讨论
谷氨酰胺结构与功能
谷氨酰胺是最丰富的,天然存在的,非-必需氨基酸在人体内。8它是通过谷氨酰胺合成酶(GS)结合谷氨酸和氨的酶作用合成的。9,10谷氨酰胺有两个含氮侧链,一个氨基和一个酰胺基。这一特性使其成为最重要的循环氮梭之一,占血液中输送的所有氨基酸氮的30%至35%。11它是一种以无毒形式将氨从外周组织运输到内脏器官的载体,在内脏器官中,氨被清除并以尿液中的铵或肝脏中的尿素的形式排泄。谷氨酰胺还通过其作为氮或碳供体的能力,对蛋白质合成、细胞能量稳态、嘌呤合成和柠檬酸或三羧酸(TCA)循环等多种生化功能至关重要。谷氨酰胺以自由循环形式存在于血液中,主要以储存形式存在于骨骼肌中,少量存在于其他器官,如肺和脑中。12生理上,谷氨酰胺被小肠和肾上皮细胞用于酸碱平衡。13然而,包括活化免疫细胞和癌细胞在内的其他代谢活性细胞可能成为谷氨酰胺的主要使用者。14肝细胞作为谷氨酰胺的生产者和消费者,取决于身体的整体代谢需求。因此,肝细胞通过吸收来自肠道的大量谷氨酰胺,在谷氨酰胺代谢中发挥调节作用。13
正常细胞和肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢
谷氨酰胺是人体内最丰富的氨基酸之一,尤其在肝脏、肾脏、骨骼肌和大脑中含量丰富。8,12它是合成许多氨基酸、蛋白质、核苷酸和其他生物重要分子的前体。13它还需要通过反脱氨作用从其他氨基酸中去除α-氨基氮,被认为是肾脏中氨生成和尿素形成的主要前体。13,15肝脏谷氨酰胺代谢在刺激糖原合成中起着至关重要的作用,是氨捕获途径的主要最终产物之一。16,17此外,谷氨酰胺代谢在糖异生中起着关键作用,是快速增殖细胞和组织中的氧化燃料。12是合成谷胱甘肽所必需的;机体清除氧化应激防御机制中的关键成分。18,19由于谷氨酰胺在正常细胞生理学和代谢中的不同作用,预计谷氨酰胺代谢处理的改变将有助于肿瘤转化和癌症进展。仔细研究和阐明肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢的潜在变化是目前癌症代谢研究中最活跃的领域之一。最近的发现表明,异常的能量代谢和癌细胞对谷氨酰胺的细胞内处理的相关改变形成了一种适应性机制,直接导致恶性表型。因此,增殖的癌细胞与正常细胞竞争循环谷氨酰胺。10因此,随着肿瘤的进展,谷氨酰胺代谢可能发生显著变化。仔细阐明癌症患者的谷氨酰胺代谢及其对癌症预后的影响可能有助于优化患者管理。
肿瘤细胞和正常细胞对谷氨酰胺的激烈竞争以及为实现肿瘤细胞的最佳生长而补充谷氨酰胺的需求在体外培养物构成了支持谷氨酰胺作为癌细胞增殖的主要能量来源作用的经验证据。20-23体内肝癌和纤维肉瘤的研究24,25与正常肝细胞相比,癌细胞的谷氨酰胺消耗率高出五到十倍。26此外,在对人源性肺癌细胞系和组织移植物的研究中,先前也证明了肺癌细胞对谷氨酰胺的足够可用性的短期增殖和长期生存的依赖性。27-29癌细胞的代谢重编程促进谷氨酰胺的吸收和合成代谢的利用。21生成细胞生长和复制所需的代谢中间产物的最早步骤之一是线粒体磷酸依赖性谷氨酰胺酶(GLS)的氧化作用,该酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。22GLS介导的谷氨酰胺分解促进增殖癌细胞中大分子生物合成所需的代谢中间产物的生成。一系列细胞适应确保了谷氨酰胺对癌细胞的可用性。这包括开发高效的钠离子依赖性膜转运系统、系统A和系统ASC,从而增强谷氨酰胺从循环中的跨膜转运,以克服与正常细胞的激烈竞争。30,31,10正常细胞中系统A谷氨酰胺转运体的正常阻遏在肿瘤转化后被抑制,导致谷氨酰胺膜转运增强进入细胞。32此外,载体介导的过程决定了谷氨酰胺进入线粒体的细胞内运输。33然而,谷氨酰胺的这种细胞内流动是双向的,取决于对最佳血谷氨酰胺水平的需求和细胞内代谢需求之间的动态平衡。
