散发性脑小血管疾病的发病机制：神经影像学研究

摘要

介绍

“脑小血管病”（SVD）该术语目前常用于描述一种临床、认知、神经影像学和神经病理学发现的综合征，被认为是由影响贯穿脑小动脉、毛细血管和小静脉的疾病以及由此导致的脑白质和深灰质的脑损伤引起的。¹这些穿孔血管对于维持大脑代谢最活跃的核团和复杂白质网络的最佳功能至关重要。²

SVD最近才因其严重问题而得到认可它非常常见，导致大量认知，^三精神病学的，⁴和身体残疾⁵在老年人中，⁶大约是所有笔画的五分之一⁷未来中风风险增加一倍以上，^8,9导致多达45%的痴呆症。¹⁰社会成本巨大。原因尚不清楚，因此预防和治疗（仍以经验为主）可能不太理想^11,12甚至是危险的。¹³到目前为止，缺乏认识可能是因为i）对其他中风机制（即皮质动脉粥样栓塞和心源性栓塞中风）的高度重视，ii）阿尔茨海默病掩盖了认知成分，以及iii）大多数研究侧重于SVD的个别特征，而不是将组合组件视为一个问题。

为什么我们对如此重要的问题知之甚少？小血管很难在体内可视化和研究。¹⁴临床表现多种多样，包括突发性中风症状或综合征，最近发现的隐匿性神经症状，包括轻微的、基本上被忽视的神经症状、体征¹⁵和自我报告的认知困难¹⁶和渐进性认知能力下降，⁶痴呆、抑郁、，⁴和身体残疾。⁵依靠临床特征和CT扫描来区分腔隙性和非腔隙性卒中并不准确，可能混淆了危险因素相关性的流行病学和观察性研究。¹⁷许多试验没有明确区分缺血性卒中亚型，可能忽略了亚型之间治疗反应的差异。¹⁸腔隙性卒中直接导致的死亡很少见，因此大多数病理学反映了晚期疾病，¹⁹关于人类腔隙性卒中的病理学研究很少，¹⁹以及很少的病理成像相关性。²⁰从晚期“疤痕”追溯到最初的病理很困难。直到后来，SVD大部分在临床上都是无声的，实验模型由于缺乏模拟机制而受到限制。^21,22临床、成像术语²³和病理学²⁴SVD的变化很大。由于所有这些原因，缺乏对SVD机制的理解也就不足为奇了。幸运的是，成像特征术语的标准化目前是国际专家合作的主题，并将于2013年提交报告。²⁵与此同时，为了本次审查的目的，我们将使用一些传统术语，因为这些术语是在构成本次审查基础的报告中使用的。

大多数SVD微血管和脑异常的发病机制尚不确定，这是本次审查的重点。我们在这里将SVD定义为影响脑小动脉、毛细血管和有时小静脉的偶发性内在过程SVD的特征可能会在临床表现出来之前发展多年。SVD相关脑损伤的核心机制通常被认为是缺血，通过小动脉狭窄或闭塞结构性或功能性（如血管痉挛、自身调节受损或低血压）。然而，小动脉闭塞可能是一种晚期现象，不能解释早期病理。对特殊SVD成像特征的一些讨论将有助于透视最常见的可疑机制：然后我们将重点讨论我们认为可能是一个关键问题的问题：弥漫性脑血管内皮衰竭。具体而言，我们将总结表明内皮细胞损伤导致通透性增加，物质渗入血管壁和血管周围组织，损伤血管壁，炎症，脱髓鞘，胶质瘢痕，血管壁增厚和僵硬，自主调节受损，以及在晚期，管腔狭窄和闭塞，导致局部脑实质离散性缺血/梗死。

本综述中使用的方法

我们尽可能使用了系统综述，广泛搜索了Medline和Embase关于腔隙性卒中的论文，影像学或病理学研究中的所有SVD成分，人类和动物研究中的血流减少和炎症作用，内皮细胞，其他潜在机制，危险因素，基于人群的，队列研究和临床试验。我们先前的系统综述中包含的文献检索延伸至20世纪初。文章还通过搜索作者自己的文件，从会议、摘要演示文稿和网络资源，如www.strokecentre.org/试验。我们尽可能包括英语和非英语出版物。我们的重点是常见的“偶发性”SVD。我们不会讨论任何罕见的SVD遗传形式（CADASIL、CARASIL、COL4AI、Fabry’s、HERNS），除非这些与散发性SVD直接相关。由于篇幅的原因，我们也不会讨论淀粉样蛋白相关血管病（脑淀粉样蛋白血管病）的细节，因为这是最近评论的主题。²⁶最后的参考文献列表反映了与本综述的广泛范围最相关的关键论文，因为篇幅有限，无法包含与SVD发病机制潜在相关的许多其他方面（如遗传易感性，或广泛的血压综述）。

