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单元格。作者手稿；PMC 2014年1月17日提供。
以最终编辑形式发布为：
单元格。2007年2月23日；128(4): 683–692.
数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2007.01.029
预防性维修识别码：项目经理3894624
尼姆斯：NIHMS443234标准
PMID：17320506

癌症的表观基因组学

彼得·琼斯1,*和斯蒂芬·巴林2,*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

基因功能异常和基因表达模式改变是癌症的主要特征。越来越多的证据表明，后天的表观遗传异常与遗传改变有关，从而导致这种失调。在这里，我们回顾了近年来在理解表观遗传改变如何参与肿瘤形成的早期阶段方面的进展，包括干细胞/前体细胞的贡献，并讨论了这些进展对癌症控制策略的日益重要的意义。

几十年来，科学家们一直致力于剖析人类癌症的起源，遗传与表观遗传异常的相对作用一直备受争议。大量数据表明表观遗传学过程的重要性，特别是那些导致关键调控基因沉默的过程，导致人们认识到遗传学和表观遗传学在癌症发展的所有阶段都是相互协作的。最近的进展包括认识到沉默是癌症全球表观基因组改变的一部分，与干细胞生长和分化相关的通路发生改变，以及批准了三种针对癌症患者这些缺陷的药物。

基因沉默与癌症

表观遗传学被定义为基因表达的可遗传变化，而不伴随DNA序列的变化。染色质水平的基因沉默对真核生物的生命是必要的，在雌性哺乳动物生命周期中协调关键生物过程，包括分化、印记和大染色体域（如X染色体）的沉默中尤为重要。在许多物种中，沉默只能通过组蛋白和其他染色质成分的共价修饰过程来启动和维持。然而，脊椎动物利用DNA胞嘧啶甲基化模式的遗传性为这些过程增加了另一层控制。

像大多数生物过程一样，沉默可能会变得失调，导致疾病状态的发展。它还可能导致正常衰老期间获得性基因失活。沉默的一个关键特性是它可以以一种渐进的方式在基因组区域传播，最典型的例子可能是果蝇属它似乎涉及多个过程的合作，包括非编码RNA、染色质共价修饰、核小体定位的物理改变和DNA甲基化等。

必须认识到，正如我们将要概述的那样，癌症的表观遗传学异常包括人类基因组包装中几乎所有染色质成分的大量畸变。由于表观遗传沉默过程是有丝分裂遗传的，因此它们在癌症发生过程中可以发挥与遗传改变相同的作用并经历相同的选择性过程。达尔文关于物种进化假说的一个主要原则是，大多数种系突变都是有害的，或者没有任何功能意义；突变会在进化中的种群中产生特定的优势。这些同样的选择性概念适用于表观遗传事件，与体细胞突变相比，表观遗传的发生率要高得多。因此，表观遗传事件诱导的基因表达改变会产生细胞生长优势，因此被选择用于宿主器官，从而导致肿瘤的进行性不可控生长。这并不意味着所有沉默的基因都发挥直接作用，因为正如我们稍后将讨论的那样，很明显，作为异常“程序”的一部分，整组基因可能会失活。表观遗传变化可以与遗传变化协作，导致癌症的进化，因为它们是有丝分裂遗传的。沉默的高度有丝分裂稳定性以及实现沉默的渐进性使得生长控制基因和其他基因的病理性沉默成为人类癌症发展的重要组成部分。

染色质重塑的重要性

关于启动子胞嘧啶甲基化在CpG岛和基因沉默中的重要性，现在已经知道了很多，并且已经确定这种甲基化与癌症的发展密切相关。如后文所述，单个癌症中的数百个基因可能因启动子甲基化而失活。通常，甲基化CpG岛不能启动转录，除非甲基化信号可以被调节染色质的因子的改变所覆盖，例如甲基化胞嘧啶结合蛋白的去除(Bakker等人，2002年)或脱乙酰酶SIRT1(普鲁特等人，2006年).

