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糖尿病代谢综合征。2014; 6点17分。
在线发布2014年2月12日。 数字对象标识：10.1186/1758-5996-6-17
预防性维修识别码：项目经理3928920
PMID：24520999

一氧化氮系统与糖尿病肾病

布鲁诺·施密特·德尔拉马,通讯作者1 克里斯蒂安·鲍尔曼（Cristiane Bauermann Leitáo）,1,2 罗杰里奥·弗里德曼,1,2和路易斯·恩里克·卡纳尼1,2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

大约30%的2型糖尿病患者出现临床上明显的肾病。高血糖是必要的，但不足以导致肾损伤，进而导致肾衰竭。糖尿病肾病（DN）是一种由环境因素和遗传因素相互作用引起的多因素疾病。在本文中，我们将综述一氧化氮合酶（NOS）在DN发病机制中的作用。

一氧化氮（NO）是一种在几乎所有组织中产生的短寿命气态亲脂分子，它有三个不同的基因，编码三种NOS亚型：神经元型（nNOS）、诱导型（iNOS）和内皮型（eNOS）。

内皮的正确功能取决于NO，参与止血控制、血管张力调节、血管平滑肌细胞增殖和血压稳态等功能。在肾脏中，NO发挥着许多不同的作用，包括控制肾脏和肾小球的血流动力学。NO在肾脏中的净作用是促进钠尿和利尿，以及肾脏对饮食盐摄入的适应。

eNOS基因被认为是DN易感性的潜在候选基因。三种多态性已被广泛研究：G894T错义突变（rs1799983）、内含子4中的27-bp重复序列和启动子中的T786C单核苷酸多态性（SNP）（rs2070744）。然而，eNOS基因变异与DN的诱导和进展之间的潜在联系在文献中产生了相互矛盾的结果。

总之，NOS似乎参与了DN的发展和进展。尽管许多研究的结果不一致，但eNOS基因也是DN的一个良好候选基因。

关键词：糖尿病、糖尿病肾病、多态性、eNOS、NOS-3、G894T、4b/a、T786C

介绍

约30%的2型糖尿病患者出现临床显性肾病[1]。因此，在人类中，高血糖是必要的，但不足以导致导致肾衰竭的肾损伤。该风险与糖尿病的持续时间并不线性相关，在最初的渐进发病率之后下降，可能是由于易感人群亚组的精疲力竭所致[2,三].

糖尿病肾病（DN）是一种由环境因素和遗传因素相互作用引起的多因素疾病。DN的组织学定义为肾小球基底膜增厚、系膜体积分数增加和足细胞异常[2]。高血糖、高血压和蛋白尿是糖尿病肾脏结构异常的主要原因[1,4-6].

糖尿病肾病最早的已知表现是尿液中存在少量白蛋白，称为微量白蛋白尿。到目前为止，尚不清楚谁会演变为终末期肾病，遗传因素有待讨论和进一步研究[7].

为了更好地理解糖尿病肾病的发病机制，必须考虑一氧化氮（NO），并且应该研究与其形成相关的基因多态性。

一氧化氮系统表征

NO是一种在几乎所有组织和器官中产生的短寿命气态亲脂分子，是一种自由基，在生理和病理条件下发挥多种生物作用。NO是一种旁分泌介质，由其前体L-精氨酸通过NO合成酶家族（NOS）形成，并按化学计量产生L-柠檬酸。NO系统由三种不同的一氧化氮合酶（NOS）亚型组成，由三种基因编码，包括神经元（nNOS或NOS-1）、诱导型（iNOS或NOS-2）和内皮细胞（eNOS或NO S-3）。编码eNOS的基因位于7号染色体（7q35-q36）上，包含26个外显子，全长21 kb[8-10].

