国际淋巴瘤流行病学联合会4784例患者和6269例对照者中的丙型肝炎和非霍奇金淋巴瘤

摘要

自20世纪下半叶以来，丙型肝炎病毒（HCV）感染已被报道为一种流行疾病。该感染在日本、意大利和埃及等国蔓延至普通人群，流行率估计在5%至10%之间。在其他发达国家，感染主要局限于接受过输血或静脉注射毒品的个人，人口流行率估计在1%至2%之间。^1,2和三

丙型肝炎病毒感染在肝硬化和肝细胞癌中的因果关系已经明确。此外，在患有和不患有II型混合冷球蛋白血症的人中，丙型肝炎病毒也与淋巴细胞增多症有关。⁴然而，在大多数淋巴瘤研究中，小样本阻止了对HCV和单个淋巴瘤亚型之间关系的分析。

越来越多的证据表明，丙型肝炎病毒感染和淋巴瘤之间的联系可能是由于病毒感染相关的慢性抗原刺激，类似于报道的幽门螺杆菌胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。⁵慢性炎症途径与丙型肝炎病毒与几种淋巴瘤的相关性以及根除丙型肝炎感染后某些淋巴瘤的消退是一致的。^6和7

我们提供了一项大型国际性非霍奇金淋巴瘤（NHL）与丙型肝炎病毒（HCV）相关性联合分析的结果，其中HCV感染是通过第三代酶联免疫吸附试验测定HCV抗体来确定的。我们的研究包括参与国际淋巴瘤流行病学联合会（InterLymphoma）的4784例NHL病例和6269例对照病例对照研究的数据。

材料和方法

结果

这项联合研究包括11053名参与者、4784例病例和6269名对照，这些研究来自于美国、欧洲和澳大利亚进行的7项病例对照研究，其中包含HCV感染信息(表1)。表2按性别、年龄、种族和输血史描述了HCV在病例和控制中的流行情况。合并的研究人群主要是白种人（91.79%），按性别分布存在差异，男性的比例高于女性（52.26%比47.74%）。在对照组中，HCV在男性中的流行率高于女性（3.18%比2.15%；P（P）=0.012），亚洲人（0.0%）、黑人（1.39%）和白人（2.61%）的患病率低于其他种族（5.01%）。在病例组和对照组中，丙型肝炎病毒与输血史相关（有输血史与无输血史：P（P）<0.0001和P（P）分别为.003）。在所有研究中，各年龄组的丙型肝炎总流行率均保持稳定，但意大利南北部的研究除外，该研究显示丙型肝炎流行率随年龄增长而增加（未显示数据）。

据估计，对照组HCV总流行率为2.70%（范围为0.39%–10.0%），病例组为3.59%（范围为0%–30.6%）(图1). HCV与非霍奇金淋巴瘤风险之间的研究特异性关联见表3在合并数据集中，NHL风险与HCV阳性相关（OR，1.78；95%CI，1.40–2.25）。HCV与非霍奇金淋巴瘤风险之间的研究相关性见表3; 研究之间没有发现异质性（χ²= 7.44; df=6；P（P）=.28）。输血史与淋巴瘤风险无关。

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图1

通过研究，NHL患者及其各自对照人群中HCV抗体的流行率。

NHL亚型之间的HCV流行范围很广，Burkitt淋巴瘤的HCV感染率最高（7.50%），幔细胞淋巴瘤的HCV感染率最低（0.84%）(表4). HCV阳性对NHL风险的影响在B细胞NHL亚型中有所不同，幔细胞淋巴瘤风险最低，MZL风险最高。尤其是DLBCL的风险估计值（OR，2.24；95%CI，1.68-2.99）与滤泡性淋巴瘤的风险估计数（OR，1.02；95%Cl，0.65-1.60）有统计学差异。HCV阳性与MZL（OR，2.47；95%CI，1.44-4.23）、LPL（OR值，2.57；95%CI，1.14-5.79）、DLBCL（OR为2.24；95%CI为1.68-2.99）和“其他B细胞淋巴瘤”（OR值为2.36；95%CI值，1.11-5.01）的风险显著增加显著相关。“其他B细胞淋巴瘤”类别是不同亚实体的混合物；增加的风险仅限于B NHL NOS组。Burkitt淋巴瘤的风险增加了2倍，但无显著意义。HCV阳性似乎不会增加T细胞淋巴瘤的风险。

对与HCV有统计学显著相关性的淋巴瘤亚型（“其他B细胞淋巴瘤”异质组除外）或10例或10例以上HCV感染者进行了研究特异性分析(图2). 研究中LPL、慢性淋巴细胞白血病和与HCV感染相关的FL的风险没有差异，而DLBCL和MZL的风险则存在研究差异。不列颠哥伦比亚省发现丙型肝炎病毒与DLBCL之间的相关性最强；然而，敏感性分析表明，在总体风险评估中，没有任何单一研究的影响，尽管由于康涅狄格州和新南威尔士州研究人群中MZL患者没有HCV感染，总体评估有所下降。对于MZL，当排除EpiLamph研究时，观察到风险略有增加（OR，4.84；95%CI，2.30–10.19），而当排除意大利北部-南部研究时，则观察到相反的风险（OR，1.96；95%CI，0.94–4.12）。在图2，没有HCV阳性病例的淋巴瘤亚型的估计值。

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图2

研究对丙型肝炎相关淋巴瘤亚型的风险评估。SLL/CLL，小细胞淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病。（1） 异质性检验：χ²= 11.69; df=6；P（P）= .07. （2） 异质性检验：χ²= 0.90; df=3；P（P）= .83. （3） 异质性检验：χ²=8.96；df=6；P（P）= .03. （4） 异质性检验：χ²=4.80；df=6；P（P）= .31. （5） 异质性检验：χ²= 7.79; df=4；P（P）= .10.^†根据年龄、性别、种族和研究中心调整的联合固定效应模型，从多组无条件logistic回归中获得OR和95%CI。

