《病理学年鉴》。作者手稿；可在PMC 2014年1月24日获得。
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NIHMSID公司：美国国立卫生研究院516838
组织修复和纤维化中的宿主反应
,1 ,2 ,三和
4,* 杰里米·达菲尔德
1华盛顿大学西雅图分校肾脏科、肺生物学中心和干细胞与再生医学研究所，邮编98019
马克·路弗
2Promedior公司，宾夕法尼亚州马尔文，19355
维克托·桑尼科尔
三阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学肺、过敏和危重病护理医学科35294
托马斯·韦恩
4马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所屏障免疫和修复计划及寄生虫病实验室免疫病理科，邮编：20877-8003
1华盛顿大学西雅图分校肾脏科、肺生物学中心和干细胞与再生医学研究所，邮编98019
2Promedior公司，宾夕法尼亚州马尔文，19355
三阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学肺、过敏和危重病护理医学科35294
4马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所屏障免疫和修复计划及寄生虫病实验室免疫病理科，邮编：20877-8003
通讯作者。 *所有作者对这篇综述的贡献都是一样的。
摘要
肌成纤维细胞在器官结构之间积聚并产生细胞外基质（ECM）蛋白，包括I型胶原。它们是组织重塑和纤维化的主要“效应”细胞。以前，称为纤维细胞的白细胞祖细胞和通过上皮-间充质转化（EMT）从上皮细胞生成的肌成纤维细胞被认为是损伤组织中产生ECM的肌成细胞的主要来源。然而，基因命运定位实验表明，间充质衍生细胞（称为常驻成纤维细胞）和周细胞是瘢痕形成肌成纤维细胞的主要前体，而上皮细胞、内皮细胞、，髓系白细胞主要通过产生关键的成纤维细胞因子和促进细胞间通讯来促进纤维形成。来自T细胞、巨噬细胞和其他髓细胞群的大量细胞因子是肌成纤维细胞分化的重要驱动因素。单核细胞衍生的细胞群是纤维化过程的关键调节因子：它们对驱动纤维化的过程起到制动作用，并分解和降解已形成的纤维化。我们讨论了各种重要纤维化疾病中肌成纤维细胞的起源、活化模式和命运，并描述了巨噬细胞活化的调控如何帮助改善纤维化。
关键词：肌成纤维细胞、周细胞、纤维化疾病、纤维细胞
简介
当组织受损，正常的伤口愈合反应持续或失调时，通常是对某种类型的重复损伤的反应，就会导致纤维化。尽管具有不同的病因和临床特征，但大多数慢性纤维化疾病都有一个共同的持续刺激物，持续产生生长因子、蛋白水解酶、血管生成因子和纤维生成细胞因子，这些因子刺激细胞外基质（ECM）的沉积逐步重塑组织的成分（如透明质酸、纤维连接蛋白和间质胶原）。虽然机械损伤和结构改变可能导致病理性纤维化(1)，大多数纤维化疾病是由于长期接触毒素、刺激物、免疫复合物或持续感染所致。也有新的证据表明，生活在我们皮肤和粘膜组织上的共生细菌通过持续激活固有免疫反应而导致进行性纤维化疾病(2). 遗传性遗传疾病、慢性自身免疫反应、移植中人类白细胞抗原的轻微错配、心血管疾病、高血清胆固醇水平、肥胖、糖尿病控制不佳和高血压也是纤维化的重要触发因素。在许多纤维化疾病中，如肝硬化、心血管纤维化、系统性硬化、慢性肾脏病和特发性肺纤维化，病理组织重塑可以发展到器官衰竭和死亡是不可避免的结果的阶段。