SVD病理生理学概念的最新历史

关于病因和发病机制的现代概念源自C.Miller Fisher在1955年至1973年间进行的精神病学尸检工作。他的工作基于对20名患者进行的详细临床病理学血管尸检，他研究了1到50个单独的病变（腔隙、腔隙性梗死、穿孔小动脉）。^27-311973年引入CT扫描后，腔隙性中风患者的脑部病理检查几乎完全停止。³¹费舍尔的病理学研究大多是在最初的中风后很久才进行的，重点是腔隙（充满液体的腔隙），这被认为是最初症状性腔隙性梗死的表现。这片空白地带仍然占据着这片土地，⁹与非空洞性病变相比，更容易被认为是临床腔隙性卒中的原因。²³

SVD在MR成像中的特征

主要SVD的成像特征，现在被认为是相互关联的，在1.5或3T的常规磁共振成像（MRI）上可见，包括急性腔隙性（或小的皮层下）梗死或出血、腔隙（被认为反映陈旧梗死的充满液体的腔隙，许多临床上无症状），⁹白质高信号（WMH，其中许多研究人员包括小的深灰质高信号，也大多是临床隐蔽的），³²可见血管周围间隙（PVS），³³微出血，³⁴和脑萎缩(图1).³⁵在较高场强下可检测到的其他新特征包括微梗死。^36,37高级MRI上可检测到的其他“亚可见”损伤（例如扩散张量成像、DTI、磁化传递比、MTR）包括白质完整性改变和轴突连接中断，^38,39大脑含水量增加，⁴⁰髓鞘改变，³⁹皮质灰质的次级焦点变薄。⁴¹我们将简要描述SVD的影像学和相关临床成分，它们与理解潜在的病理生理学密切相关。我们将从腔隙性卒中和急性腔隙性脑梗死开始，因为它通过引起突发的离散性局部神经症状，对SVD的存在提供了有用的“警报”，并可能使该疾病在其发展过程中比晚期全脑功能障碍患者更早被发现。

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图1

SVD特征的关键成像特征。A） 急性小面积深部梗死的弥散加权成像（箭头所示）：直径<2cm，弥散成像、FLAIR和T2加权成像高信号，T1加权成像低信号。B） FLAIR成像上的Lacune：在白色或深灰质或脑干中直径>3mm和<1.5cm的含脑脊液腔，脑脊液在其他序列上的信号特征。C） FLAIR成像上的WMH：FLAIR和T2上白质、深灰质和脑干的高信号区域，T1上偶尔低信号，但通常不可见，在数量众多时可能合并。D） T2加权成像中的血管周围间隙，由于含有CSF样液体而呈高信号，直径<3mm，白色或深灰色物质呈圆形或线形，突出时在T1加权成像上可见。

腔隙性脑梗死

大多数腔隙性卒中的病变⁴²梗死灶呈圆形、卵圆形或管状，轴向直径小于20 mm。Fisher指出，管状病变似乎更可能发生在基底节/内囊³¹(图2,补充图1). 一小部分（5%）是由于轻微的深出血所致。急性腔隙性梗死表现为弥散加权成像（DWI）信号增强，表观弥散系数（ADC）图信号减弱，液体衰减反转恢复（FLAIR）、T2加权成像、T1加权MRI信号减弱，CT扫描信号低衰减，与正常的灰色或白色物质相比。只有大约50%的近期梗死在CT上可见，⁴³而至少70%在MR DWI上可见。⁴⁴仅根据临床特征对卒中进行分型是不完善的，约20%的急性腔隙性临床综合征被误诊为皮质卒中，反之亦然，¹⁷在不包括DWI的研究中会导致“噪音”。最初的大小定义是根据病理学确定的，病理学处于晚期，低估了急性病变的大小(图3). 影像学显示，急性病灶通常比旧病灶大，对急性腔隙性梗死的最大允许大小提出了质疑⁴⁵并强调注意病变年龄的重要性(图3). 急性梗死通常缩小，留下一个小空洞（空洞）或一个具有类似WMH信号特征的小病变，或偶尔消失(图3). 轴径大于20mm的急性病变很可能是纹状体包膜，即由于大脑中动脉（MCA）栓塞/闭塞或粥样斑块阻塞多个穿通小动脉。⁴⁶然而，急性期纹状体包膜梗死的病灶可以明显缩小，只留下一个小的腔隙样空洞。因此，很容易理解为什么病理学或后期影像学研究会将动脉粥样硬化或栓塞性疾病与腔隙性梗死联系起来(补充图2). 概率图显示，经DWI证实的急性症状性腔隙性梗死的主要部位位于主要运动和感觉通路（注意所有图像中的分布），⁴⁷解释了为什么这种小病变表现为中风，而其他SVD病变“无声”地累积，但在其他方面具有非常相似的长期表现。费舍尔还发现，内囊的位置而非大小决定了病变在生活中是否有症状。¹⁹

