司褶皱拓扑(). IL-15/IL-15Rα和IL-2/IL-2Rα二元复合物具有相似的细胞因子受体对接模式：α受体寿司结构域与细胞因子的背表面结合()IL-15Rα对IL-15的细胞因子受体相互作用足迹和IL-2的IL-2Rα相互作用足迹也有很大重叠(130–132)，但IL-15Rα对IL-15的结合亲和力比IL-2Rα对IL-2的结合亲和力高约1000倍(126). 与主要的疏水性斑块相比，IL-2/IL-2Rα结合界面上有一个周围的极性外围，IL-15和IL-15Rα之间的相互作用区域以盐桥和氢键为主，具有良好的形状互补性(130,131). 电荷-电荷相互作用可能导致低K远离的IL-15和IL-15Rα之间的值，这是高亲和力的原因。与IL-2/IL-2Rα类似，IL-15Rα的存在使IL-15对IL-2Rβ和γ具有更高的亲和力c（c）(30,133). 对此的一个可能解释是，已知IL-15Rα在反式从一个细胞到另一个细胞，再到IL-2Rβ/γc（c）复杂(134) (). IL-15Rα与IL-2Rβ和γ在同一膜中的分离c（c）这些成分可能需要IL-15Rα有更深刻的变构物才能有效地作为IL-15的亲和转化物。换句话说反式-IL-15Rα的信号作用要求IL-15与IL-2Rβ的结合仅通过构象变化而不是简单地通过同一细胞膜上的表面捕获来增强。尽管反式-目前认为，IL-15在体内发挥生物效应的主要机制是其表达，即IL-15和IL-15的结合顺式IL-15/IL-15Rα/IL-2Rβ/γc（c）还使用了同一电池表面的四元配合物(131,135) ().
IL-2Rβ/IL-2和IL-4Rα/IL-4界面
IL-2Rβ和IL-4Rα是其各自信号复合物中的功能和结构对应物，它们在γ中形成两个主要信号亚单位之一c（c）受体复合物。75-kDa人IL-2Rβ链由214个残基组成的胞外结构域、25个残基的跨膜结构域和286个残基构成的胞内结构域(136). ~140-kDa人IL-4Rα链在细胞外区域有207个残基，在跨膜区域有24个残基和在细胞内区域有569个残基(137). 尽管命名令人困惑，但IL-2Rβ与其他γ的α受体类似c（c）但由于IL-2有额外的非标准启动受体，IL-2Rα、IL-2Rβ被称为β受体，根据与IL-2的相互作用顺序。IL-2Rβ和IL-4Rα的细胞内结构域在膜近端区域具有盒1和盒2基序，构成JAK1的结合位点(34). 细胞因子结合诱导的IL-2Rβ或IL-4Rα与γc（c）将使其胞内结构域接近，诱导JAK激酶的激活().
IL-2Rα捕获IL-2后，IL-2向IL-2Rβ的传递顺式代表四元IL-2受体复合物形成的第二步(和). IL-2和IL-2Rβ（位点I）之间的结合界面埋藏~1350μl2由IL-2中螺旋A和C的残基以及IL-2Rβ中的环CC′1、EF1、BC2和FG2的残基形成(). 该界面具有高度的极性，IL-2和IL-2Rβ残基之间直接存在8个氢键，7个埋藏水分子通过与蛋白质原子形成氢键介导IL-2和IL-2Rβ之间的相互作用(). IL-2Rβ和IL-2之间与水分子层的溶剂交换可以解释IL-2R/IL-2R？二元复合物的快速开关速率和弱亲和力。诱变显示IL-2的两个残基对IL-2Rβ结合至关重要，Asp-20(138)和Asn-88(125)，参与水分子和IL-2Rβ侧链的氢键网络。IL-2Rβ和IL-2之间具有极好的“洞中之球”形状互补性().