当发生损伤时，死亡或濒临死亡的结构细胞（如上皮细胞和内皮细胞）释放炎症介质，启动抗纤溶性凝血级联反应，从而触发血小板聚集、血栓形成和临时ECM的形成。血小板脱颗粒还促进血管舒张、血管通透性增加和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，基质金属蛋白酶会暂时破坏基底膜，从而使炎症细胞有效聚集到损伤部位。上皮细胞和内皮细胞也分泌生长因子、细胞因子和趋化因子，促进参与伤口修复的白细胞的招募和激活。在最初的炎症阶段，巨噬细胞和中性粒细胞清除伤口。它们还产生可溶性介质，通过招募T细胞和其他炎症细胞来放大创伤愈合反应。这些细胞反过来分泌各种创伤愈合/纤维化前细胞因子，包括血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）-β1和白细胞介素（IL）-13(三). 这些介质将局部和招募的成纤维细胞转化为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和产生ECM的肌成纤维细胞。肌成纤维细胞主要来源于广泛的器官间充质细胞网络，其中包括称为成纤维细胞的细胞和称为周细胞的细胞，因为它们与毛细血管壁密切相关。一旦激活，肌成纤维细胞促进伤口收缩，这是一个伤口边缘被物理拉向中心的过程。它们还分泌对上皮细胞和内皮细胞具有有丝分裂和趋化作用的因子，这些因子向内生长，在向伤口中心迁移时形成新的ECM和血管。在损伤是重复性的情况下，这种正常的伤口愈合程序变得不受调节，导致ECM成分（疤痕组织）过度沉积，从而逐渐扭曲正常的组织结构。
由于肌成纤维细胞是所有纤维化疾病中的关键致病细胞，因此对纤维化机制的研究侧重于确定肌成纤维蛋白的细胞来源、激活肌成纤维素的因素以及导致肌成纤维酶失活和凋亡的机制。最近的研究还确定了各种巨噬细胞亚群在纤维化的起始、维持和消退阶段的关键作用(4). 巨噬细胞来源于常驻组织或骨髓移植。在这篇综述中，我们讨论了各种肌成纤维细胞和巨噬细胞群在纤维生成中的作用，并简要描述了如何利用这些信息来生成第一代高效抗纤维化药物。
成肌细胞在组织修复和纤维化中的作用
肌成纤维细胞最初于1972年在皮肤伤口中被描述，其生化定义是平滑肌细胞（SMC）共有的肌动蛋白的表达，形态学上是应力纤维的形成，生理学上是收缩组织的能力(5,6). 肌成纤维细胞是结缔组织纤维形成细胞，即生成和沉积病理性ECM蛋白和蛋白聚糖（称为纤维化）的细胞，这些蛋白成熟并组织成瘢痕组织。它们在器官结构之间的虚拟空间中积累并产生ECM蛋白(7)包括I型胶原和含EDA的纤维连接蛋白(8). 它们还产生可溶性介质和活性氧物种（ROS）。由于这些和其他显著特性，肌成纤维细胞被强烈认为是组织重塑和纤维化的主要“效应”细胞。肌成纤维细胞活化可能足以解释不同器官系统纤维化的主要形态学特征，这些器官系统的特征是器官收缩（导致体积缩小）、组织结构和细胞内环境稳定的丧失、高度交联ECM的沉积以及邻近细胞的异常表型。
肌成纤维细胞作为收缩细胞
尽管缺乏一套独特的生物标记物来定义肌成纤维细胞，但收缩组织的功能能力是一个基本特征。事实上，常用的标记物α-SMA虽然没有特异性，但对产生最大肌成纤维细胞收缩活性至关重要(9). 虽然SMCs和肌成纤维细胞都表达α-SMA，但它们的收缩活性是不同的。SMC收缩是可逆的且寿命短，而肌成纤维细胞产生的等长收缩是不可逆的且寿命长(10). 肌成纤维细胞维持等长收缩是通过所谓的锁步机制实现的，该机制需要持续合成和重塑ECM以维持细胞周围张力(10). 事实上，人们越来越认识到，通过组织“硬度”发出的生物力学信号是促进和维持分化的、可收缩的肌成纤维细胞表型的关键机制(11,12). 最近的研究表明，增加基质硬度可能足以激活潜在的TGF-β1(13)支持可能使纤维形成永久化的正反馈循环。松弛素是一种内源性肽类激素，通过抑制肌成纤维细胞收缩力来调节肺损伤的成纤维反应(14).
