内源性大麻素系统在生殖方面的最新进展

摘要

1.简介

生殖功能在下丘脑-垂体-性腺轴的多个水平上受到精细调节。高质量配子的形成，以及成功的妊娠事件，是深层细胞间通信的结果。在这方面，生殖活动潜在调节剂的清单仍在增加。在过去20年中，脂质介质的作用与δ-9-四氢大麻酚（Δ⁹-THC），大麻植物的活性原理，大麻，出现。这些生物调节剂统称为内源性大麻素（eCB），是长链多不饱和脂肪酸的酰胺类、酯类和醚类，已在大多数生殖组织和体液中检测到[1–三].除配体外，广泛的受体、生物合成和水解酶以及假定的膜转运蛋白（EMT）共同构成内大麻素系统（ECS）(图1)这是一个深入参与中央和地方控制男性和女性生殖的主系统。自发现以来，研究在理解由电子商务驱动的生殖过程中的生理、细胞和分子事件方面取得了巨大进展。该领域的许多输入来自对无脊椎动物和非哺乳动物脊椎动物的研究，表明ECS是一个进化上保守的主系统，深入参与生殖功能的控制。因此，本综述的目的只是为eCBs和生殖这一复杂领域提供新的见解。

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图1

ECS示意图。N个-花生四烯醇乙醇胺（AEA）主要由N个-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D（NAPE-PLD），而其降解是由于脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）释放乙醇胺（Et-NH₂)和花生四烯酸（AA）。2-花生酰甘油（2-AG）也通过二酰基甘油脂肪酶（DAGL）的活性从膜脂中释放出来，并可被释放甘油和AA的细胞溶质单酰基甘油酶（MAGL）水解。细胞从细胞外到细胞内的吸收被认为是一种所谓的“内源性大麻素膜转运蛋白（EMT）”，它可能同时吸收AEA和2-AG。两种eCB都通过作用于其靶点CB来触发多种信号转导途径₁，CB₂GPR55和核过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）。AEA（而非2-AG）也与细胞内瞬时受体电位阳离子通道1型（TRPV1）结合。

2.ECS与复制：概述

吸食大麻一直是一种警告，它不仅会对身体和精神表现产生长期影响，还会对生殖活动产生长期影响。Δ的影响⁹-1970年初首次强调了THC对妊娠的影响[4]自那时以来，许多论文都集中于研究怀孕期间使用娱乐性药物以及吸食大麻者所生后代可能产生的不良影响。

1992年，N个-花生酰乙醇胺（也称为anandamide，AEA）是一种大麻素类化合物，与大麻素外配体竞争1型和2型大麻素受体（CB₁和CB₂，分别）[5,6]几年后，Schuel博士和Das博士的小组报告了AEA对男性和女性生育能力产生负面影响的能力[7,8]. 在接下来的几年里，内源性大麻素信号被证明在植入前胚胎发育中起着关键作用[9–12]据推测，AEA含量对及时胚胎植入至关重要[13]. 现在，很明显，为了保证接受性子宫环境，AEA水平必须保持在较低水平[14]，这是通过由N个-酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D（NAPE-PLD）是负责合成的酶，脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）负责降解为花生四烯酸和乙醇胺[15–18]. 通过对正常月经周期妇女和分娩患者血浆样本中AEA水平的测量，进一步证实了高AEA水平对正常妊娠结局的有害影响[19]对人胎盘进行NAPE-PLD和FAAH分析[20].