如前所述，IL-15也使用IL-2Rβ与IL-15Rα和γ形成四元复合物c（c）(30,133) (). IL-15与IL-2的序列同源性有限（19%），因此几乎可以肯定其与IL-2Rβ的接触是通过一系列独特的相互作用实现的。水分子在连接IL-2Rβ和IL-2之间的氢键方面起着明显的中心作用，这将有助于IL-2R？通过重塑该水合层来调节IL-15残基的交叉反应能力。
IL-4/IL-4Rα/γ形成的第一步c（c）复合物是IL-4与IL-4Rα受体的结合(139,140) (和). 这些相互作用首先在IL-4/IL-4Rα二元复合物中阐明(141). IL-4/IL-4Rα二进制与IL-4/IL-4Rα/γ的比较c（c）三元配合物结构揭示了γ的参与c（c）在与IL-4Rα的相互作用模式中不会引起实质性构象变化。IL-4 I型二元和三元配合物之间的外围界面接触存在微小差异，这可能是由于结构和晶体堆积力的不同分辨率所致。IL-4中螺旋A和C的相互作用残基以及IL-4Rα中的环CC′1、EF1、AB1、BC2和FG2的总表面积约为15202（现场一）(). IL-4/IL-4Rα界面的化学性质也是高度极性的，类似于IL-2/IL-2Rβ界面。IL-4/IL-4Rα界面上的相互作用残基可分为两大簇，分别以Glu-9（IL-4）到Tyr-134（IL-4Rα）和Arg-88（IL-4(). 考虑到IL-4/IL-4Rα界面上只有两个桥接水分子，掩埋极性和带电相互作用有助于快速启动（K在≈ 1.3 × 106M（M）−1秒−1)和减速率（K远离的≈ 2.1 × 10−3秒−1)导致IL-4和IL-4Rα之间的高亲和力结合(142). Sebald组对IL-4-IL-4Rα相互作用进行了详尽的双突变分析(143)，我们建议读者阅读本文，了解细胞因子-受体界面的严格、有力的反褶积。
总之，IL-2和IL-4与其各自α链的相互作用均以极性接触和带电接触为特征。这与这些受体对其细胞因子显示的高度特异性相一致，而γc（c）的简并性。虽然不完全可以概括，但极性接触和带电接触主要介导蛋白质-蛋白质相互作用的特异性，因为它们的能量含量受界面内精确的结构背景影响很大(144). 范德瓦尔斯和疏水相互作用更适合于杂乱的结合表面，因为它们是结构选择性较小的相互作用，是水排斥的结果，而不是特定结构背景和成对原子接触的结果(144).
γ的募集c（c）通过IL-2/IL-2Rαβ和IL-4/IL-4Rα
IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ三元配合物与γ的相互作用c（c）是活化T细胞形成IL-2信号复合物的最后一步(和). IL-2对γ的亲和力很低c（c）单独（Kd日≈700μM）(97,98)需要与IL-2Rα/IL-2Rβ（在高亲和力复合物中）或IL-2Rβ单独（在中间亲和力复合体中）进行预复合，以结合γc（c）带Kd日在低nM范围内。IL-2Rβ和γc（c）彼此之间没有可测量的亲和力(97). IL-2与γ的两种弱相互作用c（c）IL-2Rβ和γc（c），结合产生对γ的高亲和力c（c）在复杂的结构中，两个接触表面，一个位于IL-2和γ之间的小接触表面c（c）IL-2Rβ和γ之间的比值较大c（c），在IL-2/IL-2Rαβ和γ之间形成相互作用表面c（c）().
IL-2/γc（c）结合面（位点IIa）反映了其退化的识别能力，表现出显著的平整度和与IL-2的几乎切向接触(). IL-2/γc（c）界面是复合体中四个蛋白质/蛋白质界面中最小的一个，埋藏~9702表面积。与IL-2Rβ界面相反c（c）结合表面缺乏与IL-2的延伸侧链特异性相互作用，主要表现为主链接触().
与具有广泛特异性极性相互作用的IL-2/IL-2Rβ界面不同，IL-2/γc（c）界面由小接触片组成(). 第一种是由来自γ的残基Tyr-103组成c（c）以及IL-2的Ser-127和Ser-130残基。Inγc（c），Tyr-103侧链不会向外突出朝向IL-2，而是通过与Cys-209主链的氢键被钉在后面，因此其位置使得其芳香环包平，紧靠IL-2中的Ser-127和Ser-130侧链(). 第二个接触斑围绕IL-2中的残基Gln-126，其侧链扁平，几乎平行于γFG2环中残基Pro-207到Ser-211的主链原子形成的表面c（c）().