肌成纤维细胞在基质沉积和重塑中的作用
新分泌的基质通过分泌的MMPs和金属蛋白酶组织抑制剂进行主动重塑。肌成纤维细胞主要通过细胞表面整合素“感知”ECM的生化和生物物理特性。交联酶（如赖氨酰氧化酶）的作用也会改变基质的性质(15)和转谷氨酰胺酶(16). ECM交联也可能由涉及ROS生成酶和细胞外过氧化物酶的氧化依赖机制介导(17). 因此，ECM沉积和重塑的动态变化“反馈”到肌成纤维细胞上以调节其活动，同时也影响邻近细胞的功能和命运。
肌纤维母细胞的起源
历史背景
在1867年的历史研究中，主要是在皮肤损伤的研究中，肌成纤维细胞被称为伤口成纤维细胞(18)直到20世纪80年代，都是通过电子显微镜（EM）进行研究和定义的。1970年，一组优雅的实验使用了副生物大鼠（大鼠通过外科手术连接在一起，以使其共同循环），结果表明伤口成纤维细胞不是由造血前体产生的，而是局部来源的(18). 因此，皮肤中EM定义的伤口成纤维细胞来源于局部间充质细胞。肌成纤维细胞一词，由Gabbiani&Majno于1972年提出(6)在瑞士日内瓦大学，根据皮肤EM研究，现在可能用词不当，因为它暗示了出现在病变组织中的细胞的独立谱系；最近的命运映射研究驳斥了这一暗示（见本节下文）(19–25). 然而，这一术语在纤维化研究中根深蒂固，并将继续存在。EM对伤口成纤维细胞和肌成纤维细胞进行了区分：创伤成纤维细胞具有致密的粗面内质网（ER），缺乏溶酶体空泡，而肌成纤维纤维细胞也具有适度发育的肌丝和可见的应力纤维() (6). 在正常的内脏器官中，激活的肌成纤维细胞被认为是不存在的。
(一)慢性肾脏病患者肾间质肌成纤维细胞（MFs）的电子显微镜图像。注意到由于核糖体活性高，这些细胞中粗面内质网丰富，并注意到胶原纤维间质空间显著扩张。
缩写：CBM，毛细基底膜；内皮细胞；PTC，肾小管周围毛细血管；TBM，管状基膜。(b)α-平滑肌肌动蛋白表达MFs的共焦图像(红色)成年病鼠肾脏。缩写：a，微动脉；g、 肾小球。
肌成纤维细胞前体的探索
在20世纪70年代末至80年代，研究人员发现，与平滑肌标记物α-SMA特异结合的抗体可以特异性标记皮肤中的肌成纤维细胞。随后，许多常见和罕见的内脏疾病被发现以纤维化和存在相当于皮肤肌成纤维细胞的细胞为特征() (26–29). 体外针对静止成纤维细胞的其他抗体，包括钙结合S100A4蛋白、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1），在内脏中没有检测到常驻群体(30). 由于大多数内脏器官中明显缺乏间充质祖细胞，对肌成纤维细胞祖细胞的探索已确定了大量候选细胞：来源于可能来源于骨髓的基质前体的循环细胞、来源于造血前体的细胞、上皮细胞、，以及内皮细胞。通过这一探索，研究人员对各自候选祖细胞的功能、损伤反应和潜在可塑性有了许多见解。直到最近，人们还普遍认为，在几个内脏器官（如肝、肾和肺）中，上皮细胞通过一种称为上皮-间充质转化（EMT）的去分化过程发挥肌成纤维细胞的主要来源的作用，这一过程以前在胚胎发生中得到了很好的认识(31). 同样被广泛报道的是，有证据表明存在实体器官肌成纤维细胞的白细胞祖细胞，这类细胞现在被称为循环纤维细胞(32–34). 内皮细胞向肌成纤维细胞（EndoMT）的转变尚不明确，但据报道发生在包括心脏在内的几个器官中(35). 然而，最初确定这些细胞类型作为肌成纤维细胞前体候选的研究是在体外培养的细胞上进行的。回顾过去，这些细胞似乎受到了细胞培养伪影的影响：几乎所有细胞在塑料培养皿中生长时都能被刺激激活α-SMA或FSP1（S100A4）(22,36–38)但这并不意味着它们是病理性纤维基质&在体内形成肌成纤维细胞。此外，FSP1（S100A4）现在被广泛用作EMT或EndoMT的替代标记物，事实上在肝和肾中激活的单核细胞衍生巨噬细胞（非肌成纤维细胞）的亚群中高度表达；这一观察混淆了许多研究的解释(21,22,39). 此外，使用Tie-1或Tie-2启动子驱动Cre重组酶的命运定位研究发现，髓系细胞中Tie-1和Tie-2的激活情况非常清楚，这导致了明显的伪影来源，而没有同时使用骨髓嵌合(40,41). 这些潜在的问题，除其他外，已经在几篇著名的评论文章中报道过(42,43).
