长期以来,激活免疫系统对抗癌症一直是肿瘤免疫学家的目标。一些免疫治疗方法,包括过继转移T细胞以及给予免疫刺激性细胞因子或抗体,可能会介导一些患者的部分或完全肿瘤消退。然而,这种方法往往受到不良事件、剂量问题和/或无法准确定位肿瘤的阻碍。尽管需要刺激对肿瘤细胞的生理炎症反应,但自相矛盾的慢性炎症条件可能会增加患癌症和/或死于疾病的风险。1阻碍抗癌免疫治疗成功的另一个障碍反映了这样一个事实,即肿瘤微环境通常具有强大的免疫抑制活性,因此积极抑制免疫反应。因此,需要进一步了解肿瘤微环境(包括基质、内皮细胞和免疫细胞)的免疫抑制性质,以设计提高抗癌免疫治疗效果和帮助发展有益免疫反应的策略。
促进肿瘤发生和进展的慢性炎症反应可能有不同的起源。事实上,炎症可以在肿瘤发生之前或同时发生,但在这两种情况下,炎症都会影响肿瘤组织和/或肿瘤微环境。炎症不仅是促进肿瘤进展的必要条件,也是肿瘤病变获得全面恶性表型的先决条件,从而促进组织重塑、血管生成、转移和固有抗癌免疫反应抑制等环境有害过程。1虽然致癌信号通常会引发癌后炎症,但阴燃炎症可能先于肿瘤发生,并促进与恶性转化相关的遗传和表观遗传改变的积累。2因此,肿瘤微环境驱动的局部慢性炎症反应可促进恶性转化。
目前,人们对恶性细胞产生的促炎因子(包括生长因子和细胞因子)的识别已引起广泛关注。这些可溶性介质将包括免疫细胞在内的多种细胞类型招募到肿瘤微环境中,从而促进炎症反应的建立。相反,组织基质细胞在这一过程中的作用还不太清楚。
多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种高度侵袭性肿瘤,其特点是生长迅速,预后差,对标准治疗耐药。幸运的是,GBM是一种相对罕见的肿瘤。三我们假设:(1)脑特异性基质细胞具有保护组织内环境稳定的功能,(2)免疫反应调节器中常见的遗传缺陷以及基质细胞的不稳定性可能是慢性炎症发展(进而导致肿瘤进展)的核心。导致宿主无法抑制组织炎症的基因突变是细胞内表观遗传改变积累的基础。与我们的第一个假设一致,我们报道了缺乏干扰素(IFN)β,一种具有抗炎、抗病毒和抗肿瘤活性的I型干扰素,导致几种炎症疾病模型中的慢性组织炎症。我们将这种慢性反应归因于基质细胞无法抑制气道、关节和中枢神经系统(CNS)的局部炎症。4-6为了支持我们的第二个假设,最近的结果表明,1型干扰素受体信号通路中的缺陷,例如国际单项体育联合会1-缺陷小鼠,加速胶质瘤生成。7我们还表明,神经元具有免疫活性,在限制慢性中枢神经系统炎症方面发挥着重要作用。8
我们要解决的下一个问题是,神经元是否也会影响中枢神经系统肿瘤的生长。鉴于Ifnb公司对于胶质瘤和中枢神经系统炎症的病因,有理由相信干扰素β的功能可以保护中枢神经系统免受胶质瘤的发展。的确,缺乏Ifnb公司导致神经元失去CD274(最著名的是程序性细胞死亡1配体1,PD-L1)的表达。PD-L1是一种跨膜蛋白,在与程序性细胞死亡1(PDCD1,最为人所知的是PD-1)和CD80(也称为B7-1)结合时,作为T细胞活化的负调节因子。胶质母细胞瘤可能利用PD-L1逃避肿瘤特异性T细胞介导的免疫监视,主要是通过与PD-1结合。9我们的研究表明,神经元PD-L1通过诱导恶性细胞的caspase依赖性死亡,有助于限制胶质瘤的生长。然而,PD-L1的已知受体均未参与PD-L1诱导的caspase依赖性杀伤胶质瘤细胞。目前仍需解决的核心问题之一是,胶质瘤上表达的PD-L1受体介导了这种抗肿瘤作用。值得注意的是,神经元上缺乏干扰素β依赖性PD-L1表达的小鼠表现出加快了胶质瘤的进展,这表明这些宿主的免疫受损环境允许胶质瘤细胞快速生长,而胶质瘤细胞本应在免疫活性的中枢神经系统微环境中得到控制。与此观点一致,发现肿瘤相关神经元中PD-L1的表达水平与GBM患者预后的改善呈正相关,而胶质母细胞瘤细胞上PD-L1含量的升高与生存率呈负相关。10
基于这些发现,免疫活性神经元(以及肿瘤微环境的其他组织特异性基质成分)可能感知并抑制肿瘤生长。至少在某种程度上,这种抑癌机制似乎是通过IFNβ依赖性上调神经元PD-L1介导的,导致胶质母细胞瘤细胞上一个未知受体的激活,从而限制恶性隔室自身PD-L1的表达。最终,这个过程导致caspase依赖性细胞死亡的激活。具有免疫遗传缺陷的神经元,如缺乏Ifnb公司或Cd274号基因缺乏这种抑癌能力。在这种情况下,免疫功能受损的大脑就像一把双刃剑:它不仅允许胶质瘤生成并促进局部炎症,而且由于神经元无法杀死恶性细胞,因此还可以耐受肿瘤生长().
图1。神经元抑制中枢神经系统炎症和胶质瘤生长。(A类)免疫活性神经元能够抑制中枢神经系统(CNS)炎症和肿瘤发生,因为它们可以感知神经胶质细胞自主增殖所带来的危险。这导致干扰素β(IFNβ)依赖性上调神经元上的程序性细胞死亡1配体1(PD-L1),与胶质瘤细胞上迄今未知的受体结合,诱导其caspase依赖性死亡。(B类)Ifnb公司-缺陷神经元缺乏防止CNS炎症和癌症生长的能力,因为它们不能表达PD-L1。
只有准确描述肿瘤微环境中组织特异性成分的免疫遗传组成,我们才能完全理解与肿瘤发生和肿瘤进展相关的遗传和表观遗传变化的复杂性。这一考虑强调了对表现出各种类型免疫遗传缺陷的患者进行适当分类的必要性,以便设计合适的、针对患者的免疫疗法。