IL-2/IL-2Rβ与γ复合界面的第二部分c（c）由IL-2Rβ和γ的D2结构域之间的广泛相互作用形成c（c）（场地IIb）(). IL-2Rβ/γ中的残基c（c）界面埋深超过1750°2表面积，这是迄今为止在细胞因子受体复合物的受体结构域之间看到的最广泛的。IL-2Rβ/γc（c）界面主要由极性相互作用组成，在一条小的疏水条带周围共有17个氢键。
IL-4与IL-4Rα受体最初结合后，γc（c）也通过复合界面介导：IL-4/γc（c）和IL-4Rα/γc（c）(和). IL-4/γc（c）界面埋设了约1020Ω的总表面2，略大于IL-2/γc（c）界面，但在IL-4/IL-4Rα/γ中仍然最小c（c）综合设施（场地IIa）(). γ中由Cys-160到Cys-209二硫键固定的Tyr-103残基和FG2环c（c）以类似于γ的结合方式与IL-4相互作用c（c）IL-2受体复合体内(). IL-2和IL-4之间的序列同源性较低，因此IL-4与Tyr-103的接触残基为Glu-122和Ser-125，它们仍然通过范德瓦尔斯接触接触Tyr-108的芳香环，而不是形成特定的极性相互作用(). 在IL-4/γ中c（c）结合界面，来自IL-4的Arg-121残基，取代IL-2中的关键Asn-126位置，与γ中残基Pro-207至Ser-211的主链原子接触c（c）通过其长亚甲基侧链(). 在保持IL-2/γ中观察到的这两个结合表位的同时c（c）界面，IL-4/γc（c）界面有一个额外的疏水斑块，由IL-4中的Tyr-124和γ中相互作用的Leu-208和Tyr-182组成c（c）().
也有助于IL-4Rα/γc（c）接口是各个CHR（站点IIb）的D2域之间的广泛受体-受体接触(). 然而，IL-4Rα/γ之间的填充c（c）不如IL-2Rβ/γc（c）界面，其埋藏面小得多（~1200º2与~1750欧相比2). IL-4Rα/γc（c）界面还围绕着中心的一个小疏水条带具有广泛的极性相互作用，主要是来自IL-4Rα的Tyr-154和来自γ的Phe-186c（c）IL-4Rα-γc（c）相互作用较弱（Kd日~uM）(17)IL-4三元复合物中IL-2Rβ和γc（c）在IL-2四元复合物中(). 事实上，在各个复合物中看到的受体-受体接触不太广泛，这在很大程度上解释了这种亲和力差异。
γ识别变性细胞因子c（c）
蛋白质相互作用，事实上，大多数受体与蛋白质相互作用通常以一种配体的特异性为特征。因此，γ的分子基础c（c）识别六种不同的细胞因子不仅是理解细胞因子识别的一个基本问题，也是物理化学中的一个基础问题。作为一个共享的信号亚单位，γ的参与c（c）是形成功能性信号复合体的最后一步(). 根据IL-2四元复合物和IL-4三元复合物的结构信息，我们可以得出结论，预先形成的细胞因子与α受体的复合物为γ-c（c）由两个相互作用界面组成：细胞因子/γc（c）和α受体/γc（c）.较小的埋藏表面积（~9702IL-2和γ之间c（c）和~1020奥2介于IL-4和γ之间c（c）)而形成相对非特异性的原子相互作用是细胞因子/γ的特征c（c）绑定接口。相反，α受体/γc（c）结合界面具有较大的埋藏表面积（~1750º2IL-2Rβ和γ之间c（c）和~1200Ω2IL-4Rα和γ之间c（c）)主要由特定的极性相互作用组成。
广泛的诱变工作已在γ中鉴定出Tyr-103、Cys-160和Cys-209c（c）作为所有γ结合的关键残基c（c）-依赖性细胞因子(145–147). 由于这些热点位置周围的某些残基只与不同细胞因子的结合有关，例如IL-4结合的Ile-100和Leu-102，IL-21结合的Asn-44、Leu-161和Glu-162，γ-c（c）-不同细胞因子的结合位点重叠但不相同(146,147). Tyr-103的侧链不与IL-2和IL-4中的残基形成特定的侧链相互作用，但其呈现出与IL-2中的残基Ser-127和Ser-130以及IL-4中的残基Glu-122和Ser-125接触的芳环(). 残基Cys-160和Cys-209形成一个独特的二硫键，连接γD2结构域中的环FG2和BC2c（c）(). 这个二硫键固定了环FG2的弯曲构象，其中残基Ser-207到Pro-211的主链原子直接接触IL-2中残基Gln-126或IL-4中Arg-121的亚甲基侧链(). 这些热点残留物在γ中的关键作用c（c）在人类γ中发现了它们的一些突变，这也说明了这一事实c（c）X-SCID患者的基因(88).