到目前为止，DNA甲基化研究的驱动力，特别是与癌症有关的研究，一直特别关注CpG岛启动子甲基化。然而，大约40%的人类基因在其启动子中不包含真正的CpG岛，这一点仍然是事实(Takai和Jones，2002年). 之所以将重点放在岛上，是因为CpG-岛启动子甲基化能够永久沉默哺乳动物细胞中的生理和病理基因。甲基化在非CpG岛启动子中的作用在很大程度上被忽视，因为其机制联系尚未得到很好的证明。最近的研究表明，组织特异性表达与非CpG岛的甲基化之间有着密切的相关性，例如，包括maspin基因(Futscher等人，2002年). Maspin有一个富含CpG的启动子，它不符合CpG岛的既定标准(Takai和Jones，2002年). 还有其他一些基因的例子，如MAGE基因家族，通常通过表观遗传治疗上调，其中启动子不满足公认的“岛屿无”标准。事实上，最近人类6、20号染色体的DNA甲基化分析，22个研究表明，873个分析的基因中有17%是不同的甲基化基因，其中约三分之一的基因显示甲基化和转录之间存在反向相关性(Eckhardt等人，2006年). 虽然还没有严格证实这种启动子中的胞嘧啶甲基化会导致转录受阻，但也确实没有排除这种可能性。显然，对于CpG缺乏的基因还有更多的研究空间，其中胞嘧啶甲基化也可能在正常发育和癌症中发挥作用。

DNA甲基化在癌症中的重要性已经得到证实(琼斯和拜林，2002年;琼斯和莱尔德，1999年)，该领域的重点正在改变，包括其他染色质修饰在癌症发展中发挥作用的机制(图1). 其中最重要的是组蛋白的共价修饰，可以控制基因活性。例如，组蛋白脱乙酰化和特定赖氨酸残基的甲基化，例如组蛋白H3中的赖氨酸9或组蛋白H4中的赖胺酸27，明显参与基因沉默(Jenuwein，2006年; 另请参阅B.Li等人的评论，本期第707页）。

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正常细胞中的基因沉默

除其他过程外，遗传基因沉默涉及DNA甲基化、组蛋白共价修饰和核小体重塑之间的相互作用。有助于这些修饰的一些酶包括DNA甲基转移酶（DNMTs）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、组织蛋白甲基转移酶类（HMTs）和复杂核小体重塑因子（NURFs）。这些过程之间的相互作用在基因起始位点建立了一种可遗传的抑制状态，导致基因沉默。生理上，沉默对发育和分化至关重要。在病理学上，沉默会导致癌症等疾病。最近的证据表明，癌症的所有三个过程都发生了全球性变化，这可能反映了它们之间的相互关系。

这些共价组蛋白修饰和DNA甲基化之间的关键联系是通过Nan等人（1998）和Jones等人（1998年）他表明，在染色质致密化和基因沉默期间，胞嘧啶甲基化可以将甲基化的DNA结合蛋白和组蛋白脱乙酰化酶吸引到甲基化的CpG岛。然而，最近，共价组蛋白修饰和核小体重塑之间的联系越来越多地被探索。Zhang等人（1999）表明DNA甲基化结合蛋白（MBD2）与核小体重塑复合体（NuRD）相互作用，并引导复合体使DNA甲基化。Harikrishnan等人（2005年）表明Brahma（Brm）是SWI/SNF染色质重塑复合物的催化成分，与甲基化DNA结合蛋白MeCP2结合。这些实验提供了DNA甲基化和染色质沉默之间的潜在联系。最近的研究表明，组蛋白的共价修饰通过依赖ATP的重塑机器将这些过程与染色质重塑耦合起来(Li等人，2006年;Wysocka等人，2006年). 这导致人们认识到DNA胞嘧啶甲基化、组蛋白修饰和核小体重塑三个过程密切相关，并且这些过程的改变导致癌症相关基因的永久沉默(图1).