尽管这些细胞来源可能是有价值的，而且很难完全忽视，但在我们所有的内脏器官中都有一个广泛的胚胎间充质衍生细胞网络，这些细胞在组织损伤时会被激活(). 免疫检测、固定方法和研究小鼠细胞的新型遗传方法的最新进展使研究人员更容易看到这种间充质网络。更重要的是，在包括肾、肺、中枢神经系统、皮肤、肝脏和骨骼肌在内的几个器官中进行的最先进的基因命运定位实验表明，这些间充质来源的细胞是瘢痕形成肌成纤维细胞的前体(19–25,44–47)许多平行的基因命运定位研究表明，很少或没有证据表明上皮细胞或白细胞，甚至内皮细胞直接分化为肌成纤维细胞() (19–22,42,47–54).
小鼠正常器官中的间充质细胞。共焦荧光图像显示正常成人肝、肾、肺和心脏，并带有常驻间充质细胞的荧光标记。所有细胞都缺乏白细胞、内皮细胞和上皮细胞的标记物。肾脏图像显示周细胞(绿色)，内皮(红色)，基底膜(蓝色)、和原子核(白色). 肝脏图像显示肝星状细胞标记有抗PDGFR-β（血小板衍生生长因子受体β）抗体(红色)和原子核(蓝色). 心脏图像显示正常肺成纤维细胞被抗PDGFR-β抗体标记(绿色)和SM22(红色). 肺部图像显示肺泡腔有两组基质细胞，其中一组表达Iα1胶原(绿色)和其他PDGFR-β(红色). 比例尺，25μm。图片由德克萨斯大学圣安东尼奥分校的米歇尔·塔尔奎斯特博士转载。
正常成人和损伤肾脏间充质祖细胞的遗传命运定位Foxd1-Cre；Rosa26-Td番茄-R鼠标。(顶部)十字架Foxd1–克里重组酶等位基因Td番茄报告等位基因，由Rosa26位点的通用启动子驱动。大鼠在罗莎仅在已激活的细胞中定位Foxd1系列在肾发生中。(底部)正常成人肾脏的肾皮质共聚焦图像显示大量血管周围细胞，这些细胞共同表达血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）。肾小动脉的血管平滑肌细胞也来源于Foxd1祖细胞，并与正常肾脏中的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）中间丝共存，但Foxd1-衍生周细胞均不存在(箭头)或血管周围成纤维细胞(箭头)表达α-SMA。肾损伤[图示为单侧输尿管梗阻（UUO）第7天]时，周细胞和血管周围成纤维细胞群扩张并继续表达PDGFR-β。然而，间质Foxd1祖细胞衍生细胞的整个扩增群体共存α-SMA，α-SMA是将这些细胞定义为肌成纤维细胞的标记。缩写：a，微动脉；绿色荧光蛋白。
截至2012年初，我们对实体器官中肌成纤维细胞祖细胞起源的思考发生了巨大变化。几乎所有的肌成纤维细胞祖细胞都可能来源于我们每个器官中胚胎间充质衍生细胞的激活。目前尚不清楚的是，髓系白细胞对肌成纤维细胞池有何贡献（如果有的话）。与通过间接机制驱动纤维化的髓细胞范围相比，关于直接形成病理基质的受损器官中髓细胞范围的研究报告存在冲突。也许最令人信服的研究是那些使用骨髓嵌合体小鼠表达Iα1胶原蛋白的研究，Iα1是骨髓衍生细胞中的转基因报告基因，以显示实际产生病理性I胶原蛋白的髓样细胞。这些对肾脏、皮肤和肺部的研究证实(<0.1%）表达CD45和CD34的髓系白细胞亚群（称为循环纤维细胞）可以在肾脏疾病中生成I型胶原蛋白的低水平转录物，但这些细胞不会成为肌成纤维细胞（即不表达α-SMA），并且可能不会沉积纤维基质(21,54). 然而，在肝病模型中，这些纤维细胞占所有胶原蛋白生成细胞的5%，少数表达肌成纤维细胞标记物α-SMA(54). 髓样细胞分化过程中可能存在器官间差异，这使得髓样白细胞更有可能直接形成丝状基质。尽管如此，目前的数据表明内皮细胞、上皮细胞、，髓系白细胞主要通过间接机制参与纤维形成，这些间接机制涉及细胞间信号传导，而不是分化成一种新的、独特的细胞类型。