在动物实验中,肿瘤细胞的快速生长和增殖与血中谷氨酰胺浓度的下降呈负相关。34-36此外,由于增殖的癌细胞过度使用谷氨酰胺,不同器官发生了一系列相互关联的适应性变化。例如,低血谷氨酰胺水平会导致参与身体谷氨酰胺平衡的器官(如骨骼肌、肠、肝和肺)发生相互适应性变化。因此,肿瘤负荷增加导致血谷氨酰胺水平降低,导致GS酶活性增加,从而增加肌肉细胞内谷氨酰胺的储存量。37这种代偿机制的失败会导致骨骼肌中谷氨酰胺的大量消耗,并可能导致常见的晚期癌症肿瘤相关恶病质。38,39同样,由于肿瘤细胞对谷氨酰胺的高利用率导致全身谷氨酰胺减少,循环谷氨酰胺的可提取部分减少,肠上皮细胞通过降低粘膜GLS活性,同时增加刷状边界转运蛋白的数量,来保持其谷氨酰胺转运活性和代谢。24,35,40肝脏中谷氨酰胺代谢改变引起的代谢变化更为复杂。在癌症的早期阶段,肝脏通过非Na(+)依赖性载体介导的谷氨酰胺转运体系统向循环中释放谷氨酰胺,从而成为谷氨酰胺的净产生者。41细胞内和循环谷氨酰胺浓度之间的梯度增加有助于这一点。38然而,对于晚期癌症,癌细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)和其他细胞因子会诱导内流载体系统N的膜表达。42这导致肝细胞增加细胞内谷氨酰胺的摄取,而肝细胞作为谷氨酰胺的主要消耗者与癌细胞竞争。在癌症患者中观察到的组织和循环细胞因子水平升高表明,这些细胞因子在与癌症发展和进展相关的谷氨酰胺代谢改变中起着促进作用。43
谷氨酰胺代谢与肺癌
与结肠癌或胃癌等其他癌症类型相比,肺癌组织尤其是非小肺癌(NSCLC)中谷氨酰胺的表达水平增加。44此外,吸烟会损害谷氨酰胺的代谢转化,从而促进肺癌细胞中高水平的谷氨酰胺。45虽然高GS和高谷氨酰胺水平已被证明可提高肝细胞癌的转移潜能和肿瘤复发率,46谷氨酰胺及其代谢酶在肺癌中的预后意义尚不清楚。尽管如此,谷氨酰胺是非肿瘤性肺正常功能所需的重要分子47在癌细胞生长、蛋白质翻译、修复和大分子合成中发挥重要作用。44GLS对谷氨酰胺的作用产生谷氨酸,谷氨酸是氨基酸合成的关键氮供体,从而使谷氨酰胺成为快速生长的癌细胞中蛋白质合成所需的关键成分。48鉴于谷氨酰胺在正常细胞生理学中的核心作用,这一重要分子及其转运蛋白和代谢酶的处理变化预计也会影响肺癌的生物学。双向L型氨基酸转运体1(LAT1),也称为SLC7A5/SLC3A2,促进谷氨酰胺流出,以交换L-亮氨酸和其他必需氨基酸穿过细胞膜的流入。LAT1的这种作用是维持细胞内必需氨基酸可用性的重要机制,它激活哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路,促进蛋白质合成并抑制细胞有序增殖和生长的自噬。49LAT1的表达在神经内分泌性肺肿瘤中具有预后意义。50此外,在接受铂类化疗的复发性非小细胞肺癌患者中,LAT1阳性肿瘤的有效率为16%,而LAT1阴性肿瘤的有率为45%(p=0.002)。LAT1的高表达也与16.5个月和31.5个月的不良总生存率呈正相关(p=0.045)。51,52此外,在腺癌和非腺癌型非小细胞肺癌中,LAT1的表达与肿瘤内缺氧、血管生成和能量缺乏的标记物呈正相关,表明它是侵袭性肿瘤生物学的标记物。有趣的是,通过AKT、mTOR和S6的磷酸化亚型测量,LAT1在EGFR和PI3K/AKT通路激活的肺癌中的表达尤其高。53在H1395肺癌细胞系中使用2-氨基双环-(2,2,1)-庚烷-2-羧酸(BCH)抑制LAT1可减少细胞对L-亮氨酸的摄取,从而抑制mTOR通路活性,导致细胞增殖和生存能力降低。BCH联合吉非替尼对同一肺癌细胞株具有加性抗增殖作用。52