核小体重塑是癌症表观遗传沉默的关键组成部分，这一事实早已为人所知。已经直接证明SWI/SNF复合物的突变在某些人类癌症的发展中起着致病作用。SNF5基因的突变刺激细胞周期的进展，并与p53在致癌转化中的丢失相配合，它们还与p21和p53的失活有关第16页路径(Chai等人，2005年;罗伯茨和奥金，2004年). 再一次，这些变化实际上可能在表观基因组中相当广泛。

癌症表观基因组的全球变化

转录起始位点染色质结构的局部变化已经得到了很好的认识；然而，现在出现的变化是全基因组的。事实上，早期研究表明癌症基因组中5-甲基胞嘧啶的含量总体下降(Feinberg和Tycko，2004年;里格斯和琼斯，1983年). 因此，在CpG岛上持续观察到的高甲基化代表了5-甲基胞嘧啶在基因组中分布的变化，而不是甲基化总量的总体增加。有趣的是，最近发现癌症中大量DNA会异常甲基化(Frigola等人，2006年).

单个肿瘤中CpG岛甲基化的变化可能涉及一组基因座，并被假设构成一种独特的表型，最初由Toyota等人（1999）作为“CpG岛甲基化表型”或CIMP。CIMP的存在受到挑战(Yamashita等人，2003年)，但最近的研究Weisenberger等人（2006）我们认为，显示CpG岛的一个子集在肿瘤中协调甲基化证明了这种表型的现实。正如后面将要讨论的，有趣的是，这些CIMP位点中的许多是多梳群蛋白质的靶点(Widschwendter等人，2007年).

组蛋白修饰的全基因组变化也获得了令人惊讶的结果。组蛋白H4的赖氨酸16乙酰化和赖氨酸20三甲基化缺失是人类癌症的常见标志(Fraga等人，2005年)和组蛋白整体修饰模式预测前列腺癌复发风险(Seligson等人，2005年). 全球变化与致癌作用有关的其他证据来自对polycomb组基因家族的研究，该基因家族在整个进化过程中高度保守(Valk-Lingbeek等人，2004年). 多梳阻遏物复合物2（PRC2）参与沉默的启动，并包含组蛋白甲基转移酶，可甲基化组蛋白H3赖氨酸9和27，这是沉默染色质的标志。这些发现的意义将在后面讨论。多梳基因BMI1是PRC1的一个组成部分，在几种人类癌症中过度表达，因此可以预期，该系统中的异常将导致癌症中基因沉默的整体改变(Valk-Lingbeek等人，2004年).

众所周知，某些转录因子如c-Myc公司在甲基化条件下不与它们的识别序列结合，这表明CpG甲基化可能会影响Myc与基因组内多个位点结合的能力。考虑到Myc可以影响染色质结构(Knoepfler等人，2006年)，它的识别位点的不适当甲基化可能对癌症表观基因组产生深远影响，这当然是合理的。也许未来应该更多地关注这些基因组区域的甲基化。

考虑到调控表观遗传沉默的过程之间的联系，在全基因组范围内观察到这种变化就不足为奇了(图1). 例如，众所周知，DNA甲基化和组蛋白乙酰化密切相关，因此整体低甲基化可能会导致组蛋白乙酰化度的整体变化，反之亦然。这些迅速出现的数据强烈表明，整个表观基因组在癌症发展中受到了根本性的干扰。虽然直到最近研究的重点一直是沉默，但现在更多的关注是表观基因组结构的全基因组变化可能导致基因组不稳定，这是癌症的一个特征(Cadieux等人，2006年).