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图2

弥散成像（从基底神经节到半卵圆中心从左到右的连续轴位视图）和T1加权成像（冠状面视图，右）显示的急性小深度（腔隙性）梗死。注意冠状面管状结构，梗死灶沿着穿支小动脉走行。急性小面积深部（腔隙性）梗死的广泛例子见补充图1.

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图3

急性小深度（腔隙性）梗死常见的晚期后遗症。急性期DWI（左栏）、FLAIR（中栏）和大约一年后的FLAIR（右栏）。这些可能：消失（顶部），无限期地看起来像WMH（中部），或形成空洞（底部）。

拉库内斯位于深灰色或白色物质中的小脑脊液腔，通常大于3mm，（大多数人认为）直径小于15mm(图1和​和3）。三). 在一些文献中，大于15mm的病变被认为是系带，但通常情况下，病变越大，病变越有可能是由SCD以外的机制引起的(补充图2). 许多腔隙从来都不是症状性的，而是默默地出现在大脑中(补充图3病理学示例）。⁹明确DWI证实的急性腔隙性梗死进展为腔隙的比例从28%到94%不等^48,49取决于空化的定义以及其他尚未确定的因素，包括随访时间。无论真实比例如何，并非所有病灶都会空洞化：一些相当大的急性DWI证实的腔隙性梗死完全消失(图3)而另一些则像无气穴WMH一样长期存在。

白质高强度（WMH）是CT上衰减减弱、T2加权和FLAIR上信号增强的圆形区域，相对于正常大脑而言，T1加权MR成像通常会减弱，但不如CSF衰减或强度大(图1和​和3）。三). 它们分布于大脑半球的脑室周围和深白质、基底神经节（即深灰质）、脑桥，偶尔也分布于脑干和小脑白质的其他部位。它们几乎总是对称分布的，在出现在脑干之前，通常在大脑半球数量众多。最终，当数量众多时，它们会结合在一起。尚不清楚心室周围或深部分布的差异是否反映了不同的机制或只是不同的疾病阶段。WMH在急性腔隙性卒中患者中更常见、更广泛（与其他卒中亚型相比），³²与腔隙有关，⁵⁰血管周围间隙，³³微出血³⁴和脑萎缩。³⁵

Virchow Robin，或可见的血管周围间隙（PVS）包围着穿过深灰色和白色物质的深穿透小动脉，在T2或T1加权MR上可以看到，这些小动脉含有与脑脊液相似信号的增加液体。在MR成像中，PVS垂直于成像平面呈圆形，平行于成像平面为线性，因此在轴位成像中，基底节呈圆形，颞叶、顶叶和额叶外侧部皮层下白质呈线性(图1和​和4）。4). 尽管一些可见的PVS在任何年龄都可能是正常的，⁵¹许多都不正常。^33,52,53尽管多年来在老年人的组织学上观察到穿孔小动脉周围可见的PVS，通常与其他SVD特征相关，但通常被视为组织加工的产物(图4). PVS与SVD的相关性通过与WMH相关的大量PVS的出现来说明^33,53以及有症状的腔隙性缺血性中风。^33,54其数量的增加也表明炎症活动，例如多发性硬化症（炎症活动期间其直径也增加）⁵⁵腔隙性卒中。⁵⁶它们不仅仅是全球脑萎缩的结果⁵³虽然它们可能是萎缩的另一种表现形式，但在很少萎缩的患者中常见。

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图4

MRI和组织学上的血管周围间隙（PVS）示例。（a） 72岁无症状受试者，右侧T2加权像显示图像平面上的线性PVS，左侧FLAIR显示PVS周围的WMH；（b） 49岁男性，左内囊急性小面积深部梗死（未显示），T2加权成像显示血管周围间隙从心室周围延伸至皮质下组织，（c）在相应的FLAIR图像中，一个WMH沿PVS纵向运行。（d） 组织学PVS（H&E x40）显示实质组织从小穿孔血管周围收缩；这些都被认为是一种加工伪影，但通常出现在衰老的大脑切片中，并且通常与SVD有关。