在同一时间段内，几项实验研究强调了AEA调节受精所需精子功能的能力[7,21]通过降低精子活力，抑制电容诱导的顶体反应和线粒体活性[21,22]. 大麻素和香草醛（尤其是瞬时受体电位阳离子通道1型，TRPV1）受体以双重效应介导AEA的生理作用。一方面，AEA与CB绑定₁影响哺乳动物的获能过程[23–25]; 另一方面，激活TRPV1细胞内位点抑制猪自发顶体反应[23]和人类精子[26]. 最近，在获能小鼠精子（SPZ）中也报告了TRPV1介导的AEA活性，其中细胞内AEA水平升高是由于FAAH活性降低所致[27]. 在过去的十年中，许多研究都集中于CB的参与₁/立方英尺₂-卵泡成熟、输卵管-子宫胚胎迁移、着床和（神经）发育、胎盘形成和分娩开始的信号传导，表明内源性大麻素信号的任何异常都会严重影响这些过程（综述见[28]). CB的特异性和选择性拮抗剂₁/CB（断路器）₂和/或CB₁/CB（断路器）₂敲除小鼠(CB（断路器） ₁ ^−/−和CB（断路器） ₂ ^−/−，分别）一直以来都是有用的工具，使研究人员能够更好地了解哪个靶点对于正确实现从精细胞融合到后代出生的所有生殖事件至关重要。在这方面，我们应该回顾一下短期和长期接触HU210，一种CB的选择性激动剂₁和CB₂，显示了ECS的放松是如何显著降低精子总数、降低生精效率和降低精子活力的[29]. Fonseca和工作人员最近的一篇论文提出了GPR55受体在子宫重塑和胎儿胎盘发育期间激活的免疫过程中的功能作用[30]. 在蜕膜和自然杀伤（NK）细胞中发现的GPR55的差异时空表达模式可能暗示该靶点与其他内源性大麻素类化合物（即。，N个-棕榈酰乙醇胺），因为主要eCB与该受体缺乏亲和力[31].

除AEA外，2-花生酰甘油（2-AG）是该生物活性脂类家族的另一主要代表，其在生育中的作用直到几年前还不为人所知，当时它对小鼠精子发生的影响[32]，胎儿胎盘发育[33]，附睾启动[34]和小鼠精子获能[27]已被评论。事实上，据报道，2-AG合成（二酰甘油脂肪酶，DAGL）和水解酶（单酰甘油脂酶，MAGL）的转录和翻译水平在雄性和雌性生殖的各个过程中都得到了微调。这种代谢平衡是必要的，以确保生殖阶段的适当2-AG色调；在这种情况下，不育男性精浆中检测到较低的2-AG水平，这表明精子受精能力下降的机制尚待探索[35].

迄今为止，我们已经很清楚存在一个明确的网络，包括eCB、激素、前列腺素和细胞因子，这些都是动物和人类成功怀孕的保证。特别是，Maccarrone博士小组首次报道了eCB参与淋巴细胞介导的母胎界面激素-细胞因子串扰控制，这表明流产和IVF治疗的妇女体内FAAH活性和蛋白质较低[36–38]而大麻素受体结合和AEA载体在妊娠期间没有改变[36,39,40]. 此外，类固醇激素似乎主要通过雌二醇（E₂)增加水平和孕酮抑制它们平衡在专业性Th2细胞因子和抗生育性Th1细胞因子之间，需要建立胚泡植入、滋养层细胞生长和妊娠维持。男性方面，卵泡刺激素（FSH）通过雌激素介导的途径调节支持细胞中FAAH的表达[41]，反过来，E₂水平直接或间接诱导表观遗传修饰联邦航空局启动子位点[42]和影响力，通过CB₁[43]精子细胞的染色质重塑对精子发生有明显影响[44,45]. eCB在男性和女性生殖过程中的局部活动按时间顺序概述如图所示图2.

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图2

男性生殖和生育方面的重大突破。

3.ECS的演变

用比较方法研究生理机制是建立一般模型的基本工具。生殖过程中的关键事件，如雌激素活性-经典女性激素-精原细胞增殖[46]或类固醇本身的非基因组作用首先在非哺乳动物中发现，然后在哺乳动物中得到证实[47,48].

在这方面，参与内源性大麻素生物合成和/或降解的酶发生在整个动物界，包括后口动物（即海胆）、原口动物（即甲壳类动物和线虫）和基底无脊椎动物（即刺线虫和扁螺）[49]. 相反CB（断路器） ₁ /CB（断路器） ₂受体直方图仅在尿索动物（海鞘、，肠蝉)在头索动物（文昌鱼，花鳃吸虫科）在非哺乳动物（鱼类、两栖动物、爬行动物和鸟类）和哺乳动物中CB（断路器） ₁或CB（断路器） ₂鱼类中发现的基因[49–51]. 因此，考虑到CB₁/CB（断路器）₂非无脊椎动物内源性大麻素信号的分子性质目前正在研究中，可能与原始神经元功能有关；相反，从无脊椎动物到人类的多个受体和受体剪接形式的出现可能预示着随后发生的功能分割。然而，最近确认的候选人TRPV1型海胆基因组中的同源基因紫斑圆线虫[52]还有环节动物水蛭药用水蛭[53]，证实了古代非CB的存在₁/CB（断路器）₂-介导内源性大麻素信号传导。