肿瘤早期进展中的异常基因沉默

理解异常表观遗传基因沉默对癌症的贡献的一个关键是，正如对基因改变所做的那样，在癌症进展的时间背景下考虑这些因素。最近的评论(Baylin和Ohm，2006年;Feinberg等人，2006年)他们强调，表观遗传异常可能在癌症发生的早期阶段发挥重要作用。异常的基因印迹和/或沉默可能有助于推动细胞的早期异常克隆扩增，为随后的遗传和表观遗传学改变的风险提供“底物”，从而进一步促进肿瘤进展(Baylin和Ohm，2006年;Feinberg等人，2006年). 这一概念适用于结肠癌图2其中，衰老等常见癌症的风险因素(夏普莱斯和德皮尼奥，2005年)和炎症(Coussens and Werb，2002年;Lu等人，2006年;Nelson等人，2004年)被描述为在正常结肠上皮干细胞或由其衍生的前体细胞中引起这种扩张。一系列基因都被证明在结肠癌和其他癌症的侵袭前阶段表现出DNA超甲基化，但在这些癌症中很少发生突变，这些基因被显示并称为“表观遗传看门人”。换句话说，这些基因的正常表观遗传调控使它们能够防止干/前体细胞在细胞系统遭受慢性应激和更新压力期间永生化并获得无限的细胞更新能力。当干细胞/前体细胞分化时，它还可以根据需要激活这些基因。这些基因的不适当沉默阻碍了它们的激活，导致异常存活和克隆扩张，并阻止分化。还描述了基因，如空气污染指数或β-连环蛋白突变促进发育性Wnt通路的异常激活，在这些肿瘤的整个生命史中，Wnt通路在驱动结肠肿瘤发生中起着典型作用，因此，Wnt作为结肠癌的遗传看门人参与其中。在所示的范例中，表观遗传把关步骤的拉扯允许细胞扩张和遗传把关突变出现甚至进行选择的时间，因为细胞现在“上瘾”于Wnt途径激活(Baylin和Ohm，2006年).

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“表观遗传守门人”预防肿瘤早期进展

基因的表观遗传沉默第16页,钢纤维增强塑料s中，GATA-4协议以及-5、和空气污染指数成人细胞再生系统的干/前体细胞中的（红色X）可能会异常地将这些细胞锁定到干样状态，从而促进异常克隆扩张。这些基因被称为“表观遗传把关者”，因为它们的正常表观遗传表达模式应允许它们在干细胞/前体细胞分化过程中被激活，以适当控制成体细胞的更新。异常基因沉默的全部功能使得细胞在慢性应激（如炎症）环境中异常存活（参见图3). 由此产生的侵袭前干细胞对所涉及的生存途径“上瘾”，因此对遗传把关基因突变的选择为肿瘤的进一步发展提供了更强的刺激。产生的肿瘤大部分由肿瘤干细胞亚群和肿瘤后代组成。

表观遗传把关基因的功能丧失实际上如何导致早期异常克隆扩张？如所示图2Wnt途径激活可能是表观遗传事件发挥重要作用的显著例子。第一，空气污染指数结肠癌中经典突变的遗传把关基因导致Wnt通路激活(Kinzler和Vogelstein，1996年)在散发性肿瘤中，这种突变或偶尔表观遗传基因沉默都会使其失活(Esteller等人，2000年) (图2). 此外，当一个等位基因上的甲基化与另一个等位基因上的突变配对时，也可以作为基因失活的“第二次打击”(Esteller等人，2001年). 第二，基因家族的四个成员SFRP它编码的蛋白质可以对抗Wnt配体在细胞膜上的作用，在结肠癌的大多数侵袭前病变中可以同时被高甲基化(铃木等人，2004年). 这种沉默可以促进Wnt通路信号的增加，这可能先于和成瘾细胞进化下游通路基因的后期突变，空气污染指数或β-连环蛋白进一步激活Wnt信号以促进结肠肿瘤发生(Baylin和Ohm，2006年).