SVD的其他功能包括微出血，它们是T2*上的小的低强度间断区域，或直径高达10mm的敏感性加权成像，对应于小穿孔血管周围的含铁血黄素巨噬细胞的小集合。^20,57微出血与腔隙性卒中和WMH有关，^34,58和显然是SVD频谱的一部分。由于本综述的重点是SVD非出血性成分的病因，空间排除了对微出血的详细考虑。然而，我们建议读者参考最近几篇关于微出血的优秀综合评论⁵⁹和脑淀粉样血管病。²⁶

大多数急性腔隙性梗死、腔隙和WMH的发病机制

病理学描述的最常见异常^19,27,30,31是一种由较小的小动脉（直径40-200μm）引起的弥漫性内在疾病，Fisher根据其严重程度将其称为小动脉硬化症、脂肪透明症或纤维蛋白样坏死，他认为这主要是由高血压引起的。血管壁变化包括血浆成分和炎性细胞渗入血管壁和血管周围组织，导致血管壁和脑血管周围组织损伤(图5). 这些特征中的许多在100多年前就被人们认识了。⁶⁰其机制基本上尚不清楚，但这一过程被不同程度地归因于“微动脉瘤”（即脂质在小动脉壁上的弥散沉积，因此为“脂透明症”），或完全是高血压、血管痉挛的结果，或最近是轻微内皮衰竭的结果。我们将在短期内再次考虑这些机制，但首先我们将讨论栓塞、动脉粥样硬化和血管危险因素等公认的缺血性卒中机制在导致腔隙性脑梗死和WMH中的作用（如果有的话）。

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图5

受SVD病理影响的小动脉的典型组织学表现，从早期小动脉硬化到纤维蛋白样坏死（均为H&E x200）。a） 平滑肌被胶原组织取代的小动脉，血管周围有小簇炎症细胞。B） 脂黄肌病伴血管壁胶原增厚、泡沫巨噬细胞沉积和炎性细胞浸润；残余管腔含有一些死后血栓。C） 纤维蛋白坏死伴节段性血管壁破坏和周围明显炎症；内皮不可见，动脉瘤血管壁扩张。d） 箭头所示，小动脉严重断裂，有先前闭塞和再通的迹象。

Fisher认为动脉粥样硬化和栓塞影响了最大的穿孔小动脉（直径200-850μm）。³¹腔隙性梗死的大小被认为与受累小动脉的大小有关，并且，由于更大的病变更容易引起症状，有症状的腔隙性梗死可能是由于大动脉中的动脉粥样硬化或栓塞引起的，而无症状的腔室性梗死可能较小，也可能是由于小动脉中的脂肪透明症或纤维蛋白样坏死引起的。然而，如上所述，这一结论可能是由于将纹状体包膜梗死后留下的小空洞解释为腔隙性梗死的后遗症所致(补充图2).

如果不是“传统”缺血机制，那又如何？

几年前，我们观察到，在急性症状性腔隙性梗死的中心部位，有时可能会看到异常的穿孔小动脉。¹⁴小动脉壁在通过不在其附近的“梗死”时出现增厚（如典型的皮质动脉粥样血栓栓塞性梗死），信号表明腔内血栓和小动脉壁内及周围的血液产物。这导致了对费舍尔关于微血管病理学的原始描述的仔细审查。¹⁰⁰这表明，从内皮开始的扩散过程，包括大脑小动脉和毛细血管内皮未能有效发挥屏障作用，可以解释观察到的小动脉壁浸润、增厚和血管周围组织变化。从这些新的观察结果中得出的概念是，正常内皮功能的丧失将导致血浆液体成分的泄漏和细胞向血管壁的迁移，并破坏正常结构，包括小动脉平滑肌受损和纤维蛋白沉积（被认为是脂肪透明症和纤维蛋白样坏死，图5).¹⁰¹小动脉壁改变呈斑块状和弥漫性，导致血管管腔扩张和变窄，如Fisher所述，并导致血管僵硬，失去正常的自我调节能力，长期怀疑为SVD。^102,103在早期阶段，血管周围水肿对神经元、胶质细胞、星形胶质细胞，实际上是所有脑细胞都有毒性，^101,104会导致潜在的血管周围累积组织损伤，最终导致病理学上WMH出现的稀疏和脱髓鞘¹⁰⁵和图像。¹⁰⁶有趣的是，非空洞性腔隙性病变的病理学表现(补充图3b)长期以来一直被认为是梗死，即使病变中心的小动脉没有闭塞，几乎没有具体的缺血的指征。在没有平滑肌层的毛细血管中，内皮细胞失效和血浆成分泄漏到组织中会更直接地导致水肿和组织损伤。在小动脉中，内皮细胞破裂、血管壁增厚和管腔变形最终会导致继发性穿孔小动脉血栓形成、管腔闭塞和传统的“梗死”(图5). 增厚、僵硬的血管失去正常的自我调节能力，在需要时血管扩张能力降低，导致“缺血”改变，从而进一步导致组织损伤¹⁰⁷叠加在内皮细胞衰竭上。¹⁰⁸

