L-type amino acid transporter 1 expression is highly correlated with Gleason score in prostate cancer

ATSUKI SEGAWA; SHUSHI NAGAMORI; YOSHIKATSU KANAI; NOBUHIDE MASAWA; TETSUNARI OYAMA

doi:10.3892/mco.2012.54

分子临床肿瘤。2013年3月至4月；1(2): 274–280.

2012年12月20日在线发布。数字对象标识：10.3892/mco.2012.54

预防性维修识别码：项目经理3956267

PMID：24649160

前列腺癌中L型氨基酸转运蛋白1的表达与Gleason评分高度相关

ATSUKI SEGAWA公司,^1,² SHUSHI NAGAMORI公司,^三 YOSHIKATSU KANAI公司,^三 NOBUHIDE MASAWA公司,²和TETSUNARI OYAMA公司¹

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摘要

L型氨基酸转运体1（LAT1）是系统L型氨基酸转运蛋白家族的一员，可通过免疫组织化学方法检测到其上调。前列腺癌中免疫反应性LAT1的表达被认为是一种很有希望的高级恶性肿瘤的生物标志物。然而，LAT1和Gleason评分（前列腺癌恶性程度分级的最固定指标）之间的相互关系仍有待阐明。本研究的目的是阐明LAT1与前列腺癌其他因素之间的相关性，包括Gleason评分。我们评估了54例原发性前列腺癌，在没有任何新辅助治疗的情况下手术切除，并在组织切片上进行了LAT1、Ki-67、CD34和血管内皮生长因子的免疫组织化学检测。同时评估Gleason评分、年龄、前列腺癌病理分期（pStage）和前列腺特异性抗原（PSA）的血清浓度。对LAT1表达与Gleason评分以及所研究的其他特征之间的相关性进行统计分析。结果，免疫反应性LAT1表达与Gleason评分之间存在显著相关性（P<0.01）。我们的结论是，前列腺癌组织切片中LAT1的免疫反应性表达可能有助于作为高级恶性肿瘤的生物标记物。

关键词：生物标志物、Gleason评分、免疫组织化学、L型氨基酸转运蛋白1、前列腺癌

介绍

前列腺癌患者数量和死亡率最近有所增加(1). L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）是一种钠⁺-负责L系统的独立氨基酸转运器，L系统是大型中性氨基酸的主要营养转运系统(2,三). 先前的研究表明，LAT1常常在人类各种器官的原发性肿瘤中过度表达，并由于其运输必需氨基酸的功能而参与肿瘤细胞的增殖(4–6). 先前的研究表明前列腺癌中LAT1免疫组织化学上调(7)以及鳞状细胞癌(8,9)、胶质瘤(10)、尿路上皮癌(11)、非小细胞肺癌(12,13)，乳腺癌(14)和胰腺癌(15). 在他们之前的研究中，坂田等(7)提示前列腺癌核心穿刺活检标本中LAT1表达升高可能被认为是一种新的恶性肿瘤生物标志物，但没有阐明LAT1的表达与Gleason评分之间的相关性，Gleason得分是前列腺癌恶性程度分级最常用的工具。在本研究中，为了研究LAT1表达与某些临床病理特征之间的关系，并进一步评估LAT1在前列腺癌中的意义，我们回顾性分析了54例经手术切除的原发性前列腺癌患者，并对LAT1、Ki-67标记指数（LI）、CD34阳性微血管密度（MVD）和血管内皮生长因子（VEGF）进行免疫组织学检查。对每位患者的年龄、术前前列腺特异性抗原（PSA）血清浓度、癌症病理分期（pStage）和Gleason评分进行评估。

材料和方法

患者

本研究评估了1999年1月至2010年3月期间在日本东京医科大学医院（Tochigi，Japan）接受根治性前列腺切除术的54名原发性前列腺癌患者，他们没有接受新辅助治疗。使用每个患者的手术切除肿瘤标本，我们使用国际抗癌联盟第七版恶性肿瘤TNM分类（UICC TNM 2009）确定pStage(16)以及格里森评分，根据2005年国际泌尿病理学会共识会议的指南(17). 研究方案得到了我们机构审查委员会的批准。