在胚胎发生过程中，间充质衍生细胞形成形成器官的一个重要的大细胞成分。研究人员长期以来一直认为，这些细胞在胚胎发育过程中被称为基质细胞（嵌入松散的结缔组织框架中），基本上在成年完全形成的器官中消失。然而，最近的研究表明，这些细胞大量存在；尽管它们沉默了许多基因标记，而不是变得不活跃或失效，但它们可能在目前尚不清楚或仅部分了解的器官内稳态中发挥关键作用(21–23,42,47,55–60). 在静止状态下，这些间充质来源的细胞非常离散；它们有广泛、极其精细的细胞过程，延伸到许多细胞长度(). 在发育过程中，胚胎间充质衍生的基质细胞在器官发生、血管生成和细胞成熟中发挥着关键作用。令人惊讶的是，在胚胎发育期间，这些基质细胞表达与成人器官疾病中观察到的肌成纤维细胞（包括胶原转录物和α-SMA）相同的标记物，但它们不形成瘢痕组织；相反，它们的作用之一是合成疏松的结缔组织或基质(21). 因此，看起来(一)在发育过程中，间充质基质细胞被激活并迁移；(b)在健康成熟的器官中，它们的活性较低，不迁移；但是(c（c）)为了应对疾病，它们会重新活动并再次迁徙。病理性丝状基质的沉积只是其功能之一。
肾周细胞：定义、功能和对细胞因子的反应。(一)PC附着在内皮细胞（EC）上，部分嵌入毛细血管基底膜的复制物中。注意PC过程（Pp）和细胞体在几个不同位置与EC的具体连接。(b)正常人肾皮质的电子显微镜图像。图示为管周毛细血管（PTC），其中可见内皮细胞和PC或Pp。小管基底膜清晰可见。请注意挂接和插接过程(箭头)位于右上角。(c（c）)PC附着在正常小鼠肾脏的内皮细胞上，但仅在梗阻性损伤开始后24小时（有丝分裂前），PC从内皮细胞分离、扩散和迁移。(d日)三维（3D）胶原蛋白凝胶中的PC显示出延长10多个细胞体长度的长细胞质过程。(e（电子）)3D胶原蛋白凝胶中的PC通过附着在由内皮细胞组成的毛细血管上而聚集并结合。(（f）)在明胶基质上培养的肾脏PC，染色以检测α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。注意，在对照条件下，PC表现出弱的α-SMA表达和许多长细突起和伸长，但在暴露于转化生长因子（TGF）-β24小时后，PC改变形状、扩散、失去长胞质突起、上调α-SMA并显示出明显的胞质丝。比例尺，25μm。缩写：2D、2D；毛细管基膜；红细胞，红细胞。
成人间充质细胞
成熟器官间充质衍生细胞群（也称为基质细胞）在器官间有显著的相似性，但也有明显的差异。所有这些细胞群都有长过程，这是神经元和神经相关细胞的特征(). 它们表达许多神经元标记()虽然人们普遍认为每个器官的基质来自该器官的局部间充质（因此被认为是印迹的），但有诱人的证据表明早期神经嵴前体可能迁移到全身的间充质前体并对其作出贡献(47,61). 尽管淋巴亚群特征明确，但间充质特征仍处于初级阶段，多年来未能充分识别这些细胞，以及缺乏广泛的细胞表面标记抗体，阻碍了其发展。
表1
由常驻间充质细胞表达的标记物，包括周细胞和常驻成纤维细胞（不同器官和不同亚群之间存在差异）
| 受细胞类型限制，在体内平衡中表达 | 受细胞类型限制，仅在激活状态下表达 | 不受细胞类型限制，在体内平衡中表达 |
|---|