早期内皮细胞衰竭的拟定作用

自那时以来，越来越多的证据表明，这一假说是散发性SVD的主要诱因。在毛细血管水平上，内皮形成血脑屏障（BBB）的关键部分，¹⁰⁹从果蝇到人类存在的一种保存神经元功能的系统发育重要结构。¹¹⁰BBB通常被视为滋扰¹¹¹因为它阻碍了许多药物进入大脑，限制了潜在的治疗方法。这一点，再加上缺乏研究其体内活性的方法，意味着我们对包括BBB在内的脑血管内皮细胞在疾病发病机制中的作用的认识还处于初级阶段。¹¹²

脑血管内皮细胞通过由闭塞素和克劳丁组成的紧密连接连接在一起。BBB在功能上比内皮细胞更复杂，包括各种基底膜，与血管周围间隙相关，¹¹³周细胞，¹¹⁴胶质细胞界限和星形胶质细胞末端足。^109,115这些成分都是相互关联的，有助于屏障功能，并且在试图理解SVD的发病机制时需要考虑(图6). 自我调节主要发生在小动脉水平，但对神经元活动的局部快速血流反应也涉及周细胞介导的毛细血管反应。^114,116在这种情况下，值得记住的是，大脑中的胶质细胞、内皮细胞和周细胞比神经元多，脑血管内皮的表面积接近网球场的表面积，休息时需要大约20%的心输出量来满足大脑的代谢需求。¹¹⁴因此，多年来发生的微小变化会对脑血管内皮细胞产生深远影响，进而影响大脑功能，这一点也不奇怪。¹¹⁷在许多方面，更令人惊讶的是，影响并不大。

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图6

基底节和浅穿支小动脉示意图，显示小动脉和毛细血管壁的主要特征。穿孔小动脉显示出类似于杨树而非橡树的分支模式。小动脉有一层平滑肌层，被血管周围的间隙所包围，这些间隙由软脑膜相关的膜所划定：基底节小动脉周围有两层，而浅穿小动脉周围只有一层。^118,119毛细血管内皮形成血脑屏障，并通过周细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和胶质细胞与神经元密切相关；内皮细胞在小动脉中继续存在，但在小动脉水平，内皮细胞紧密连接处的紧密程度低于毛细血管水平。¹⁰⁹因此，与毛细血管壁相比，小动脉壁对内皮衰竭后果的保护作用较小；基底节小动脉周围的组织比浅表穿通小动脉周围的组织更能免受血管疾病的影响。该图由慕尼黑大学中风和痴呆研究所安东尼娅·温加特（Antonia Weingart）绘制。

有两点可能有助于解释SVD如何在不同的大脑和血管树位置产生明显不同的病变(图6). 首先，屏障功能最重要的毛细血管内皮紧密连接最紧密，而小动脉和小静脉内皮相对松散。¹⁰⁹假设的结果是，内皮细胞衰竭的影响在较大的近端穿孔小动脉中比在毛细血管中更早出现，例如在一些患者中，近端小动脉疾病和基底节腔隙性梗死的鉴别发展，早于半卵圆中心弥散性WMH，该中心组织由较小的小动脉和毛细血管供血。第二个相关点涉及血管周围间隙的解剖结构如何因位置而异，基底神经节穿入小动脉有两层软脑膜，而从浅表皮层进入深白质的小动脉有一层软膜。^118,119血管周围间隙排出间质液(图4,​,66).¹²⁰MRI显示基底节和半卵圆中心可见PVS高度相关；此外，基底节区PVS与腔隙性卒中相关，而全脑PVS（即基底节区和半卵圆中心区合并）与WMH相关。^33,54PVS解剖结构的区域差异可以解释这种复杂的联系，SVD病理学导致可见的PVS、穿孔小动脉损伤和腔隙性梗死，主要位于基底节，而多发性WMH往往主要形成于半卵圆中心。

为什么内皮细胞会衰竭？

如BBB所示，随着正常衰老，脑血管内皮细胞的渗透性越来越强：¹²¹与年轻受试者相比，70-80岁的正常受试者的血脑屏障通透性增加近两倍。直到60岁，每十年血脑屏障通透性的增加可能不那么显著，这表明，与许多与年龄相关的特征一样，内皮完整性的丧失可能始于不同年龄的不同人群，并以不同的速度进展，一些证据表明，随着年龄的增长，功能呈指数而非线性下降。¹²¹随着年龄的增长，任何加重内皮细胞衰竭或导致内皮细胞外损伤的过程也可能会产生越来越严重的影响。¹²²