一氧化氮系统生理学

eNOS的表达受转录（eNOS基因转录速率的变化）、稳定（eNOS-mRNA稳定性的变化）和磷酸化的调节[11]。这些共识位点的存在与eNOS转录水平因压力、运动和缺氧而升高的证据一致[12]。雌激素对eNOS转录的调节仍存在争议。脂多糖和肿瘤坏死因子-α通过降低eNOS-mRNAs的稳定性来降低eNOS基因的表达。组成性表达的eNOS-mRNA约4052个核苷酸长，半衰期为10–35小时。因此，在基因表达受到抑制后，编码蛋白的合成可能会持续很长时间[12]。此外，衰老的人内皮细胞中eNOS的活性和NO的生成减少[13].

内皮是动脉壁的基本层，用于局部调节流向关键器官的流量，并保护血管系统免受致动脉粥样硬化损伤。正确的功能取决于NO生成速率[14]。NO参与调节功能，包括控制止血、纤维蛋白溶解、血小板和白细胞与动脉壁的相互作用、血管张力调节、血管平滑肌细胞增殖和血压稳态。已发现NO生物利用度紊乱会导致内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化病变进展、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、血栓形成和中风的易感性增加[15,16].

胰岛素增加NO生成，导致血管扩张和血液灌注增加，对缺血/再灌注心脏也有抗凋亡和促生存作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）–蛋白激酶B（AKT）–eNOS–NO通路的损伤作为胰岛素抵抗的表现，有助于内皮功能障碍，使内皮易处于高炎症和血栓状态，而内皮素-1的表达和促有丝分裂作用不受影响[17]。运动、饮食、心血管药物和胰岛素增敏剂，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂和PPARg激动剂，通过调节PI3K-AKT-eNOS信号同时调节胰岛素的代谢和心血管效应[18].

动物模型的数据表明eNOS缺失小鼠表现出与人类代谢综合征表型相似的表型[19]。NO的氧化作用可能在胰岛素抵抗和2型糖尿病中起作用[20]。在西班牙人群中进行的两项研究发现e与网络操作系统多态性与代谢综合征[21,22]。另一项针对意大利人群的研究发现，eNOS多态性与胰岛素抵抗相关[23]。此外，G与894吨在中国和日本人群中已发现多态性和代谢综合征[24,25]。在巴西南部人群中，G894TeNOS基因多态性与代谢综合征特征之间存在关联，假设为隐性遗传模式[26].

一氧化氮系统与肾脏

在DN的发病机制中必须考虑NO，因为它在肾脏中起着许多生理作用，包括通过干预肾单位功能的多个生理关键步骤来控制肾脏和肾小球的血流动力学。NO扩张传入和传出小动脉；它可以增加肾小球滤过率（GFR），并影响肾钠在从粗升支到远端小管和集合管的各个小管段的处理[27]。NO还负责调节压力性尿钠排泄、维持髓质灌注、钝化肾小管-肾小球重吸收以及调节肾交感神经活动[27,28]。NO对肾脏的净作用是促进尿钠和利尿，以及肾脏适应功能和食盐摄入[29,30].

高水平的nNO在致密斑中表达，在肾门动脉、弓状动脉和小叶间动脉的肾动脉内的特殊神经元中表达强度较小。eNOs在肾血管内皮细胞中强烈表达，尽管也存在eNOs的管状表达。iNOS在肾脏中弱表达[27]。NOS基因表达的变化并不总是与实际NO合成的测量值密切相关，因为nNOS和eNOS合成NO高度依赖于足够的底物和辅因子可用性[31]。肾脏中NO合成需求的变化通常发生得很快，因此总NOS表达的调节似乎没有发挥重要作用，这使得研究肾脏中NOS调节的分子事件变得更加困难[27,31,32].

慢性肾脏病（CKD）患者NO的总生成量减少，这导致心血管事件和肾脏损伤的进一步发展。CKD中NO缺乏有许多可能的原因，例如底物（L-精氨酸）可用性的限制，内源性NOS抑制剂循环水平的增加，特别是不对称二甲基精氨酸（ADMA）。肾皮质nNOS蛋白丰度降低与损伤相关，而nNOS丰度增加可能提供代偿性保护性反应[33].