| PDGFR-β | 天然气2 | VEGFA（血管内皮生长因子） |
| PDGFR-α | P75国家电网监管局 | ANGPT1型 |
| 第242页 | α-SMA | CTGF公司 |
| CD73型一 | ADAMTS1公司一 | TIMP-3型 |
| CD105型 | CD44细胞 |
| 胶质纤维酸性蛋白 |
| 突触体素 |
| gp38（突触素） |
| 萌芽1一 |
| 第1列 |
| RGS5型 |
| Desmin公司 |
周细胞
周细胞，约140年前首次被描述(62)是通过周细胞突起和内皮细胞之间的直接通讯在电子显微镜下定义的间充质细胞。周细胞被基膜包裹() (64–66)毛细基底膜（CBM）的复制品。几乎所有的微血管都有一层不连续的间充质细胞涂层，称为壁细胞或周细胞() (64,65). 周细胞有助于CBM的合成和维持(69). 周细胞和内皮细胞之间的CBM覆盖经常是不完整的，这允许细胞间的直接接触(64–66)和被称为peg-and-socket连接的两种细胞类型的内陷可能包含紧密连接、间隙连接和粘附连接，并可能是信号转导位点(). 虽然周细胞过程总是被CBM覆盖，但这种覆盖在细胞体区域可能是不完整的(62,67,68). 由于缺乏特征明确的标记物，周细胞在组织学上仍根据其与CBM的关系进行定义。鉴于大多数关于常驻成纤维细胞的研究都没有显示CBM，许多被报道为常驻成纤维组织的实体器官中的间充质细胞也可能具有周细胞功能。
周细胞功能
在过去的20年中，周细胞的研究主要来源于大脑和眼睛，但最近在癌症生物学中有所描述，这些细胞的广泛功能主要与血管系统有关。周细胞的一个关键特性是它们迁移到毛细血管并与毛细血管结合(). 然而，它们对于构建新血管、稳定血管和积极调节其功能至关重要()
表2
| 功能 | 参考文献 |
|---|
|
|---|
| 迁移到毛细血管并与毛细血管结合 | 87,95 |
|
| 通过涉及PDGFR-β、Tie-2、TGF-β受体、VEGFR、S1P的细胞交叉对话调节血管生成 | 98 |
|
| 调节血管通透性 | 89,93 |
|
| 通过收缩功能调节毛细血管流量 | 85,86 |
|
| 稳定容器： | |
| 抑制和调节血管生成 | — |
| 综合CBM并刺激EC存储CBM | 73,87,95–97 |
| 防止出血、动脉瘤、扩张、疏松、EC死亡 | 72, 90 |
周细胞作为肌成纤维细胞前体
虽然周细胞在30年前被描述为肾周细胞(22,67)直到最近才有很少的研究，是肾脏的研究首次揭示了肌成纤维细胞的周细胞起源(21,22). 通过使用在I型胶原启动子（Coll-GFP）调控下表达绿色荧光蛋白（GFP）的转基因小鼠，在正常肾皮质和髓质中发现了大量与血管系统密切相关的周细胞和成纤维细胞。周细胞通过多个长突起附着在CBM中的管周毛细血管上() (21,70). 为了应对肾损伤，成人肾周细胞从毛细血管中分离出来，迅速上调胶原Iα1的表达，从内皮细胞迁移，并在损伤发生后的几个小时内重新激活周细胞标记物P75神经生长因子受体和α-SMA的表达() (21). 损伤后4天，表达I型胶原α1的活性间质周细胞数量显著增加，其中绝大多数细胞激活α-SMA的表达，从而将其定义为肌成纤维细胞。对Coll-GFP表达的周细胞在损伤后随时间的膨胀进行的数学动力学分析强烈表明，Coll-GFP-表达的肌成纤维细胞的出现可以用间充质源性周细胞原始群体的分离、迁移和膨胀来解释(21).