ECS的功能保护不仅限于中枢神经系统（CNS），还包括性腺功能的调节。首次直接证明内源性大麻素对雄性生殖有影响的证据来自于对海胆进行的研究，以评估顶体反应和多精子的机制([54]供审查）。在这方面，神经递质释放和顶体颗粒胞吐中内源性大麻素信号的相似性让梅泽尔在2004年推测，精子可能是一个“带尾巴的神经元”，适合使卵细胞受精[55]. 然而，在过去10年中，无脊椎动物和脊椎动物（包括海胆、鱼类、青蛙、小鼠、大鼠、公猪、公牛和人类）的睾丸和/或精子中都有内源性大麻素活性的证据[7,21,23,26,56–63]. AEA对精子运动和顶体反应的抑制作用从海胆到哺乳动物和其他地方都得到了适当的综述[54,56]. 逆行AEA信号参与海胆精卵相互作用[54]，而CB₁和/或CB₂在鱼类中有差异表达[64,65]和青蛙卵巢[60]. 有趣的是，CB₁信号可能参与了金头鲷睾丸退化的过程，海鲷，一种雌雄同体物种，其中性腺组织首先发育为睾丸，然后发育为功能性卵巢[66]. 如第6段所述，在哺乳动物中，包括人类在内的大多数女性生殖事件，从卵生和受精到成功怀孕和分娩，都需要一种功能性内源性大麻素信号，再次证实与生殖相关的功能的保守性。

4.eCBs、下丘脑GnRH和类固醇

三条主要的证据表明eCB和性腺激素信号系统相互作用。（1） eCB及其受体遍布下丘脑-垂体-性腺轴（HPG），（2）ECS的变化导致HPG的变化，HPG轴的变化可以影响eCB的表达，（3）ECS介导行为，这些行为也由性腺激素介导，如动机或生殖（在[67])。

CB₁部分激动剂Δ⁹-THC与不良生殖结果有关，包括抑制女性排卵[68]男性血清黄体生成激素（LH）和睾酮（T）水平较低[69]. eCB对性腺激素产生的抑制作用表明eCB有助于调节这一回路。睾丸间质细胞含有CB₁.CB（断路器） ₁ ^−/−小鼠表现出血清T水平降低和Leydig细胞发育异常。这些结果表明内源性大麻素信号对生殖系统的组织至关重要[70]. 下文介绍了下丘脑对生殖功能和性腺性类固醇生成的控制的最新观察结果。

4.1. 对GnRH活动的下丘脑控制的见解

在中枢神经系统中，eCB是众所周知的逆行信号，它调节神经元通讯，抑制突触前神经递质的释放，包括γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸。2-AG或AEA的突触后合成是从哺乳动物到环节动物的一种广泛的系统发育现象[49]通过大麻素或香草素受体调节神经活动。CB的脑图₁，CB₂在鱼类、两栖动物和哺乳动物中提供了、和TRPV1[57,58,71–73]，带CB₁/哺乳动物大脑特定下丘脑核团中TRPV1的共定位[72]. 生殖活动中央控制的主要系统是促性腺激素释放激素（GnRH），这是一种负责促性腺素释放和类固醇生物合成的下丘脑十肽[47,48,74]. 文献中大量描述了植物大麻素、大麻素和eCB对生殖内分泌控制的抑制作用[51,75]. 永生神经元细胞系（GT1）具有完整的ECS，并且自身是内源性大麻素信号的靶点，因为在体外大麻素受体的激活抑制GnRH的脉冲释放[76]. 此外，在雄性大鼠的下丘脑内侧基底部，侧脑室注射AEA抑制GnRH释放[77]. CB的重要性₁生殖轴的负调控已被GnRH信号改变所证实CB（断路器） ₁ ^−/−老鼠[44]. 然而，2-AG能够抑制野生型LH分泌，但在野生型中不能CB（断路器） ₁ ^−/−老鼠[78]，而AEA也会降低LH水平CB（断路器） ₁ ^−/−[78]. 因此，除CB外的受体₁-也就是说，TRPV1可能参与这种调制。