在CKD中，肾髓质毛细血管系统的持续内皮损伤和伴随的血管稀疏被认为是进展性肾损伤的中心过程[34]。由于eNOS抑制剂（如ADMA）的积累，内皮细胞NO合成减少，已被指出是加速进展的原因。此外，促红细胞生成素可能对肾内皮有血管保护作用，这可能严重依赖于eNOS的激活[35].

一氧化氮系统与糖尿病肾病

最近，内皮功能障碍在DN患者中普遍存在，被认为是糖尿病所有心血管并发症的主要病理生理分母。在CKD和动脉硬化的动物模型中，阻断内皮细胞NO会导致微血管疾病的增加，这种疾病会损害肾脏的自动调节[36].

内皮功能障碍也被证明会导致血管内皮生长因子（VEGF）-一氧化氮轴的解耦联，从而增强VEGF的促炎症和增殖作用[36,37]。高血糖导致肾小球和肾小管中VEGF增加。尽管大多数研究表明，VEGF可能对非糖尿病肾病有益，但越来越多的证据表明，VEGF可能在糖尿病肾病中发挥有害作用。内皮功能障碍伴NO缺乏可能导致VEGF通路中负调控活性的丧失。因此，VEGF可能导致内皮细胞过度增殖、病理性巨噬细胞浸润和血管平滑肌细胞过度活化，从而导致血管损伤[38,39].

内皮素-1受到血管舒张剂如NO和前列环素的抑制。内皮素-1在肾脏中起作用，增加血管阻力，导致血流量减少，肾小球滤过率降低，并抑制盐和水的重吸收。它还导致肾小球细胞增殖和细胞外基质积聚[17].

NOS可能通过解偶联蛋白2（UCP2）等其他途径参与慢性糖尿病并发症的发生。UCP2在多个组织中表达，并在β细胞调节胰岛素分泌和脂肪酸代谢中保护机体免受氧化应激。此外，UCP2通过增加NO的生物利用度来保护内皮功能，而NO的生物有效性是通过抑制内皮细胞中ROS的生成来实现的[40]。UCP2在炎症和凋亡调节中具有潜在作用。这些功能对糖尿病的心脑血管慢性并发症具有重要意义。事实上，一些UCP2多态性与糖尿病慢性并发症的存在有关[41].

糖尿病的代谢异常导致大血管和小血管内皮细胞线粒体超氧化物过度生成，增强糖尿病并发症的五条主要途径：多元醇途径流量、蛋白激酶C亚型激活、己糖途径过度活性、，晚期糖基化终产物的形成增加，晚期糖基化终产物受体的表达增加[38].

关于糖尿病患者肾脏NO系统的病理生理学，已经积累了广泛的研究结果和问题。严重糖尿病伴严重胰岛素缺乏可被视为全身性NO缺乏状态。现有证据表明，糖尿病触发机制，同时增强和抑制肾脏中NO的生物利用度[20,42]。据推测，在肾病的早期阶段，这两种对立力量之间的平衡朝着增加NO的方向转移[20,43,44]。这在特征性血流动力学变化的发展中起到作用，并可能导致肾小球的结构改变。NO生成增加可能导致早期糖尿病肾病的特征性高滤过和微量白蛋白尿[42]。eNOS和nNO合成酶都可以促进NO生成的改变，尤其是第一个。随着糖尿病环境暴露时间的延长，抑制NO生物利用度的因素最终占主导地位[20,44]。晚期糖基化终产物积累增加可能是该过程的罪魁祸首之一，导致严重蛋白尿、肾功能下降和高血压[42]。此外，这种平衡不断被实际的代谢控制和胰岛素减少程度所改变[44].