除了提高正常年龄外，一系列尚未完全了解的非特异性刺激还会影响脑血管内皮。¹¹⁷例如，在实验模型中，非特定的周围疼痛，例如大鼠脚垫疼痛，会打开BBB。¹²³淀粉样物质增加BBB的通透性，^124,125对AD中检测到的BBB渗透率变化的可能解释。¹²¹炎症影响BBB，¹²⁶它是SVD的一个显著的、长期观察到的、但尚不清楚的组成部分：110多年前，在病理学上观察到SVD的穿透小动脉和血管周围组织中有炎症细胞浸润，⁶⁰从那以后一直如此(图5,补充图3);¹⁹腔隙性卒中患者血浆炎症标志物升高^56,127也与WMH进展和腔隙性梗死相关。¹²⁸然而，炎症的原因，是否表明对周围系统刺激的非特异性反应，¹¹⁷或全身炎症或脑特异性，^103,109,129未知。高食盐摄入会升高血压并增加中风风险，¹³⁰尽管盐击相关性是非线性的，不能完全由高血压引起。¹³¹高盐饮食加剧盐敏感人群的氧化应激；¹³²减少盐摄入量不仅降低了血压，还降低了氧化应激和血管僵硬。¹³²盐通过减少一氧化氮和损害血管舒张作用影响人体血管功能。¹³³在自发性SVD的动物模型中，即使是适度的短期盐暴露也会加剧炎症、氧化应激和小血管病理，并且在不提高血压的情况下，对照组大鼠的炎症、氧化压力和小血管病变程度较轻，但可测到。^134,135血管周围间隙从脑实质排出间质液体¹²⁰并且在明显的炎性神经疾病如MS中在MR上明显扩张，^55,136在SVD中(图1),⁵⁶与SVD内皮通透性增加相关。¹²²有趣的是，WMH出现在PVS周围的影像上(图4)提示间质液体引流的局灶性失败¹³⁶随着局部脑积水的增加，³⁹或多发性硬化症中局部炎症细胞活性的某些影响。⁵⁵Ischaemia可能继发于内皮功能障碍和自身调节受损，¹⁰²例如，在用力时无法对血管舒张刺激作出反应的僵硬血管中，诱导基质金属蛋白酶活性，破坏内皮紧密连接蛋白claudins和cloddins，并可能加速内皮损伤。^137,138沿血管周围间隙的间质性液体引流可能依赖于相邻小动脉的脉动“挤奶”液体。¹³⁹随着小动脉硬化，例如SVD，“挤奶”的效果可能会降低。¹³⁹

BBB通透性的变化也发生在痴呆患者中，尤其是血管性痴呆与阿尔茨海默病或正常年龄匹配的受试者。¹²¹SVD是血管性痴呆最常见的原因¹⁴⁰SVD通常发生于阿尔茨海默病。大多数荟萃分析数据¹²¹使用脑脊液/血浆白蛋白比值测定，该比值有局限性。最近，使用钆对比增强磁共振成像可以显示，腔隙性脑卒中患者远离任何急性梗死的白质背景血脑屏障的通透性高于大动脉皮质卒中患者(图7),¹²²在WMH中比正常出现的白质中，¹⁴¹以及血管性痴呆患者的WMH。¹⁴²有趣的是，虽然用这些磁共振技术在大脑中检测到的钆信号很低，但仍有可能显示出BBB的通透性随着年龄的增长和PVS的增多而增加¹²²与上述年龄增长、SVD和PVS之间关联的其他证据一致。在早期的研究中，受试者仰卧在MR扫描仪中超过半个小时，我们发现钆从额叶到枕叶白质的梯度增加，这表明BBB通透性具有某种重力依赖性¹⁴³并对淀粉样血管病患者枕叶微出血聚集的趋势提供了一些解释¹⁴⁴（淀粉样蛋白是BBB通透性增加的另一个原因¹²⁵). 在一项小型纵向研究中，非致残性卒中后不久血脑屏障通透性增加与三年随访时的依赖性、年龄增大以及首次卒中时WMH增加有关，这表明血脑屏障可能早于SVD的进展，但需要进行更大的研究。¹⁴⁵扩散张量成像表明，正常白质中白质完整性的降低（明显的平均扩散率变化表明含水量改变）与WMH的增加相关。^38,39