免疫组织化学染色

我们对LAT1（抗人单克隆小鼠抗体4A2，2μg/ml；由日本东京J-Pharma Co.Ltd.的H.Endou博士、Ki-67（单克隆小鼠抗体MIB-1，1:50；美国加利福尼亚州Carpintia的Dako Cytomation）、CD34（单克隆鼠抗体NU-4A1，即用型；日本东京Nichirei Biosciences）和VEGF（单克隆老鼠抗体R11，1:100；日本藤冈Immuno-Biological Laboratories Co.Ltd）提供使用4-μ54例手术切除肿瘤标本的m福尔马林固定石蜡包埋组织切片。切片的脱蜡是通过二甲苯传代进行的，而内源过氧化物酶活性被1%的H阻断₂O（运行）₂在甲醇中放置30分钟，如果需要，在柠檬酸盐缓冲液中使用微波预处理进行抗原回收（LAT1:0.01 mol/l，pH 6.0，95°C，20分钟；Ki-67和CD34:0.01 mol/l，pH9.0，95°C，10分钟；VEGF：不需要抗原回收技术）。在pH 7.4的0.01 mol/l磷酸盐缓冲盐水（PBS）中冲洗后，用蛋白质阻断剂（Ultra Tech HRP链霉亲和素-生物素检测系统；Beckman Coulter，Fullerton，CA，USA）处理10分钟，然后在室温下的湿度室中与各一级抗体孵育2小时。在用PBS彻底清洗后，用生物素化二级抗体（Ultra Tech HRP链霉亲和素-生物素检测系统）培养切片10分钟，然后用链霉菌亲和素过氧化物酶试剂（Ultra-Tech HRP链球菌亲和素/生物素检测系统）培养切片再使用3,3′-二氨基联苯胺四氯化氢（Nichirei Biosciences，Inc.）进行10分钟的可视化。然后用苏木精对切片进行轻微复染。

免疫组织化学评价

只有当癌细胞的细胞膜显示出明显的免疫反应性时，才认为LAT1表达阳性(图1)，自坂田以来等(7)证明LAT1定位于癌细胞的细胞膜上。在先前发表的研究中进行的蛋白质印迹分析和吸收测试(7)在福尔马林固定组织切片和石蜡包埋组织切片上，明确显示了单克隆抗体4A2对LAT1肽N端的特异性，以及4A2对免疫组织化学的良好稳定性(7).

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图1

前列腺癌L型氨基酸转运蛋白1（LAT1）的免疫组化研究。只有当（A）癌细胞的细胞膜显示出明显的免疫反应性时，才认为LAT1表达阳性。（B）细胞质内染色和（C）模糊反应性被视为阴性。

我们在54例患者的每个Ki-67免疫反应切片的高细胞区中计数了～1000个细胞核，并将阳性癌细胞定义为具有任何强度的核免疫反应的细胞。我们将增殖活性评估为1000个癌细胞中免疫阳性细胞核的百分比，代表所谓的Ki-67 LI(18).

根据Weidner的标准等(19)，我们评估了肿瘤区域MVD的侵袭可能性，该MVD显示CD34阳性染色的离散微血管数量最多。任何与相邻微血管、肿瘤细胞和其他结缔组织元素明显分离的棕色内皮细胞或细胞簇被认为是一个可计数的微血管。×400视野中CD34阳性血管的数量（0.26 mm²场区）在四个选定的热点进行计数，MVD定义为微血管平均计数/0.26 mm²现场区域。

根据1000个肿瘤细胞中免疫反应细胞的百分比评估VEGF的表达（定量分析）(20).