尽管有这些观察，但直到最近才发现下丘脑GnRH分泌神经元上直接/间接内源性大麻素活性的机制。从鱼类到哺乳动物，GABA是成人GnRH分泌神经元的调节剂([79,80]和内部参考）。代谢、性类固醇和昼夜节律信号通常被传递到促性腺激素释放激素系统；星形胶质细胞代谢型谷氨酸受体的参与[81]，电子商务[80]或GnRH本身[82]已在这些路线中进行了描述。最近在雄性小鼠中提出了一种依赖于2-AG的GnRH释放抑制活性[80]. 在分子水平上，GnRH分泌神经元释放2-AG，直接作为CB的逆行信号₁位于GABA能突触前神经元上的受体并抑制GABA的释放(图3（a）). 因此，位于GnRH分泌神经元上的GABA受体没有被激活，GnRH也没有被释放[80]. 由于星形胶质细胞表达CB₁[83]eCB可以改变星形胶质细胞对递质的摄取[84]，一种简化的替代机制涉及内源性大麻素依赖性调节胶质细胞功能（即前列腺素的产生）[85]. 在这种模型中，GnRH神经元释放谷氨酸可能刺激星形胶质细胞产生前列腺素；这些反过来可能诱导eCB的合成和/或突触前CB的暴露₁，从而调节GABA释放(图3（b）).

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图3

eCB调节GnRH分泌神经元的可能机制。（a） GnRH分泌神经元的GABA能量调节。GnRH分泌神经元释放eCB，作为逆行信号直接作用于CB₁位于GABA能突触前神经元上并抑制GABA的释放；因此，分泌GnRH的神经元不接受GABA能量输入，也不释放GnRH.（b）胶质细胞可能参与eCBs/GABA/GnRH电路。GnRH神经元释放谷氨酸可能刺激星形胶质细胞产生前列腺素，进而诱导eCB的合成和/或突触前CB的暴露₁从而调节GABA释放。（c） 假设：是否存在GABA能以外的神经系统能够调节内源性大麻素/GnRH串扰？Kisspeptins通过激活GnRH神经元上的GPR54受体，刺激几种物种的促性腺激素释放，调节GnRH-分泌神经元的活动。AEA可能也作为逆行信号作用于kisspeptin神经元以抑制GnRH分泌吗？

鱼类和两栖动物中也描述了eCB和GnRH神经元系统之间的功能性串扰[51,57,86–88]表明这是一个进化上保守的主系统。在非哺乳动物脊椎动物中，GnRH家族更为复杂，因为与人类一样，至少描述了两种不同的GnRH-分子形式（即GnRH-i和GnRH-II）和一种GnRH-R受体[47]. 非哺乳动物脊椎动物对男性生殖的中央控制产生了新的见解。CB（断路器）₁定位于鱼类前脑，即主要参与控制GnRH分泌和促性腺激素释放的脑区，但在硬骨鱼中，GnRH-III分泌神经元中观察到共定位[57]. 在无尾两栖动物的间脑中，青蛙天蛙，CB₁已有报道称GnRH系统表达率（配体和受体）的依赖性调节[87,88]. 特别是在基底下丘脑，通过CB（断路器）₁，AEA显著降低促性腺激素释放激素-I和GnRH-II型表达和上调GnRH-RI公司和GnRH-RII型mRNA对GnRH-RIII型[87]. 20%的下丘脑GnRH-I分泌神经元具有CB₁和长效GnRH模拟物buserelin增加CB（断路器） ₁表达并抑制GnRH-I型[88]. CB的相反剖面₁和GnRH-I蛋白[86]似乎证实了这种依赖AEA的自我调节途径，在这种途径中，GnRH分泌神经元可能产生eCB来抑制GnRH.的产生。

相反，与小鼠一样，大多数青蛙分泌GnRH-I的神经元被CB1免疫阳性纤维包围[76,88]证实内源性大麻素依赖性逆行信号的保守性。然而，GABA能量传递并不是唯一可能参与调节内源性大麻素/GnRH串扰的神经元系统。在这方面，一个可能的候选者是kisspeptin信号系统。Kisspeptins，由亲吻1基因刺激几种物种的LH和FSH分泌，调节GnRH分泌神经元的活动通过GnRH神经元上GPR54受体的激活[89]. 雄性青蛙的初步观察表明体内服用AEA抑制间脑GPR54的表达，关闭GnRH系统和类固醇生成（Meccarello R.，个人通讯）。因此，不排除AEA也可能对kisspeptin神经元起逆行信号作用(图3（c）). 有趣的是，在男性和女性中，kisspeptin神经元的活动与类固醇依赖性反馈机制密切相关[90,91].