虽然γ能识别细胞因子c（c）其中平均19%的序列同源性，螺旋D是最保守的区域，也是γ使用的主要接触区域c（c）-依赖性细胞因子结合γc（c）Phe-114和Ile-115是IL-2螺旋D N末端的两个严格保守的位置，但它们不参与γc（c）结合，其疏水侧链指向螺旋核。IL-2螺旋D中的残基126是γ中的保守Asnc（c）-依赖性细胞因子IL-9、IL-15和IL-21，而IL-4和IL-7在此位置含有Arg-121和Lys-139。IL-2中的Gln-126和IL-4中此位置的Arg-121都有助于与γ结合c（c）在各自的综合体中(). 尽管此位置是γ的常见接触点c（c），在与γ结合中的重要性c（c）可能因不同的细胞因子而异。在IL-2中，Gln-126是主要的γc（c）-结合决定簇，该位点的突变大大降低了结合亲和力(148). 在IL-4中，Arg-121只是次要γc（c）-结合决定簇和附近的残基Ile-11、Asn-15和Tyr-124是主要决定簇(146).
在γ中没有明显的保守热点残留c（c）-依赖性细胞因子，形状互补性似乎起主导作用。观察到IL-2和IL-4都提供了一个浅槽来容纳γc（c）在IL-2中，来自残基Thr-123、Gln-126、Ser-127、Ile-129和Ser-130的粗大侧链形成峡谷壁，峡谷壁在γc（c）由Tyr-103和Cys-160到Cys-209二硫键组成(). IL-4中的凹槽被Thr-118、Arg-121、Glu-122、Tyr-124和Ser-125残基包围，这些残基与IL-2的残基位置相同(). γ中放置热点残留物的凹槽的形成c（c）只要求残基具有体积和形状相似的侧链，这可以在不需要严格保守残基的情况下实现。我们预计其他γc（c）-依赖性细胞因子IL-7、IL-9、IL-15和IL-21也将在螺旋D上形成类似的浅槽，作为γ-c（c）。该凹槽的功能作用似乎有助于与γ形成复合物c（c）通过引导细胞因子特异性α受体和γ的D2结构域的完美几何排列c（c）在α受体和γ之间的D2/D2界面上产生了大量的原子间接触（氢键、范德瓦尔斯等）c（c）换句话说，细胞因子上的凹槽和突起的γc（c）-结合位点起着导向作用，使受体D2结构域对齐，以实现它们所表现出的亲密相互作用。
IL-13Rα1在Ⅱ型IL-4和IL-13受体复合物中的表达
如前所述，IL-4Rα代表γ的一个重要亚家族c（c）-细胞因子受体，因为它是三种不同细胞表面复合物中的共享信号受体。IL-4Rα和IL-13Rα1在非造血干细胞来源的细胞上形成受体异二聚体，作为IL-4和IL-13的II型受体复合物发挥作用。IL-13Rα1与γ来自同一祖先亚群c（c）(149)，其差异源于其额外的N末端Ig样结构域，该结构域与IL-4/IL-4Rα/IL-13Rα1和IL-13/IL-4Rα/IL-13α1复合物中IL-4和IL-13（位点III）的背表面接触(). IL-4和IL-13上的IL-13Rα1 D1结构域结合位点与IL-2和IL-15上各自的α受体结合位点有广泛重叠。在两种复合物的位点III中，IL-13Rα1的C′链与IL-4和IL-13的C-D链相互作用，形成一个反平行的β片。IL-13Rα1的C′链上的Trp-65和Ile-78残基形成一个疏水性斑块，与IL-13中的互补疏水残基相对应(). 与此结构数据一致，突变研究表明，删除D1结构域后，IL-13Rα1 D2D3 CHR模块未检测到与IL-13结合，但仍能与IL-4和IL-4Rα形成三元复合物(17). 与IL-4Ⅱ型复合物相比，各细胞因子之间III位点相互作用的能量学差异可能解释了IL-13Rα1 D1结构域在IL-13Ⅱ型复合体内的信号传递需求(150).