肿瘤抑制基因，p16墨水4A是人类癌症中最常见、最早的表观遗传介导的肿瘤抑制功能丧失事件之一。这种沉默开始于乳腺癌、结肠癌、肺癌和其他癌症的侵袭前阶段的子集(Belinsky等人，1998年;McDermott等人，2006年;Reynolds等人，2006年). 最近对基因敲除小鼠的研究表明，这种基因的生殖系缺失会延长干细胞的寿命(Janzen等人，2006年;Krishnamurthy等人，2006年;Molofsky等人，2006年)与肿瘤发生中促进癌症风险细胞早期异常克隆扩张的拟议作用一致。事实上，这种基因的丢失允许这种扩张的细胞发展成基因组不稳定(Foster等人，1998年;Kiyono等人，1998年)以及进一步的表观遗传学事件(Reynolds等人，2006年).

这个GATA-4协议以及-5转录因子基因对胚胎胃肠道上皮的发育和成人的成熟都很重要(Gao等人，1998年;Laverriere等人，1994年;Molkentin等人，1997年)在结肠癌的所有侵袭前和侵袭性病变中，几乎有一半的表观遗传沉默(秋山等人，2003年). 这会阻碍分化并促进前体细胞的扩增。

最后，由表观基因沉默调节的一个有趣的异常生存回路与生存蛋白SIRT1的上调有关，SIRT1通过转录因子HIC1的丢失而上调，HIC1是结肠肿瘤发生和许多其他常见癌症早期侵袭前病变中DNA的高甲基化(Baylin和Ohm，2006年). HIC1是一种与SIRT1复合的转录抑制因子，可下调SIRT1启动子的活性(Chen等人，2005年). HIC1功能丧失可能引发生存事件网络，下文将详细介绍(图3).

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基因沉默事件网络

这种网络有助于促进肿瘤进展的早期和后期步骤。早期基因沉默（红色X）的例子发生在关键肿瘤控制途径的多个点上，以允许在应激和早期克隆扩张后异常细胞存活。这些表观遗传事件显示为在促进这种扩展的途径之间引发破坏性串扰。引发后续沉默事件的基因沉默事件示例（绿色箭头将SIRT1链接到沉默GATA-4协议以及-5和钢纤维增强塑料s） 如图所示。

癌症基因沉默与基因突变

通过表观遗传沉默导致的癌症基因功能丧失与基因介导的基因功能丧失有何相似或不同之处？单个肿瘤中的基因突变在给定的细胞路径中很少是多重的，因为选择一次击中似乎足以产生完整的路径中断(哈纳汉和温伯格，2000年). 当然，这有时也可能是基因沉默的情况，就像经典的肿瘤抑制基因一样。因此，在细胞周期蛋白D-Rb途径中第16页在Rb基因突变的肿瘤中不会出现，因为这两种事件都会严重破坏细胞周期控制(琼斯和拜林，2002年). 类似地VHL（甚高频）基因是肾癌发病机制的基础，发生在60%的肿瘤中，而基因在另一个～20%的肿瘤中是DNA高甲基化的(琼斯和拜林，2002年). 此外，E-钙粘蛋白的突变和表观遗传沉默分别在乳腺癌的小叶型和导管型中相互排斥(格拉夫等人，1995年).

尽管基因和表观遗传基因在癌症中功能丧失之间存在上述相似性，但有一个重要的新兴主题，即与突变不同，多种表观遗传事件可能经常影响单细胞途径(图3). 这些变化可能作为一个网络发挥作用，其中多个基因不仅在一条通路中受到影响，还可以引起其他关键信号通路的改变，甚至涉及引起其他表观遗传事件的表观遗传活动。因此，与促进肿瘤发生的基因突变相比，这些表观遗传异常形成了更精细、更完整的通路中断(图3). 第一个例子是前面提到的四个钢纤维增强塑料基因及其与Wnt途径基因突变的相互作用。第二是沉默p16墨水4A，除了干扰细胞周期蛋白D-Rb细胞周期控制途径外，还可能通过其他方式促进沉默复合物的募集，并导致HOX基因启动子的异常DNA甲基化(Reynolds等人，2006年) (图3). 可能是下游基因转录激活的缺失使得它们通过采用抑制性启动子染色质类型而容易发生遗传沉默，下文将对此进行讨论。