每种抗体的Gleason评分测定和免疫组织化学评价分别由两名经董事会认证的病理学家进行。在出现差异的情况下，两位病理学家同时检查切片，直到他们就最终评估达成一致。

统计分析

Mann-Whitney U检验用于评估包括LAT1表达、Gleason评分和其他临床病理特征在内的两个因素之间的相关性表一P<0.05被认为表明存在统计学上的显著差异。使用Windows软件（SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA）的StatView 4.54版进行统计分析。

表一

患者特征（n=54）。

不。	拉丁美洲T1	格里森分数	p阶段	PSA（纳克/毫升）	年龄（岁）	Ki-67 LI（%）	CD34 MVD	血管内皮生长因子（%）
1	积极的	5+4=9	4	6.5	69	9.1	12	100
2	积极的	4+5=9	三	6.6	74	1.8	40	28
三	积极的	4+5=9	三	6.5	64	0.1	18	0
4	积极的	4+4=8	三	8.9	64	0	30	0
5	积极的	3+5=8	三	6.7	64	3.6	33	73
6	积极的	3+5=8	三	5.9	61	0.1	38	0
7	积极的	4+3=7	三	15.6	66	0	28	100
8	积极的	4+3=7	三	11.5	72	2.2	62	0
9	积极的	4+3=7	三	8	64	1.5	19	100
10	积极的	4+3=7	2	12.9	69	5.9	24	100
11	积极的	4+3=7	2	10.4	61	0.4	28	8
12	积极的	4+3=7	2	4.2	72	6.3	38	100
13	积极的	3+4=7	2	5.1	60	0.2	28	42
14	否定	4+5=9	三	4.9	72	0.1	58	0
15	否定	4+5=9	2	12.1	68	0.1	33	85
16	否定	4+4=8	三	35.8	77	6.7	24	35
17	否定	4+4=8	2	9.4	69	2.8	18	83
18	否定	3+5=8	三	6.2	60	4.6	18	100
19	否定	4+3=7	三	17	51	0.9	20	60
20	否定	4+3=7	三	13.3	73	1.9	33	55
21	否定	4+3=7	三	13.1	63	2.1	24	0
22	否定	4+3=7	三	5.7	64	3.8	16	75
23	否定	4+3=7	三	5.1	57	3.1	32	0
24	否定	4+3=7	三	3.7	61	0.2	20	11
25	否定	4+3=7	2	11.8	71	2.5	28	100
26	否定	4+3=7	2	10.5	67	0.6	29	0
27	否定	4+3=7	2	6.2	59	0	30	100
28	否定	3+4=7	三	5.9	65	0.4	15	0
29	否定	3+4=7	三	2.3	61	0.7	31	0
30	否定	3+4=7	2	15.2	62	0	31	100
31	否定	3+4=7	2	8.9	51	0.2	21	0
32	否定	3+4=7	2	8.8	75	1.1	16	63
33	否定	3+4=7	2	8.6	73	5.4	33	44
34	否定	3+4=7	2	8.6	58	0.5	18	100
35	否定	3+4=7	2	8.5	73	0.1	30	0
36	否定	3+4=7	2	7	54	2	32	100
37	否定	3+4=7	2	5.5	66	0.1	21	12
38	否定	3+4=7	2	4.2	72	1	57	0
39	否定	3+4=7	1	5.3	75	0.8	17	0
40	否定	3+3=6	三	11.5	64	0	16	47
41	否定	3+3=6	三	11	65	0.2	27	15
42	否定	3+3=6	三	10.3	59	0.1	16	0
43	否定	3+3=6	三	7.2	66	0.1	18	75
44	否定	3+3=6	三	1.7	74	8.2	13	88
45	否定	3+3=6	2	24.5	68	1.4	17	67
46	否定	3+3=6	2	5.8	66	3.4	21	67
47	否定	3+3=6	2	5.7	74	1	22	44
48	否定	3+3=6	2	4.5	63	0	31	27
49	否定	3+3=6	2	4.1	73	3.6	17	0
50	否定	3+3=6	2	4.1	72	0.5	30	10
51	否定	3+3=6	2	3.8	68	0.7	39	0
52	否定	3+3=6	2	3.8	61	0.1	25	0
53	否定	3+3=6	1	8.1	61	0.4	15	0
54	否定	3+3=6	1	4	63	0.1	14	0

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LAT1，L型氨基酸转运蛋白1；p期，病理期；前列腺特异性抗原；LI，标记指数；MVD，微血管密度；血管内皮生长因子。