虽然IL-4和IL-13使用相同的IL-4Rα/IL-13Rα1受体异二聚体进行信号传导，但II型IL-4和IL-13复合物以相反的协同序列组装(). 与I型IL-4复合物类似，II型IL-4复合体是由IL-4与IL-4Rα（位点I）的初始高亲和力结合与亚纳米摩尔K形成的d日随后招募IL-13Rα1（位点II和位点III），亲和力低得多，为487nM(和). 相反，对于II型IL-13复合物，IL-13首先以30nM的亲和力与IL-13Rα1结合，然后IL-13/IL-13Rα1二元复合物招募具有20nM亲和力的IL-4Rα(和).
驱动因子（初始细胞因子相互作用的受体）和触发因子（信号传递的受体）术语先前被提出用于γ的组装c（c）异二聚物(151). II型IL-4和IL-13复合物在各自的组装路径中切换了驱动因素和触发因素。II型IL-13复合物中触发IL-4Rα的募集在能量上更有利（Kd日≈20 nM）比II型IL-4复合物（Kd日≈487 nM）。IL-4和IL-13诱导人上皮癌细胞系A549（表达IL-4Rα和IL-13Rα1，但不表达γc（c）)发现IL-4更有效(17). 在该A549细胞系中，IL-13Rα1的表达水平高于IL-4Rα。在IL-13Rα1表达水平有限的其他细胞系中，IL-13在刺激信号传导方面可能比IL-4更有效(152). 因此，有人提出，当IL-13Rα1丰富时，IL-4与其驱动因子IL-4Rα的高亲和力结合将决定信号效力。当IL-13Rα1限制时，IL-13和IL-13Rβ1结合亲和力（Kd日≈30 nM）仍能有效形成IL-13/IL-13Rα1二元复合物，随后的相对高亲和力结合（Kd日≈20 nM）与触发IL-4Rα可促进II型IL-13复合物的形成，从而产生更强的IL-13诱导信号。这些研究表明，细胞因子诱导的膜近端信号事件可能受到许多因素的共同影响：细胞外细胞因子-受体相互作用的结构方面（如受体取向和构象）、细胞因子浓度、受体表达水平、受体组装顺序、，细胞因子受体结合亲和力。这些因素中的每一个都有可能被操纵，从而在这个系统中达到一个对哮喘具有明显临床重要性的治疗终点。
γ的比较c（c）带gp130
一排γ结构c（c）以及gp130与细胞因子的复合物，我们现在可以评估这些共享受体相互作用的结构机制之间的相似性和差异性(). γ的外结构域c（c）由一个CHR结构域组成，其位于结构域间边界的肘部区域是六种不同短链细胞因子的接触区域。而gp130的外结构域比γ高c（c）由一个顶部安装的Ig结构域、一个CHR模块和三个膜外近端纤连蛋白结构域组成()，所有长链gp130家族细胞因子的主要入口点也是CHR模块的弯头，类似于γc（c）(12). γ上CHR模块的结构相似性c（c）那么，gp130是非常清晰的。它们的细胞因子结合表面在疏水残基和亲水残基的分布上相似，有一个很大程度上疏水的核心共享区域和不连续的外围极性斑块，但与γ-c（c）与gp130结合更大的长链细胞因子相一致(). γ的埋表面积c（c）促进IL-2和IL-4结合的因子约为500μ2而gp130结合人IL-6、人LIF和病毒IL-6后的埋表面积分别为710、700和6102分别是。Gp130的界面也有一个较大的核心疏水区。这可以从以下观点理解：gp130是一种共享受体，在缺乏α受体的情况下，它能够与一些细胞因子（如LIF和OSM）结合，因此不需要γc（c）复合物。γc（c）相反，所有细胞因子相互作用都需要一个α受体，因此与细胞因子的结合界面较小，因为能量学分布在α受体和细胞因子之间。在两个γ界面的疏水核中c（c）配合物，Tyr-103是热点残留物，与IL-2和IL-4结合后，其贡献了约20%的埋藏表面积(). Gp130含有Phe-169，是γ中Tyr-103的类似物c（c），位于其结合位点的疏水核心的中心，占埋藏表面积的最大比例，对所有细胞因子的配体结合至关重要(71,153–155) (). 另一个值得注意的观察是γ结合面的刚性c（c）和gp130。无标题之间的比较(153)gp130的配体形式在相互作用残基的侧链中几乎没有表现出旋转体的灵活性。虽然我们没有未标记γ的结构c（c），γ的叠加c（c）IL-2和IL-4复合物上的结构显示出相互作用残基的侧链的类似刚性。因此，构象可塑性很可能不被任何一个共享受体用作交叉反应的手段。更一般地说，构象可塑性将是蛋白质-甘露相互作用中实现交叉反应的机制，这一观点已被以下观察所取代：简并可以通过刚性相互作用表面的焓熵补偿简单地提供(13,156).