癌症表观遗传异常网络最复杂的一系列事件可能包括HIC1功能的丧失以及由此产生的潜在生存事件(图2). 根据最近的审查(Baylin和Ohm，2006年)SIRT1的增加可能通过多种机制延长细胞存活，包括通过该靶蛋白的脱乙酰化下调p53功能。此外，通过组蛋白残基H4K16的脱乙酰化等机制，酵母SIRT1同源基因Sir2是基因沉默的重要参与者(Guarente，2000年;Kimura等人，2002年;Suka等人，2002年). 人类似乎也是如此，包括那些DNA甲基化并在癌症中沉默的基因(普鲁特等人，2006年). 因此，SIRT1的增加对于包括钢纤维增强塑料s、 这种缺失可以上调Wnt通路，再次促进结肠等肿瘤中的细胞存活(图2). 最后，HIC1本身已被证明能正常地在细胞核中螯合驱动Wnt途径的转录因子。因此，丢失可以释放这些物质以增加Wnt通路功能(Valenta等人，2006年).

很明显，从肿瘤发展的最早期阶段开始，表观遗传变化可以像基因突变一样，以促进癌症风险和进化的方式干扰多个关键途径。随着越来越多的癌症基因被发现，这些基因通过表观遗传学机制进行功能改变，这些途径及其之间的联系无疑将得到进一步的重视。

“癌症干细胞”假说

最近的许多工作，包括从随机筛选中获得的信息，以发现DNA超甲基化癌症基因和破译沉默基因网络，表明即使在单个肿瘤中也可能存在数百个表观遗传沉默基因。虽然随机事件的选择可以解释这一点，但似乎不太可能所有观察到的变化都以这种随机方式出现，然后通过选择性优势来支配肿瘤克隆。也许，正如遗传控制程序中由于中枢缺陷（例如错配修复缺陷状态）而导致的肿瘤中出现的多个突变对肿瘤进展并不都直接重要一样，多个表观遗传沉默基因的存在可能反映了表观遗传控制异常的程序。有些甚至可能来自基因改变，这些改变决定了染色质的异常调节。

什么可以解释这些早期表观遗传沉默事件以及似乎涉及的许多基因，这些可能是肿瘤进化早期阶段的关键步骤？正如最近审查的那样(Baylin和Ohm，2006年)一种可能性与染色质水平上控制基因组表达的作用有关，染色质水平是维持干细胞状态不可或缺的。相对于一个古老但仍然至关重要的概念，即每个患者的肿瘤是异质细胞群，其中一些细胞比其他细胞具有更大的致瘤性和转移潜能，干细胞状态的贡献是癌症生物学领域当前思维的一个组成部分(Al-Hajj等人，2003年). 近年来，这已演变为“癌症干细胞”的概念，人们认为，这种干细胞构成了最终导致肿瘤永久存在的人群。这些细胞具有许多与正常干细胞相同的特性，但其确切起源仍有争议(Bjerkvig等人，2005年). 目前，大多数研究人员似乎支持这样的观点，即正常细胞更新系统中的一系列细胞，从最终干细胞到随后的一系列前体和祖细胞，都有可能构成单个癌症的焦点转化点。事实上，这可以解释许多主要肿瘤类型亚型的存在，如肺癌和乳腺癌。