Na(+)依赖性谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5介导谷氨酰胺在细胞内的内流,并被证明对超过50%的谷氨酰胺跨细胞膜内流负责。药物SLC1A5抑制剂γ-L-谷氨酰对硝基苯胺(GPNA)以及肺癌细胞系中siRNA基因沉默方法导致G1通过mTOR信号的消除介导细胞生长停滞和细胞活力受损。54此外,这种谷氨酰胺流量是细胞摄取和随后输出之间的动态平衡,与必需氨基酸的细胞内流入相结合,因此是肿瘤细胞生长的主要调节因子mTORC1复合体的强烈调节信号。
代谢型谷氨酸受体1(GRM1)通常在中枢神经系统中表达,参与发育过程中神经元的增殖和迁移,具有成熟神经元的正常功能。55然而,GRM1的异位表达已在包括肺癌在内的各种癌细胞系和肿瘤组织中得到证实。谷氨酸对该受体的自分泌激活是黑色素瘤发展过程中的驱动分子事件。GRM1激活通过MAPK和AKT/mTOR途径驱动细胞进展和癌症生长。56,57预期GRM1拮抗剂或胞外谷氨酸释放抑制剂可抑制癌细胞生长并诱导肿瘤消退体内因此支持谷氨酸依赖性信号通路在肿瘤发生中的关键作用。56-59
最近的研究发现myc公司该基因上调GLS基因启动子活性,从而通过GLS转化为谷氨酸,最终转化为乳酸,促进肿瘤细胞中谷氨酰胺的利用,这在小细胞肺癌(SCLC)中可能具有重要意义,其中myc扩增是一个不良的预后指标。60-62肺癌中其他常见的遗传改变,如p53和LKB1基因的抑癌功能丧失,以及K-Ras和PI3K等癌基因的促生长功能丧失,都会产生直接或间接影响谷氨酰胺代谢的代谢后果().63,64例如,K-Ras突变癌细胞系的锚定非依赖性生长特性需要来自线粒体代谢的活性氧物种的可用性。GLS介导的谷氨酰胺转化为谷氨酸是谷氨酰胺中间体进入TCA循环的早期步骤,因此对线粒体代谢至关重要。在这方面,约占所有非小细胞肺癌病例30%的肺癌K-Ras亚群可能特别容易接受谷氨酰胺导向治疗。65
癌细胞中的Warburg效应以及与肺癌相关的代谢重编程和致癌基因改变之间的相互作用。经Vander Heiden等人《科学》许可转载,2009年5月22日;324(5930):1029-33.64
发现GLS的KGA剪接变异体在肺癌组织样本中的表达低于邻近正常肺组织。此外,GLS的GAC剪接变异体的瞬时敲除抑制了肺癌细胞系的生长,突显出利用肺癌某些亚群的谷氨酰胺依赖性进行治疗干预的额外机会。66最后,使用EGFR T790M肺癌突变模型,Weaver等人在该耐药肿瘤模型中显示了谷氨酰胺代谢改变与EGFR和mTOR联合靶向治疗的肿瘤反应之间的密切联系。67
前面的数据强调了谷氨酰胺代谢和贩运与mTOR丝氨酸/苏氨酸信号通路的强烈交叉,mTOR信号通路介导细胞对能量充足和细胞外生长信号的反应,是肺癌中最常激活的信号通路之一。68营养充足和/或mTOR激酶的生长因子激活导致蛋白质翻译和大自噬抑制。相反,在营养缺乏期间,尤其是氨基酸饥饿或缺乏生长因子信号时,mTOR通过抑制核糖体生物生成和蛋白质翻译,同时诱导细胞周期停滞和自噬,来协调代谢开关以促进细胞存活。69谷氨酰胺通过其流出在代谢转换中发挥关键作用,以交换亮氨酸和其他必需氨基酸流入细胞。49在缺乏这些氨基酸的情况下,来自mTOR两条主要激活途径的生长信号,即胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)/磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3K)和MAP激酶/细胞外信号调节激酶(ERK)途径,不能传递到mTOR激酶复合体。70谷氨酰胺和其他必需氨基酸对mTOR途径信号传导的严格调控因此可能为治疗靶向mTOR途径异常激活(包括其在肺癌中的上游调节剂)提供最佳方法。可以合理预计,未来的研究将成功地利用肺癌分子亚群中谷氨酰胺代谢的独特重编程进行治疗干预。针对谷氨酰胺途径的正在进行的临床试验和潜在机会详见.