结果

患者特征

本研究中纳入的54名患者的特征列于表一患者年龄范围为51至77岁（中位数为65.5岁），中位数被视为截止点。术前血清PSA浓度的范围为1.7至35.8 ng/ml（中位数为6.9 ng/ml）。根据D'Amico风险评估，我们确定血清PSA的截止点为10.0 ng/ml(21). 我们发现54名患者中有16名（30%）的PSA浓度高于临界值。TNM分类的pStage分布如下：pStage I或II，n=29；p第三或第四阶段，n=25。众所周知，Gleason评分与治疗后患者的致死风险显著相关，因此根据先前发表的研究结果，我们将54名患者分为两组，包括高（Gleason得分4+3=7，≥8）和低GS组（Gleasen得分3+4=7，≤6）(21–23). 总的来说，高GS组有26名患者，低GS组28名患者。

免疫组织化学分析

54例患者中，13例（24%）显示LAT1免疫反应阳性。在非肿瘤前列腺上皮中未观察到LAT1的表达。Ki-67 LI、由CD34阳性确定的MVD和VEGF表达的中值分别为0.7%（范围，0.0-9.1）、24.5（范围，12-62）和31.5%（范围，0.0-100）。根据莱蒂宁先前发表的研究结果，Ki-67 LI的截止点设定为1.0%等(24). 对于MVD，通过CD34阳性率和VEGF表达，选择每个中值作为截止点。在54例患者中，Ki-67 LI的22例（41%）患者、CD34阳性的27例（50%）MVD患者和VEGF表达的27例患者的表达分别高于截止值。

LAT1表达与其他因素的相关性

LAT1表达与其他因素之间的关联如所示表二总的来说，13例LAT1阳性病例中有12例属于高GS组，LAT1表达与Gleason评分之间明显相关（P<0.01）。在pStage较高的患者中，LAT1的表达呈现出更多偶尔表达的趋势（P=0.059），但与年龄、血清PSA、Ki-67 LI、CD34阳性或VEGF表达的MVD无明显相关性。

表二

前列腺癌患者LAT1表达与临床病理参数的相关性。

变量	LAT1-阳性	LAT1-阴性	P值
格里森分数
≥8和4+3=7	12	14	<0.01
≤6和3+4=7	1	27
病理学阶段
≥三	9	16	0.059
≤二	4	25
年龄（岁）（截止：65.5岁）
≥66	6	21	0.75
≤65	7	20
中位数/范围	64/60–74	66/51–77
血清PSA（ng/ml）（截止值：10 ng/ml）
>10	4	12	0.92
≤10	9	29
中位数/范围	6.7/4.2–15.6	7.0/1.7–35.8
Ki-67标记指数（%）（截止值：1.0%）
>1	7	15	0.27
≤1	6	26
中位数/范围	1.5/0.0–9.1	0.7/0.0–8.2
CD34阳性的MVD（临界值：MVD 24.5）
≥MVD 25	9	18	0.12
≤MVD 24	4	23
中位数/范围	28/12–62	22/13–58
血管内皮生长因子（%）（截止值：31.5%）
≥32	7	20	0.75
≤31	6	21
中位数/范围	42/0.0–100	27/0.0–100

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LAT1，L型氨基酸转运蛋白1；前列腺特异性抗原；MVD，微血管密度；血管内皮生长因子。

在13例LAT1免疫阳性的患者中，阳性染色的癌细胞主要分布在浸润边缘，而不是肿瘤细胞簇内。在13例患者中，LAT1阳性区域前列腺癌的主要组织形态各不相同，无统计学差异（小梁型2例，融合腺体9例，单形腺体2例）。

格里森评分与其他因素之间的关系

格里森评分和其他因素之间的关联如所示表IIIGleason评分与LAT1表达、pStage（P<0.01）和Ki-67 LI（P=0.016）显著相关。高GS组患者血清PSA浓度有升高趋势（P=0.051）。Gleason评分与年龄、CD34阳性率或VEGF表达的MVD之间没有统计学意义的相关性。