如下一段所述，雌鼠服用E2可逆转依赖AEA的GnRH释放抑制[77]然而，类固醇是男性负反馈机制的主要因素。因此，除了通过FAAH调制对内源性大麻素音调进行E2依赖性调制外[42]关于亲吻/GnRH/大麻能神经元之间可能存在串扰的研究[92]可能会为性腺类固醇反馈的分子机制提供新的见解。

5.精子发生和精子功能获得进展的见解

吸烟者和动物模型中LH水平的抑制与下丘脑GnRH分泌受损有关([51,105,106]用于审查）。然而，生殖液中存在eCB[1,107,108]睾丸内源性大麻素活性的普遍存在对支持细胞和莱迪格细胞的活性、生殖细胞的发育和精子质量至关重要[51,105,106].

间质间质细胞是CB的第一个靶点₁待确定的活动[70,109]. 此类CB₁相关调制已在中确认CB（断路器） ₁ ^−/−小鼠，其中Leydig细胞数量减少[110]雌激素水平低[44]已观察到。包括非哺乳动物脊椎动物CB（断路器） ₁信使核糖核酸[111]，但不是CB₁蛋白质[59]已局限于间质室。在生发室中，AEA通过诱导支持细胞凋亡降低精子生成量[41]，这一过程被FSH依赖的芳香化酶激活和E逆转₂-FAAH的依赖激活[41,42]. 内源性大麻素信号在精子发生阶段进展中的作用最近才被阐明。在天蛙增加CB水平₁和FAAH在发情后阶段被检测到[59,60]，而NAPE-PLD公司已被检测到现场Leydig细胞的杂交及有丝分裂和早期减数分裂阶段[111]. 在小鼠中，CB₁，CB₂和TRPV1以特定阶段的方式波动[32,109]. 在第一个精子发生波期间CB（断路器） ₁在减数分裂事件发生后立即观察到[109]而表达高峰出现在细胞分裂后阶段[32,109]. 除了控制受精所需的精子功能（即精子活力、获能和顶体反应）外，CB₁最近报道了精子发生过程中染色质重塑的活性[43–45]. 有趣的是，CB₂，受体对2-AG的亲和力高于CB₁，在有丝分裂/减数分裂阶段高度表达，在精子发生结束时残留在残体中[32]，表示CB₂参与减数分裂进程。与上述观察结果一致，eCB的水平，尤其是2-AG，在精子发生的整个过程中都会降低，精原细胞中的eCB水平较高，精子细胞中达到最低水平[32]. 最后，一个有趣的争论是TRPV1型在减数分裂阶段观察到[32]在缺乏受体的小鼠中观察到大量生殖细胞耗竭[112]. 因此，TRPV1可能在保护减数分裂期中发挥作用。

在这种情况下，GnRH等神经激素的性腺活动可能至关重要。在人类睾丸中检测到两种GnRH分子形式和两种Gn RH-Rs[47,113,114]，使用GnRH-RII型该基因在圆形和伸长型精子细胞中表达。除了一个需要解决的中心问题外，这些转录物在精子中是否起作用GnRH-I、GnRH-II、GnRH-R、细胞色素P450侧链断裂(CYP11A1公司)、和β-羟基-甾体脱氢酶2型酶(高铁3B2)生精障碍患者睾丸内T水平也显著升高[115]表明睾丸GnRH可能在局部起到调节人类精子生成和类固醇生成的作用。再次，在非哺乳动物脊椎动物和软体动物中获得的数据证实了局部GnRH参与了Sertoli-Leydig细胞通讯、雌二醇依赖性精原细胞增殖和精子释放等过程[47,48,74,116,117]而青蛙和大鼠的证据表明，精子功能与受精有关[111,118]. 直到最近，才在两栖动物睾丸中提供了依赖AEA的局部GnRH系统调节。事实上，在每年的性周期中，通过CB₁以阶段依赖的方式激活、调节青蛙睾丸中的GnRH活性[111]. 当新的精子发生波高涨时（二月），在体外AEA治疗特异性上调GnRH-II型和GnRH-RIII型mRNA与下调GnRH-RII型相反，在生育后期（6月），在体外AEA治疗显著减少GnRH-I型和GnRH-RII型mRNA，而它刺激GnRH-II型和GnRH-RI公司.GnRH/GnRH-R青蛙睾丸的定位清楚地表明了GnRH-I/GnRH-RII系统的功能分布，该系统主要参与生殖细胞的发育和Leydig/Sertoli细胞的通讯，GnRH-II/GnRH-RI系统主要参与精子功能的控制[111]. 因此，下丘脑和睾丸GnRH系统的AEA依赖性差异调节可能反映了睾丸GnRH分子形式的功能差异。在这种情况下，还应该考虑TRPV1信号传导，因为在生殖后时期，TRPV1的激活调节睾丸的转录同型物和，共GnRH-RI公司和GnRH-RII型，但与AEA的情况相反([119]本期）。