表1
针对谷氨酰胺代谢不同方面的药物及其用于癌症治疗或成像的潜力进行的临床前和临床试验总结。
代理人 | 目标 | 机制 | 开发阶段 | 评论 |
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治疗性干预
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谷氨酰胺酶 | 谷氨酰胺 | 谷氨酰胺的降解 | 第一阶段 | 受毒性限制的临床发展72 |
聚乙二醇化谷氨酰胺酶 | 谷氨酰胺 | 谷氨酰胺降解 | 第一阶段和第二阶段研究92-94 | 晚期肺癌患者的临床活动表现出比非聚乙二醇化谷氨酰胺酶更好的耐受性73-76 |
利鲁唑 | G蛋白偶联代谢型谷氨酸受体1(GRM1) | 谷氨酸释放抑制和阻断自分泌谷氨酸信号 | 第0、I和II阶段研究92-94 | 正在进行的晚期癌症临床试验的标识符:NCT01303341;NCT01018836;NCT00866840; |
肽特异性细胞毒性T淋巴细胞 | 谷氨酰胺合成酶I | 抗冷蛋白特异性免疫 | 临床前测试 | Lengsin是GS蛋白家族成员,在晶状体中表达受限,在肺癌中异位表达89,107 |
阿维星 | 谷氨酰胺代谢酶 | 谷氨酰胺类似物;谷氨酰胺利用酶中毒抑制 | 第二阶段 | 在肺癌中未观察到活性108,109 |
L-DON(6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸) | 谷氨酰胺利用酶 | L-谷氨酰胺类似物/拮抗剂;谷氨酰胺利用酶中毒抑制 | 一期和二期 | 与聚乙二醇化谷氨酰胺酶联合评估73-75 |
塔拉帕内尔 | AMPA谷氨酸受体 | 谷氨酸和AMPA受体之间自分泌回路的中断 | 第二阶段 | 非选择性胶质瘤患者无活动110 |
谷氨酰胺 | 化疗毒性的预防 | 增强ROS清除 | 第二阶段 | |
双-2-(5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基)乙基硫化物(BPTES) | GLS公司 | GLS肾脏异构体变构抑制剂 | 临床前90 | |
5-(3-溴-4-(二甲氨基)苯基)-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢苯[一]菲咯烷-4(1H(H))-一个,(化合物968)111图像应用程序 | GLS公司 | GLS肾脏异构体变构抑制剂 | 临床前 | |
18F-(2S,4R)4-氟谷氨酰胺 | 谷氨酰胺进入细胞 | 谷氨酰胺依赖性癌症将显示更大的示踪剂吸收 | 仅临床前测试100,112 | 由长半衰期支持的临床应用18F类 |
L-[5-11C] -谷氨酰胺 | 谷氨酰胺进入细胞 | 谷氨酸溶解性肿瘤对示踪剂的高摄取 | 仅临床前测试105 | |
18氟标记(2S,4R)-4-氟-l-谷氨酸盐 | | 谷氨酰胺进入细胞 | 谷氨酰胺依赖性癌症将显示更大的示踪剂吸收112 | 仅临床前测试100 |
利用谷氨酰胺依赖性治疗癌症
人们认识到谷氨酰胺代谢的改变在癌症的发展和进展中起着重要作用,从而推动了利用这种代谢变化进行癌症治疗的持续努力。在临床前动物模型和早期人类研究中,对谷氨酰胺类似物作为潜在化疗药物的初步评估显示出一些希望,同时强调了这种方法必须克服的关键挑战。几十年前测试了一种将GLS注入血液以诱导低血谷氨酰胺水平,从而降低谷氨酰胺对癌细胞的可用性的方法。71虽然该策略在大型动物实验中成功地将血液中的谷氨酰胺水平降低到几乎无法检测到的水平,但也会导致无法忍受的致命胃肠道副作用,如腹泻、绒毛萎缩和肠坏死。72GLS的聚乙二醇化制剂耐受性更好,现已进入临床开发阶段,在肺癌和结直肠癌患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤效果。73-76