在上述背景下，如果表观遗传癌症基因沉默可能开始于癌症干细胞，这将表明许多此类变化构成肿瘤进展的早期事件，并且其分子起源可能与干细胞/前体细胞群体特征有关。在这篇综述中，我们讨论了前一点的大量确凿证据，后一点则出现了令人兴奋的概念。我们之前提到过，胚胎干细胞（ES）中基因的长期沉默受到蛋白质多梳复合物（PcG）的控制，其协同作用长期维持转录抑制。PcG复合物PRC2参与沉默的起始，并含有EZH2，即组蛋白甲基化修饰的组蛋白甲基转移酶HeK27me(奥兰多，2003;Pirrotta和Gross，2005年;Ringrose和Paro，2004年; 另见B.Schuettengruber等人的评论，本期第735页）。反过来，这个标记可以吸引PRC1复合体来维持沉默(奥兰多，2003;Pirrotta和Gross，2005年;林格罗斯和帕罗，2004年). PRC1复合物包含诸如CBX家族的色域蛋白(Bernstein等人，2006b)识别HeK27me标记和关键干细胞蛋白Bmi1的基因，可以沉默第16页基因（早先被讨论为癌症早期表观遗传沉默的关键基因[Valk-Lingbeek等人，2004年;Varambally等人，2002年]). 癌症患者EZH2、Bmi1和其他PcG复合物成员的稳态水平增加(Bracken等人，2003年;Varambally等人，2002年). EZH2和H3K27me标记的富集是DNA超甲基化和沉默基因启动子的特性(McGarvey等人，2006年)，与sirtuin脱乙酰酶SIRT1一样(普鲁特等人，2006年)与在干细胞和癌细胞中发现的PRC2复合物有关(Kuzmichev等人，2005年).

因此，PcG系统的失调可能将癌症的形成与干细胞生物学联系起来(Valk-Lingbeek等人，2004年). ES细胞中的一大组基因以PcG控制为标志(Boyer等人，2006年;Lee等人，2006年)以及其他更稳定的干/前体细胞(Bracken等人，2006年; 另请参阅M.A.Surani等人的评论，本期第747页）。这种标记似乎将这些基因保持在ES细胞状态所需的转录水平，直到需要在更坚定的后代中上调或下调基因(Bernstein等人，2006年a;Bracken等人，2006年). PcG系统在靶向DNA甲基化以锁定基因沉默方面被定罪(Vire等人，2006年). 如果在随后的研究中得到证实，那么考虑到这种沉默的靶向性，以及其他组蛋白修饰，如H3K9甲基化，是很有吸引力的(Tamaru和Selker，2003年)可能是干细胞生物学、启动子DNA超甲基化和癌症基因沉默之间的联系。如果在成熟细胞更新群体中，对慢性炎症和衰老的生存反应涉及干细胞/前体细胞，那么PcG标记的基因组可能使基因容易受到异常DNA甲基化的影响。事实上，最近的研究表明，干细胞PcG靶点比非靶点具有癌症特异性启动子甲基化的可能性高20倍，支持癌症的干细胞起源（J.E.Ohm等人，提交；Widschwendter等人，2007年;Schlesinger等人，2007年). 我们所讨论的基因产生的紧密遗传基因沉默可能会异常地将细胞保持在干/前体细胞状态，使其参与肿瘤进展的早期步骤。

表观遗传学治疗的潜力

表观遗传变化在癌症中如此普遍，并在其生物学中起到致病作用，这一事实导致了一种全新的治疗方法的发展，其目标是逆转基因沉默。自从首次描述氮杂核苷药物对细胞分化状态的显著影响以来，已经有30年了(Constantinides等人，1977年). 现在很清楚，这些化合物作为DNA甲基转移酶的抑制剂发挥作用(Santi等人，1983年). 然而，这些药物花了三十年时间才被美国食品和药物管理局批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。DNA甲基化的其他核苷抑制剂，包括5-氟-2′-脱氧胞苷(琼斯和泰勒，1980年)和斑马线(Cheng等人，2004年)，处于早期开发阶段。

考虑到核苷需要并入DNA才能充分发挥作用，人们曾多次尝试寻找其他可能在不并入DNA的情况下起作用的DNA甲基化抑制剂。尽管普鲁卡因胺(Cornacchia等人，1988年)和茶多酚(Fang等人，2003年)据报道，它们是DNA甲基化抑制剂，充其量只是活细胞中的弱抑制剂(Chuang等人，2005年)发现其他抑制剂的研究仍然是重中之重。最近对药物RG101的描述是一种有望开发的先导化合物，该先导化合物可能作为DNA甲基化抑制剂有效(Brueckner等人，2005年).