最近，围绕精子功能，一种适应受精策略的机制（外部或内部受精）被描述为控制精子运动。两栖类在水生环境中受精，泄殖腔液中的内源性大麻素活性可能使SPZ处于静止状态；添加CB₁拮抗剂SR141716A[120]和/或泄殖腔液的稀释很快会增加SPZ的活动性，其方式类似于交配期间水生环境中SPZ的快速激活[59]. 哺乳动物的这种“稀释激活机制”适应于附睾内的2-AG功能梯度，即SPZ获得运动能力的解剖结构。在SPZ不动的头部测得较高的2-AG水平，而在尾侧测得较低的水平，在尾侧SPZ获得运动能力[34,121]. 因此，（1）CB（断路器） ₁ ^−/−小鼠早期获得附睾头的运动能力[62]，（2）CB的药理失活₁（3）EMT抑制剂的使用导致正常小鼠尾侧运动SPZ下降[34].

需要严格控制SPZ和精浆中的eCB水平，以确保受精过程中多个步骤的正确进行。事实上，据报道联邦航空局无鼠标(联邦航空局 ^−/−)AEA水平升高[122]损害精子的受精能力和活力，以及HU-210的给药，HU-210是Δ⁹-对大鼠来说，THC对精子发生和精子运动都有不利影响，这表明男性生殖道中AEA信号增强会损害某些精子细胞特征[29]. 最近，在不育男性精浆中检测到较低的2-AG或AEA水平[35,123]这表明eCB在获得精子功能方面发挥着关键作用，并为男性不育的治疗开辟了新的前景。

将AEA含量保持在与男性和女性生殖事件有关的细胞、组织和体液中生理浓度的重要性可能与eCB梯度的存在有关。在此背景下，几篇论文强调了eCB信号在精卵融合时空控制中的作用[26,63,108,124]. 类似于人类的月经周期阶段[125,126]在牛发情周期的不同阶段，检测到AEA水平的波动以及性激素的振荡[108]，加强了输卵管AEA含量对避免正常精-细胞相互作用受损至关重要的观点。

6.电子商务与妊娠：关注胎盘和分娩

在过去的几十年里，大量证据表明，通过大麻素受体的内源性大麻素信号在各种女性生殖事件中起着重要作用，包括受精时的精卵融合、胚胎着床前发育及其从输卵管及时进入子宫、，子宫容受性的获得，着床和蜕膜化过程中的胚胎-子宫串扰，滋养层细胞分化和胎盘发育，以及分娩的开始。在本节中，我们将简要介绍内源性大麻素信号在早期妊娠事件中的作用，重点介绍其在滋养层发育、胎盘形成以及分娩开始期间的病理生理学意义。

7.结束语

在过去几年里，ECS已经成为男性和女性生殖的重要参与者。如今，在无脊椎动物、脊椎动物和哺乳动物的生殖细胞、器官和体液中发现了eCB及其合成和降解酶、EMT和分子靶点，强调了这些内源性化合物在沿着进化轴的生殖过程中发挥的关键作用。因此，ECS正常生理作用的破坏损害了男性和女性生殖系统的功能，AEA和/或2-AG含量的改变在生殖的各个阶段至关重要，对治疗利用具有相关和有趣的意义。

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