Rho-GTP酶诱导致癌转化,在癌细胞中过度表达和活化。77,78由于GLS介导Rho-GTP酶的激活,因此在临床前乳腺癌模型中评估了使用GLS抑制剂的策略。79有趣的是,使用GLS小分子抑制剂来解偶联这种相互作用会降低转化成纤维细胞和人类癌细胞的生长速度和侵袭活性。79,80谷氨酰胺代谢改变导致抗肿瘤作用的确切机制尚未完全阐明,这是不同小组正在进行的研究工作的重点。
谷氨酰胺类似物作为化疗药物的潜在用途也在评估中。81两种谷氨酰胺类似物L-DON(6-二氮杂-5-氧代-1-壬亮氨酸)和acivicin(α-氨基-3-氯-4,5-二氢-5-异恶唑乙酸)具有相似的化学结构,能够在复制细胞中与谷氨酰胺竞争。71,82阿维星是从头合成嘌呤和嘧啶的谷氨酰胺依赖性限速酶的有效抑制剂,10,83而L-DON和阿维辛均抑制催化L-半胱氨酸残基不可逆烷基化的酶,这是一种谷氨酰胺再摄取过程。84这些化合物作为抗癌药物的评估目前正在进行中,在CD8F1乳腺癌、L1210白血病和结肠癌的临床前模型中观察到了有希望的结果。85,86有限的临床试验揭示了潜在的毒性,根据使用其他抗代谢药物的经验,包括全血细胞减少、粘膜炎、恶心和呕吐,这些毒性通常是可以预期的。87根据生物发光成像和组织学检查,L-DON可使肿瘤生长减少20倍,并降低肝、肺和肾的远处转移发生率。这种谷氨酰胺类似物的抗转移潜力已经在肺癌和其他癌症的临床前小鼠模型中进行了测试。84,88联合聚乙二醇化谷氨酰胺酶对人类受试者进行了L-DON临床试验,耐受性良好,导致血清中谷氨酰胺完全耗尽,并鼓励临床活动,在肺癌和结直肠癌患者中观察到部分反应。73-75
冷蛋白是限制脊椎动物眼睛正常组织表达的GSI蛋白家族成员。89它也是一种新的肿瘤相关抗原,在肺癌细胞中异常表达,但在正常肺组织或其他常见癌症(包括黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌和肝细胞癌)中不表达。肺癌患者具有可检测到的抗冷蛋白自身抗体。在RNAi敲除实验中,冷蛋白的缺失导致细胞活性降低,最终导致细胞死亡,这表明该蛋白可能在细胞存活中发挥关键作用,尤其是在其异常表达的肺癌中。可靠的临床前研究保证将该蛋白作为肺癌患者抗癌治疗的可行靶点。双-2-(5-苯基乙酰胺-1,2,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)是GLS的变构抑制剂。90对异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)R132H突变进行了效力测试,IDH1是低度胶质瘤和某些白血病亚群中常见的分子畸变。BPTES优先抑制α-酮戊二酸水平,同时选择性抑制IDH1突变细胞的生长。91
谷氨酸对GRM1的自分泌激活也与包括肺癌在内的多种癌症有关。56,58,59自分泌受体激活所需的谷氨酸细胞外释放是通过使用细胞外谷氨酸释放抑制剂利鲁唑来实现的。这种药物目前正在临床上进行测试,取得了令人鼓舞的早期结果。92-94