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图7

脑血管内皮通透性的MR成像。第一排：56岁右侧丘脑腔隙性梗死患者：a）DWI，B）症状出现两天后的FLAIR。C） 两个月后，静脉注射钆（Gd）后的FLAIR图像显示Gd位于血管周围间隙（箭头）和沟（箭头），（D）插入放大图像（C）。最下面一行：左内囊腔隙性梗死的老年患者（未显示）：E）静脉注射Gd和F后的脑血管通透性彩色标测）显示WMH的相应FLAIR图像。蓝色表示脑血管内皮通透性低，黄色和红色表示通透性增加。渗透性变化是弥散的。（E） 由Maria Valdes Hernandez博士提供。

SVD中内皮功能障碍的证据也来自CADASIL，一种由Notch3突变引起的遗传性SVD，¹⁴⁶其中广泛的WMH与MRI上的脑容量增加相关，表明脑含水量增加¹⁴⁷脑脊液/血浆白蛋白比值增加，¹⁴⁸与BBB故障保持一致。对CADASIL转基因小鼠的研究没有发现血脑屏障功能障碍的证据，¹⁴⁹但这些小鼠也很少出现脑实质病变。相反，最相关的散发性SVD实验模型，即自发性高血压卒中易感大鼠（SHRSP），^21,22,135早期有多处中度内皮和血管周围组织缺损，²¹包括内皮紧密连接受损、髓鞘化不良、小胶质细胞过度活跃以及蛋白表达中可检测到的胶质细胞瘢痕形成倾向。¹³⁴SHRSP在生命早期表现出炎症（同样非特异性）和BBB通透性增加，²¹在血压升高或血管外壁或组织损伤发生之前。¹⁵⁰使用完全不同机制的其他人类SVD模型，如用颈外线圈诱导轻度颈动脉狭窄¹⁵¹也有证据表明，诱导后早期脑损伤前BBB衰竭，这与各种刺激可能通过对脑血管内皮的影响而诱发SVD的观点一致。

SVD病理学的见解

在迄今为止的SVD研究中，由于上述原因，病理学的作用相对较小，尽管起着关键作用。患者很少在急性期死亡；SVD病理通常在尸检时观察到，几乎是偶然发现(图5). 很少观察到亚急性损伤(补充图3)根据大小和生活中没有任何重大相关临床功能障碍，这些疾病被认为是无症状的腔隙(补充图3a). 成像相关性很少可用。最近强调需要制定一种统一的方法来描述血管病理学，以供研究小组使用，²⁴并且已经提出了评分系统。¹⁵²

与SVD相关的实质性改变包括PVS(图4)以及相对轻微的白质稀疏区，直至空泡状囊性病变(补充图3). 一般来说，虽然尸检时所见的组织病理学变化通常被解释为“缺血”，但也有一些变化支持内皮功能障碍的概念。正如Fisher所建议的那样，一些特别是较大的腔隙性病变伴囊性变性可能是终末期闭塞性SVD的结果，但对PVS的病理生理学和局部白质改变的了解较少。PVS被归因于高血压小动脉的搏动效应¹⁵³或间质流体处理的变化，¹¹⁹在其他方面。后一种假说特别令人感兴趣，尤其是考虑到围绕血管周围空间液体引流和脑淀粉样血管病发展的文献不断发展。¹³⁶血管周围稀疏的研究很少。内皮细胞受损，血浆蛋白进入血管壁和血管壁损伤，¹⁵⁴液体泄漏，^78,101白蛋白，¹⁰⁸其他血浆蛋白、炎症细胞^120,155,156长期以来一直观察到血管周围组织(图5). 在神经病理学检查的几个潜在成分中，正常血管完整性的丧失是与MRI上WMH评分增加相关的唯一因素，包括髓磷脂降解、小胶质细胞激活、血管密度和血管完整性。¹⁵⁵此外，WMH中BBB受损，IgG中星形胶质细胞染色增加，表明深部白质中BBB失效。¹⁵⁵这些观察结果支持这样一个概念，即尽管尸检时所见的病理变化通常被解释为“缺血”，但根据其与血栓栓塞性梗死的组织学相似性，也有一些变化支持BBB通透性改变的概念。SVD小动脉中内皮血栓调节蛋白的内皮表达增加，可能表明由于小动脉结构改变引起的血流变化对局部血栓形成具有保护机制。¹⁵⁷老年患者尸检时WMH中存在低氧诱导因子，可能继发于SVD导致的自身调节功能受损，因为血管壁增厚而没有管腔缩小；但也观察到毛细血管内皮和小胶质细胞的活化。¹⁰⁷