表III

前列腺癌患者Gleason评分与临床病理参数的相关性。

变量	GS≥8或4+3=7	GS≤6或3+4=7	P值
拉丁美洲T1
积极的	12	1	<0.01
否定	14	27
病理学阶段
≥三	18	7	<0.01
≤二	8	21
年龄（岁）（截止：65.5岁）
≥66	13	14	1
≤65	13	14
中位数/范围	65.0/51–77	65.5/51–75
血清PSA（ng/ml）（截止值：10 ng/ml）
>10	11	5	0.051
≤10	15	23
中位数/范围	8.5/3.7–35.8	5.9/1.7–24.5
Ki-67标记指数（%）（截止值：1.0%）
>1	15	7	0.016
≤1	11	21
中位数/范围	1.85/0.0–9.1	0.45/0.0–8.2
CD34阳性的MVD（截止值：MVD 24.5）
≥MVD 25	15	12	0.28
≤MVD 24	11	16
中位数/范围	28/12–62	21/13–57
血管内皮生长因子（%）（截止值：31.5%）
≥32	15	12	0.28
≤31	11	16
中位数/范围	57.5/0.0–100	13.5/0.0–100

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GS、Gleason评分；LAT1、L-型氨基酸转运蛋白1；前列腺特异性抗原；MVD，微血管密度；血管内皮生长因子。

讨论

LAT1是Na⁺-具有12个假定跨膜结构域的独立氨基酸转运蛋白(25,26)，其活性对包括前列腺在内的各种器官中的肿瘤细胞增殖至关重要(7–15). 坂田等(7)提示前列腺癌中LAT1的表达可能被视为患者的一个非常重要的预后因素，免疫反应性LAT1表达检测有潜力作为前列腺癌高恶性程度的生物标志物。当评估前列腺癌的恶性程度时，Gleason评分是全世界最常用的参数。然而，由于在坂田进行的研究中未检测到免疫反应性LAT1表达和Gleason评分之间的统计显著相关性，因此仍存在很大差异等(7). Gleason评分根据个人评分从5分到10分进行分组，而泌尿科医生和病理学家通常将Gleason分为两组或三组：低GS和高GS组，或低GS、中GS和高GS组(21–23). 我们估计这可能是Sakata的原因等(7)未证明LAT1表达与Gleason评分之间存在显著相关性。在本研究中，我们将Gleason评分分为两组，充分证明了这种显著相关性。据我们所知，本研究首次将免疫反应性LAT1的表达和单克隆抗体4A2与Gleason评分显著相关，表明LAT1作为高级别前列腺癌的生物标志物是可靠的。

Gleason评分也与患者的pStage和组织切片上的Ki-67 LI显著相关，血清PSA和Gleason得分之间存在几乎显著的相关性，而LAT1表达与pStage、Ki-67 LI或血清PSA均无统计学意义上的相关性。年龄、CD34阳性的MVD和VEGF表达与LAT1表达或Gleason评分无统计学意义的相关性，尽管Kaira等(20)通过CD34阳性率和VEGF表达，报告了原发性肺腺癌LAT1和MVD之间具有统计学意义的相关性。与肺癌相比，前列腺癌通常表现出较慢的生长速度，因此可能会出现这种差异。在其他研究中，肺腺癌和乳腺癌在细胞膜上显示出更强烈、更清晰的免疫反应(14,20)与本研究中讨论的前列腺腺癌进行比较。这种差异也可能是由于前列腺癌的性质相对温和所致。然而，在准备的组织切片中出现一个苍白的污点，可能是由于某些技术技能的低劣。

LAT1阳性癌细胞似乎主要分布在浸润边缘，而不是肿瘤细胞簇内，这表明LAT1参与了肿瘤细胞向间质组织的浸润。

我们的结论是，前列腺癌组织切片中LAT1的表达是一种有希望的高级恶性肿瘤的生物标记物。然而，LAT1的可靠性不太可能超过Gleason评分。尽管与LAT1免疫反应性相比，Gleason分级系统更可靠，但LAT1可能与Gleason评分一样有用，因为检测免疫反应性LAT1表达相对简单，结果易于解释，而Gleason分级系统需要足够数量的熟练病理学家才能在人群中正确应用。

致谢

作者非常感谢Hitoshi Endou博士（J-Pharma Co.，Ltd.）提供抗LAT1抗体。提交人还非常感谢S Suzuki先生和H Kojima先生（日本东京医科大学，Tochigi）提供的出色技术援助。

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