一种相反的方法将增加细胞对谷氨酰胺的利用率作为治疗干预措施,已在肺癌患者中进行了专门评估。这包括使用谷氨酰胺补充剂来改善治疗引起的毒性。对41例接受放射治疗的III期肺癌患者进行的回顾性研究表明,补充谷氨酰胺与急性放射性食管炎的发病率较低(21例接受谷氨酰胺治疗的患者中有7例与20例未接受谷氨酰胺的患者中13例)和严重程度较低(36.8%对0%,3级)有关。95这一发现在一项对104名同时接受化疗放射治疗的肺癌患者进行的大型研究中得到了重复。补充谷氨酰胺可降低3级急性发作(7.2%对16.7%;p=0.02)和迟发性食管炎(0%对6.3%;p=0.06)的发病率。与预期相反,考虑到谷氨酰胺在肿瘤生物学中的作用,谷氨酰胺对治疗效果可能产生的有害影响并没有实现,经谷氨酰胺治疗和未经治疗的患者组的总生存期和无进展生存期中位数分别为21.4个月和20.4个月(p=0.35),10.2个月和9.0个月(p=0.11)。96补充谷氨酰胺保持治疗效果的一个可能解释是这些研究的回顾性,因为温和的效果可能太小,小型回顾性研究无法证明。此外,补充谷氨酰胺是否足以导致谷氨酰胺依赖性肿瘤的生物学行为发生任何有意义的改变尚不清楚。
靶向谷氨酰胺代谢用于癌症成像
癌细胞糖代谢紊乱已成功应用于癌症患者的护理,导致FDG-PET显像成为一种临床工具,在准确分期和预测方面具有临床效益。97,98一些癌症亚群对谷氨酰胺代谢改变的依赖性为治疗靶向性和预测提供了机会,类似于开发FDG-PET显像并将其纳入癌症管理(). 癌症细胞中的代谢重编程可能导致从葡萄糖转变为谷氨酰胺,作为主要的能量来源和合成代谢构建块。这种现象可能是FDG-PET成像在某些肿瘤类型中灵敏度有限的原因。因此,谷氨酰胺定向代谢显像可以补充甚至取代FDG-PET显像,以准确评估肿瘤行为和治疗反应的预后和预测性。99虽然谷氨酰胺成像仍处于早期阶段,但已经探索了各种方法。最先进的方法之一是使用谷氨酰胺类似物作为PET成像放射性示踪剂,以测量肿瘤相关的谷氨酰胺分解。18F-标记(2S,4R)-4-氟-l-谷氨酰胺(-18F-(2S,4R)4F-GLN)是根据谷氨酰胺依赖性肿瘤对谷氨酰胺的亲和力较高的假设开发的PET放射性示踪剂,其表现为肿瘤对放射性标记谷氨酰胺的摄取增加。100,101该示踪剂在c-myc扩增的胶质母细胞瘤细胞系F33和L9的小鼠体内实验模型中进行了测试。正如预期的那样18肿瘤细胞产生的F-(2S,4R)4-氟谷氨酰胺导致肿瘤成功成像。101-103在小细胞肺癌中,c-myc扩增是一种经常观察到且与预后相关的基因组改变,这种方法可能特别相关,值得未来评估。
谷氨酰胺代谢显示了癌症成像的潜在机会,包括表面膜转运蛋白、细胞内谷氨酰胺和代谢中间产物,包括谷氨酸、谷氨酰胺合成酶和谷氨酰胺酶。改编自Rajagopalan和DeBerardinis,《核医学杂志》2011年7月1日第52卷第7期1005-1008。97
临床前体外和体内比较18F-(2S,4R)4F-GLN和18氟标记(2S,4R)-4-氟-l-谷氨酸盐(18F-(2S,4R)4F-GLU)在高度增殖的肿瘤中显示出对谷氨酰胺基放射性示踪剂的高摄取。104ASC转运员优先转移18F-(2S,4R)4F-GLN,而系统X(C)-运输谷氨酸放射性示踪剂,18优先选择F-(2S,4R)4F-GLU。安在体外细胞分析显示两种放射性示踪剂在细胞内的处理方式不同。鉴于18F-(2S,4R)4F-GLN被整合并捕获在蛋白质大分子中,18F-(2S,4R)4F-GLU保持其原始的游离氨基酸形式。这种差异处理导致肿瘤对18F-(2S,4R)4F-GLN,而18F-(2S,4R)4F-GLU显示出较高的肿瘤背景比,这表明这两种放射性示踪剂可能适用于临床研究谷氨酰胺代谢在不同癌症类型,特别是肺癌中不同方面的参与。
由于谷氨酰胺富含碳和氮原子,因此正在探索使用其他方法11C和13N放射性同位素标记用于成像。105这些方法的成功与否取决于成像算法能否克服谷氨酸分解细胞中碳和氮原子快速挤出所带来的挑战。然而,这种细胞中GS的高活性预计会使它们容易受到这种成像的影响,这取决于放射性标记底物并入细胞内谷氨酰胺储存。106读者可以参考Rajagopalan和DeBerardinis最近的一篇综述,了解谷氨酰胺成像在癌症治疗中的潜在应用。97