组蛋白脱乙酰酶抑制剂具有抗肿瘤潜力的证明(Marks等人，2001年;Minucci和Pelicci，2006年)导致了一系列抑制剂的开发。第一种药物SAHA刚刚被FDA批准用于治疗T细胞皮肤淋巴瘤，几家制药公司正在积极寻求新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Bolden等人，2006年).

组蛋白甲基转移酶是发现新药物的另一个有效靶点，可以重新激活沉默的基因。一些先导化合物已经在研究中，这些化合物很可能会作为单一试剂或与其他表观遗传药物联合激活基因。在这方面，表观遗传治疗的未来可能涉及使用多种药物，这些药物单独影响表观遗传沉默，但可能会产生协同效应(图4). 因为沉默所涉及的表观遗传过程之间的相互关系(图1)以及DNA甲基化和HDAC抑制剂的协同作用(Cameron等人，1999年;铃木等人，2004年;Yamashita等人，2002年)，对联合疗法有很大兴趣(图4). 这些药物目前正在临床试验中进行测试，这些抑制剂与标准化疗方案的组合也是如此。了解到表观遗传沉默对癌症干细胞的潜在重要性，可能有更多创新的方法来去除这些癌症祖细胞。慢性给药表观遗传药物可能会诱导对标准化疗无效的肿瘤干细胞分化，如图4此外，表观遗传沉默的肿瘤抑制miRNAs的激活可能为新的治疗方式提供了可能(Saito等人，2006年).

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表观遗传治疗策略

DNA甲基化抑制剂（DNMTi）和HDAC抑制剂（HDACi）的表观遗传学治疗现在已经成为现实。虽然这些药物目前被批准为单一药物，但由于沉默机制固有的自我增强性质，联合治疗在未来可能会受到重视（参见图1). 未来的突破可能来自于使用表观遗传药物来激活miRNAs，或在通过标准化疗去除肿瘤后使用靶向肿瘤干细胞的药物。

使用此类药物的一个主要障碍是，它们是非特异性的，预期会无歧视地重新激活基因。然而，这可能并不像看起来那么大的问题，因为DNA甲基化抑制剂只作用于分裂细胞，使不分裂的正常细胞不受影响。此外，药物似乎优先激活癌症中异常沉默的基因(Karpf等人，1999年;Liang等人，2002年). 其原因尚不清楚，但可能与以下事实有关：与病理性沉默基因相关的染色质结构可能比由生理性沉默诱导的高度致密染色质状态更容易重新激活。然而，寻找更具体的靶向治疗仍然是一个高度优先事项。

结论

随着表观遗传学在癌症中的作用越来越明确，染色质组分之间的相互关系也越来越清楚，我们正处于重新评估癌症预防、检测和治疗方法的有利时机。很明显，癌细胞的染色质构成发生了全球性变化，涉及整个表观基因组，与细胞更新相关的整个途径都受到表观遗传失调的影响。表观遗传学和干细胞行为之间令人兴奋的联系才刚刚显现出来，并且在肿瘤发展的最早期阶段就涉及到了这一点。这为通过预防策略进行治疗干预提供了一个重要窗口。三种非特异性的治疗肿瘤药物的批准，不仅在这一领域带来了新的希望，也为新的预防策略带来了希望。也许，随着我们继续探索染色质在正常和肿瘤环境中的分子调控，我们将更加明智地使用靶向癌症干细胞或miRNAs的药物，例如在重设表观遗传异常和实现癌症控制方面取得更大进展。

致谢

由国家癌症研究所（National Cancer Institute）的R01 CA083867/R01 CA082422（P.A.J.）和R01 CA04318/R01 CA116160（S.B.B.）以及国家环境健康科学研究所（S.B.B.B.）的R01-ES011858资助。作者感谢G.Liang对这些数据的帮助。

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