讨论

这项旨在探讨丙型肝炎病毒感染与非霍奇金淋巴瘤亚型风险之间关系的汇总分析主要包括背景HCV流行率低的国家，但意大利除外。我们的结果显示，与HCV感染相关的DLBCL、MZL和LPL的风险增加。这些风险评估对于DLBCL尤其可靠，在7项研究中的3项中，总体风险增加了2倍，并且在统计上显著增加了风险。我们的结果与主要来自高流行国家意大利的几项研究一致，意大利也发现丙型肝炎病毒与DLBCL、，^{10,11,12,13和23}MZL、，^24,25和26和LPL。^27,28和29

在意大利南北部进行的研究中，观察到丙型肝炎病毒与MZL之间的相关性最强，风险增加了12倍。然而，敏感性分析表明，由于康涅狄格州和新南威尔士州研究人群中MZL患者中没有HCV感染，总体估计值降低。MZL是REAL分类之前未正式定义的子类型³⁰因此，当使用不同分类汇集研究时，MZL的全球发病率可能被低估。尽管汇总分析包括385个MZL，风险总体增加了3倍，但要更准确地评估这种关联，可能需要汇集使用世界卫生组织分类来描述MZL特征的研究。

HCV感染与LPL风险增加3倍有关。在6项LPL病例研究中，有4项与此相关。LPL包括免疫细胞瘤和Waldenström病，这两种疾病在病例对照研究中均被反复确认与HCV感染有关^27,28和29以及大批美国退伍军人。³¹LPL产生具有自身抗体或冷冻球蛋白活性的免疫球蛋白M副蛋白。有趣的是，这些免疫球蛋白Ms也可能存在于MZL中。¹⁵

与之前的3项研究不同^10,11和25以及最近的荟萃分析，²我们的汇总数据没有显示与HCV感染相关的FL风险增加，尽管FL风险显著低于DLBCL。差异可能是由于不同的研究纳入标准造成的。在这里介绍的研究中，我们只纳入了使用第三代酶联免疫吸附试验的病例对照研究，并提供了个别研究记录。其他非起源于生发中心或生发后中心B细胞的淋巴瘤亚型，如幔细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，与HCV感染无关。我们的结果支持这样一种假设，即HCV持续的慢性抗原刺激引起的特异性B细胞克隆的增殖可能是HCV介导的B细胞淋巴瘤发病机制的一种机制，尤其是MZL和DLBCL。

体内一直没有明确的HCV在淋巴细胞群中直接诱导恶性肿瘤的机制。尽管早期工作⁶在有绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤患者中，HCV治疗成功后，淋巴瘤缓解，目前还没有任何计划周密的随机试验的随访数据来阐明抗病毒治疗对血液学HCV阳性患者淋巴增生性恶性肿瘤的缓解是否有效。³²这样的证实意味着一种已被证实的治疗工具的益处，并证实了HCV和NHL之间的强烈关联。

另一条支持丙型肝炎病毒与淋巴瘤之间关联的证据是丙型肝炎与混合冷球蛋白血症之间的一致关联。丙型肝炎病毒的慢性感染与II型混合冷球蛋白血症密切相关，在某些患者中可演变为显性淋巴瘤。^29,33和34越来越多的证据表明，淋巴结型和脾脏型粘液相关淋巴组织的MZL与自身抗原和/或细菌或病毒病原体的慢性抗原刺激有关。由于没有收集到关于冷球蛋白血症病史的信息，这些关联无法在本研究中进行测试。我们的数据保证对这个问题进行进一步调查。

HCV不整合到宿主基因组中，也不包含明显的癌基因。HCV在B细胞功能激活和改变导致淋巴瘤中的机制尚不清楚。HCV包膜蛋白E2与B淋巴细胞表面CD81相互作用³⁵以及HCV相关淋巴瘤的B细胞受体。³⁶这可能危害B细胞功能并促进淋巴腺病。新证据表明HCV感染在B淋巴细胞刺激因子（BLyS）上调中起着重要作用。³⁷BLyS由多种免疫细胞表达，作用于成熟的B淋巴细胞，促进分化、增殖和存活。^38和39BLyS转基因小鼠发展为狼疮样综合征，最终发展为B细胞淋巴瘤。^40和41此外，在NHL患者中观察到BLyS放松管制⁴²以及一些易患淋巴瘤的自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮，⁴³舍格伦综合征，⁴⁴和类风湿关节炎，⁴⁵混合冷球蛋白血症综合征。³⁷有趣的是，慢性HCV感染期间BLyS血清水平与B细胞增殖显著相关。⁴⁶有证据表明的其他促成因素包括：（1）HCV介导的突变表型诱导，免疫球蛋白和原癌基因突变频率显著增加，^47和48（2） 下调主要组织相容性复合体II类分子和凋亡因子，⁴⁹激活促炎细胞因子的产生。^50和51

如前所述，⁵²InterLymph联盟允许研究人员汇集来自贡献研究的数据，提供足够的统计能力，在没有已知免疫抑制的参与者中使用完全调整的模型来测试假设。当个别研究对与罕见暴露相关的假设和小分组内的假设进行测试的能力较低时，这些类型的倡议是一个很好的替代方案。

我们的结果证实了HCV感染与特定B-NHL亚型（DLBCL、MZL和LPL）之间的关联。这项研究有足够的统计能力来证实HCV低流行人群中的这些关联。我们的研究进一步强调，需要实施战略措施来预防HCV感染并充分治疗HCV感染。

本文中使用的缩写

参考文献