成像中怀疑的其他机制

脑血流下降（CBF）被认为是SVD的一个原因，但为什么CBF会下降？早些时候，我们描述了急性腔隙性脑梗死或WMH与颈动脉狭窄之间普遍缺乏相关性，表明颈动脉狭窄不是常见的人类的机械原因。相对较少的研究测量了SVD患者的CBF：这些研究产生了相互矛盾的结果。随着年龄的增长，CBF和血流速度下降。在一些WMH较多的患者中，使用MR成像方法观察到CBF的降低，¹⁵⁸但不是其他¹⁵⁹研究；两者都发现了CBF和萎缩之间的联系，表明CBF下降可能是继发于组织丢失，而不是继发于CBF下降而出现组织丢失和WMH。年龄和WMH评分的增加与MCA流速降低独立相关（平均为0.2 cms⁻¹年下降速度随年龄增长而增加，p=0.045；3·75厘米⁻¹WMH评分每增加一点流速下降，p=0.004）。这表明，随着年龄的增长，脑组织丢失的增加，以及由于WMH增加而造成的损伤，导致血流量水平下降，因为需要供应的组织更少，而不是相反。⁷⁰显然，需要进行更大规模的纵向研究，以检查脑血管反应性，而不仅仅是静止CBF。¹⁶⁰

最近，颈静脉回流被认为是WMH的进一步潜在机制。¹⁶¹颈静脉回流随着年龄的增长而增加，WMH也是如此。患有更多WMH的老年受试者在多普勒超声上检测到更多的颈静脉回流，而不是高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟。然而，其他可能与颈静脉回流和WMH相关的因素，如肺部疾病，未进行评估。需要对血管动力学和SVD进行更多研究。

当前临床意义

在我们了解更多之前，我们应该继续在临床上仔细管理血管危险因素，尤其是高血压。¹⁴⁰对于无其他大动脉危险因素的单纯SVD患者，应谨慎使用多种联合抗血小板药物。¹⁸我们应该避免将WMH称为“缺血”，在我们了解其原因之前，为什么不直接称其为“WMH”或“与年龄相关的WMH”或者“推测血管起源的WMH。”。我们应该停止将SVD的各个组成部分视为不同的疾病，直到我们有更好的证据证明它们是不同的；在认知、中风或痴呆风险方面，有一些缺陷可能与有一些WMH有相似的影响。中风应尽可能准确地分型，以避免因腔隙性中风被误诊为皮质性中风而产生混淆，反之亦然。

未来研究

我们需要神经成像血管病理学的标准术语和定义，以及图像采集、分析和报告的标准，以便于解释和荟萃分析。目前正在进行统一努力，以就此类标准达成一致。²⁵我们还需要更多的研究，将详细的病理学与MRI上的单个SVD病变相匹配，并结合详细的血管、认知、药物和生活中的其他健康相关数据。我们需要更好的方法来评估体内微妙的内皮细胞和血脑屏障功能，最好是使用成像，因为这样可以定位受影响的组织，并可以随着时间的推移进行跟踪。这应包括内皮功能的一般和特殊标记，如主动和被动转运机制的标记以及休息时和刺激反应时的脑血流。上述对人类的研究是基于通过静脉注射钆造影剂和MRI检测到的非特异性、主要是被动的内皮功能变化(图7)：我们需要更好的信息来了解内皮功能障碍的其他方面可能如何起作用，即血管扩张失败可能如何导致疾病发病，以及这是否可以通过特定药物或生活方式干预加以改善。研究以确定缺血SVD病理（小动脉硬化）与大部分出血的需要SVD病理学（淀粉样血管病）。与年龄相关的WMH的其他机制，如颈静脉回流或异常血管反应性，应在复制研究中进行测试。¹⁶¹需要评估成像中“SVD总负荷”的方法，以避免过度依赖单个特征，这在大多数先前的研究中都是如此。试验和观察性研究应根据潜在机制（例如内在SVD与动脉粥样硬化）针对（腔隙性）卒中的亚型，同时避免基于风险因素的定义。⁶¹在可能的情况下，应在中风后不久使用MR DWI来识别急性梗死。在随机试验证明之前，我们应该谨慎，不要假设血管危险因素和SVD之间的因果关系。我们需要更多关于同型半胱氨酸、B族维生素和炎症作用的信息。最重要的是，我们需要测试针对可疑机制的干预措施，如改善内皮功能的方法，防止水肿和炎症对大脑的影响，防止内皮通透性增加，在不增加出血风险的情况下管理血小板活性。我们越早开始将SVD视为内皮细胞和周围神经胶质细胞、星形胶质细胞、周细胞以及最后但并非最不重要的神经元的紊乱，我们就越能更快地实现有效的预防和治疗。

补充材料

致谢

脚注

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