γ的细胞因子结合同源区（CHR）的交叉反应性c（c）和gp130。(一)γ接触面c（c）以及当与IL-2、IL-4、HHV-8、IL-6、IL-6和LIF结合时的gp130。疏水残余物被着色为蓝色表面积，亲水残余物则被着色为红色表面积。每个细胞因子的螺旋和接触残留物都停靠在受体表面。(b条)表面表征显示每个细胞因子的接触面。请注意，IL-2和IL-4在接触区具有相似的疏水和亲水残基分布。对于gp130家族细胞因子，HHV-8 IL-6主要具有疏水性接触表面积。IL-6的接触面积更具极性，LIF具有最显著的亲水接触表面。(c（c）)常见结合表位残基Tyr-103（γ）的包装环境c（c）)和Phe-169（gp130）对抗细胞因子。
γ结合表位c（c）-γ依赖性细胞因子c（c）在螺旋A和D上，而gp130家族细胞因子上gp130的结合表位在螺旋A或C上。γ的IL-2和IL-4的结合表面c（c）疏水残基和亲水残基的分布非常相似(). 各个γ上的结构不相同但位置相似的残基c（c）细胞因子在拓扑结构和化学性质上形成类似于γ对接的凹槽c（c）残基Tyr-103和Cys-160到Cys-209二硫键形成的环(). 相比之下，HHV-8 IL-6、LIF和IL-6中有助于与gp130结合的表面在亲水和疏水残基的分布上有很大不同(). HHV-8 IL-6的gp130结合表面具有最大的疏水面积，IL-6的结合表面更具极性。LIF上的接触面是最极性的，与四个明确定义的水分子一致，它们参与了在与gp130配合物的LIF晶体结构中观察到的分子间氢键网络(13). gp130家族细胞因子中观察到的用于连接gp130中的Phe-169的沟槽的拓扑结构和化学性质在不同的细胞因子之间差异很大(). HHV-8 IL-6上的凹槽代表了一个带有深口袋的极端。人类IL-6和LIF上容纳Phe-169的表面凹槽在整体拓扑结构上更为相似，但不如HHV-8 IL-6中观察到的那么深。在人类IL-6中，Phe-169不会深入口袋，而是直接包裹在IL-6的侧链上。LIF上的gp130结合沟是所有三种细胞因子中最极端的。LIF亲水残留物的极性头部基团形成囊壁，并引导Phe-169的芳香环以类似于Phe-169对抗人IL-6的方式对抗LIF。
γ结合面分析c（c）gp130表明，它们使用化学惰性的互补表面结合不同的细胞因子，而不是调整其主链和/或侧链构象以与不同的细胞素残基特异性相互作用。这一观察结果与通过结合位点灵活性实现受体混杂的概念形成对比(157). 因为γ不使用结构适应性c（c）或gp130作为交叉反应的手段，简并识别的基础在于CHR表位的独特化学。ITC对gp130和不同细胞因子之间结合的广泛热力学研究表明，它们之间的相互作用主要是熵驱动的，可能是因为相互作用表面的去溶剂化（LIF:5 cal/molK；人类IL-6:45 cal/molK；OSM:30 cal/molK-和CNTF:62 cal/molK-），尽管在与细胞因子的表面极性相称的不同程度上(10). 我们将这些数据解释为，gp130使用去溶剂化作为一种结构不敏感的方法，与结构独特的表面发生交叉反应。暴露在多溶剂中的芳香族残基很可能被未结合状态下的固定化水包合物覆盖，因此将水排入散装溶剂将是非常有利的熵。γ的ITC分析c（c）与预先形成的IL-2/IL-2Rβ和IL-2/IL-2Rα/IL-2Rβ复合物的相互作用表明，熵贡献小于gp130（IL-2/IL-2Rβ：4.85 cal/molK；IL-2/IL 2Rα/IL-2Rβ：0.72 cal/molK）(97). 我们仍然缺乏γ结合的比较数据c（c）与其他γc（c）-依赖性细胞因子，但我们预计γc（c）使用相似的热力学溶液识别不同的细胞因子。熵贡献可能小于gp130，因为γc（c）具有较小的接触面积。此外，与gp130相比，γ的弯头区域（位置II）的熵贡献c（c）由于γ-c（c）和α受体。D2-D2接触在性质上比细胞因子-肘区接触更具极性，可能更受焓驱动，这将抵消对细胞因子的熵驱动识别。因此，对于gp130，γc（c）使用焓熵补偿调节其与不同表面化学物质的结合亲和力。