肾病早期进展为终末期肾病，表现为肾小球逐渐形成无情的瘢痕，随后在肾小管间质区出现类似的纤维化过程。糖尿病肾小球纤维化是由于细胞外基质蛋白在系膜间质中的积聚导致纤维化，表现为弥漫性或结节性改变[45]。与糖尿病大鼠相比，大鼠使用大豆苷元（小窝蛋白抑制剂）、氯化血红素（血氧酶激活剂）或一氧化氮底物显著降低肾皮质胶原含量，表现出BUN、血清肌酐、蛋白尿、尿量、肾重/体重、，肾皮质胶原含量和亚硝酸盐/硝酸盐水平[46,47]。尽管存在一些争议，但大多数报告表明糖尿病早期NO生成水平较高，但进展性DN的NO生成水平降低[45,48].

eNOS基因被认为是DN易感性的潜在候选基因。在过去的几年里，eNOS基因的几个多态性被鉴定出来，并且他们与各种疾病的关系也被探索。在确定慢性糖尿病微血管并发症的遗传易感性方面，三种多态性已成为广泛研究的主题。这些与DN相关的多态性包括G错义突变（rs1799983）、内含子4中的27-bp重复序列和启动子中的T786C单核苷酸多态性（SNP）（rs2070744）[49-53]。然而，并非所有研究都支持这种关联[54-56]。最近的荟萃分析[57]对DN进展中的这些多态性进行分析表明，G894T与DN显著相关，主要是在等位基因对比遗传模型中。然而，在这个荟萃分析中，DN患者与作为对照的健康受试者进行了比较。因此，我们无法确定多态性是否与DN或糖尿病本身有关。在另一个荟萃分析中[58]与无肾病的糖尿病患者（对照组）和有肾病的糖尿病病人（例）相比，这些多态性与DN风险增加相关，支持eNOS基因参与DN的发病机制。

eNOS基因变异与DN的诱导和进展之间的潜在联系产生了相互矛盾的结果，例如所引用的多态性与ESRD和DN的相关性[49,51-54,59-69]，但并非所有研究[54-56,70]。G894T与大蛋白尿风险增加以及从微蛋白尿进展到大蛋白尿有关，随着血清肌酐值的逐步升高，肾小球滤过率下降，最终导致ESRD[66,67]，独立于其他风险因素。

这些多态性似乎改变了eNOS的表达，并与不同水平的eNOS相关，从而使这些相关性在临床上可信。eNOS内含子4包含可变数量的27-pb一致序列重复b等位基因有五个重复和一有四个重复的等位基因。影响eNOS启动子T786C转录的单核苷酸多态性使其活性降低到一半以下[71]。内含子4（含四个重复的内含子）中“a”等位基因携带者的NO代谢物血浆浓度降低。T786C SNP与内含子4多态性密切相关，功能研究表明T786C突变降低了eNOS基因启动子活性[50].

总之，NOS似乎参与了DN的发展和进展。尽管许多研究的结果不一致，但eNOS基因也是DN的一个良好候选基因。

缩写

ADMA：二甲基精氨酸；AKT：蛋白激酶B；CKD：慢性肾脏疾病；DN：糖尿病肾病；eNOS：内皮型一氧化氮合酶；GFR：肾小球滤过率；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；nNOS：神经元型一氧化氮合酶；NO：一氧化氮；NOS：一氧化氮合酶；NOS：一氧化氮合酶；NOS-1：神经元一氧化氮；NOS-2：诱导二氮氧化物；NOS-3：内皮一氧化氮；PI3K：磷脂酰肌苷3-激酶；UCP2：解偶联蛋白2；VEGF：血管内皮生长因子。

竞争性利益

提交人声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

BSD审查了该主题，在数据库中搜索研究，选择了要包含在审查中的文章，并撰写了手稿。CBL参与了文章的搜索和选择，并帮助起草了手稿。RF帮助选择和起草手稿。LHC构思了这项研究，参与了协调并帮助起草了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。

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文章来自糖尿病与代谢综合征由以下人员提供BMC公司