结论和未来展望
Gp130，βc（c）、和γc（c）-我们的主要共享细胞因子受体似乎使用各种不同和相似的机制来识别不同的细胞因子，并最终组装成生产性信号复合物。复合物展示了基本的核心模板，其中细胞因子特异性α受体和共享受体的CHR以同二聚体受体复合物中常见的典型位点I/位点II方式与四螺旋束的侧面结合。另外一个位点III相互作用的Ig结构域的存在区分了gp130和γc（c）和反平行βc（c）二聚体标志着βc（c）复合物。在gp130中，gp130和α受体之间的异二聚体是非生产性的，因为在大多数情况下α受体不包含细胞内信号基序。因此，位点III是使gp130二聚化所必需的，每个gp130都与JAK结合，并发出信号。这与γ相反c（c）家族，其中α受体确实包含细胞内信号结构域，因此γc（c）/α受体异二聚体产生：γc（c）不需要二聚。另一个主要区别是γ受体与受体的广泛接触c（c）和α受体。这种接触相对于细胞因子/γ的相对能量作用c（c）接触仍有待确定，但CHR D2结构域之间的受体-受体接触可能是异二聚体形成的主要驱动力，细胞因子的作用是使能量平衡向异二聚物形成倾斜。最后，简并的化学基础在这两种受体中也很相似。Gp130和γc（c）结构刚性，细胞因子结合的疏水结合位点相对平坦，缺乏高电荷和特异性极性接触。关于这些共享受体的细胞外结构，还有几个重要的未来问题。对于gp130，一些细胞因子（如CNTF、OSM和LIF）通过LIFR使gp130异二聚。既然gp130和LIFR二聚化的基本模板已经通过EM和结构研究阐明，完整异二聚体的高分辨率结构仍然是一个令人兴奋的难题。在γ中c（c）家族，目前只有两个复杂结构，有迹象表明细胞因子和γ之间可能存在识别码c（c）这将非常令人兴奋，并与gp130细胞因子不同，后者似乎不共享gp130参与所需的任何序列或结构基序。β的作用机制c（c）与IL-3和IL-5的交叉反应等待与GM-CSF比较的额外的复杂结构。
然而，细胞因子受体的主要结构前沿仍有待于更好地了解细胞内机制。到目前为止，我们还不清楚任何细胞因子受体胞内结构域的三级结构。除非与适配器JAK和STAT结合，否则这些区域可能是非结构化的。对于STAT分子，现在有几种结构与DNA结合(158,159)最近还与细胞因子受体的磷酸化肽结合(160). 然而，我们没有任何全长JAK结构。JAK激酶结构域的晶体结构向前迈进了一步(161,162)但最终我们需要了解JAK的N端和C端如何通信，以及细胞因子受体box1和box2如何与JAK蛋白结合。为了实现这些目标，可能会使用EM和断层扫描等高阶成像技术来获得脂质环境中整个细胞因子受体的快照，以保持跨膜区域的完整性。
致谢
作者承认在出版前由迈克尔·帕克和杰克·金·斯科特撰写。我们还感谢与沃伦·伦纳德、妮可·哈尼克、马蒂亚斯·里克特、费尔南多·巴赞、罗伯·卡斯特林和马蒂·博朗格进行的有益讨论。这项工作得到了NIH（RO1-AI51321）、Keck基金会、Sandler基金会、Damon Runyon癌症研究基金会和Howard Hughes医学研究所的支持。
脚注
披露声明
作者没有意识到任何可能被认为影响本综述客观性的偏见。
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