为了更明确地描述肾周细胞的命运，Humphreys等人(22)采用遗传命运图方法。这些作者在后肾间质中的胚胎肾前体细胞（干细胞）离散亚群表达的转录因子位点生成了表达DNA重组酶Cre的小鼠(22). 之所以选择Foxd1转录因子基因位点，是因为Foxd 1祖细胞成为肾周细胞以及系膜细胞和血管平滑肌细胞(22,36,71–73). 的表达式Cre公司在Rosa26报告小鼠Foxd1基因座的调控下，转基因可以标记肾脏的所有周细胞、血管平滑肌细胞和系膜细胞() (22). 作为对肾损伤（缺血再灌注损伤、输尿管梗阻或肾毒性血清肾炎）的反应，在2到3周内，Foxd1报告子代的数量增加了15倍，所有这些细胞都激活了肌成纤维细胞标记物α-SMA() (22)-与Coll-GFP细胞的命运相同Coll-GFP公司鼠标(21). 这些发现强烈表明周细胞和血管周成纤维细胞是小鼠肾损伤中肌成纤维细胞的主要来源。通过Foxd1基因座的有条件的、对他莫昔芬敏感的CreER重组酶获得的明确队列标记进一步支持了命运定位结果(22).
另一个研究小组使用不同的报告系统鉴定了相同的细胞，这些研究人员得出了类似的结论：肾脏疾病中的所有肌成纤维细胞都来自PDGF受体（PDGFR）-β的激活+CD73型+正常肾脏中发现间充质细胞。在进行这些实验后不久，研究脊髓、肺、皮肤和骨骼肌以及肠道的研究人员也确定周细胞是肌成纤维细胞前体的主要群体(21–23,42,47,55–60,74).
肝星状细胞（HSC）在肝纤维化中的作用一直被怀疑(75). 然而，直到最近才确定HSC作为肌成纤维细胞主要来源的命运(19,39,48,50,76). 与肾脏研究同时，命运图研究全面证明，上皮细胞不是肌成纤维细胞的来源，但在大多数肝脏疾病中，肌成纤维细胞几乎完全来源于较大血管的HSC和SMC(19,39,48,50,76). 这些研究使用Cre/Lox和可诱导Cre系统来定位上皮细胞、HSC或门静脉成纤维细胞。胆道疾病的研究表明，门脉成纤维细胞也有助于肌成纤维细胞的总数，尽管在这种疾病中，HSC仍然是肌成纤维细胞总数的主要贡献者。HSC表达PDGFR-β和神经胶质原纤维酸性蛋白，但与肾脏中的Foxd1祖细胞具有不同的谱系(19,39,48,50,76). HSC与窦状内皮细胞并列，其长细胞突起位于一个非常松散的CBM内。HSC通过传递血管内皮生长因子（VEGF），在维持窦状内皮孔的形成中起着重要的稳态作用；当它们成为肌成纤维细胞时，这种功能就会丧失，从而导致鼻窦毛细血管化(77). HSC具有与周细胞相似的直接血管生成功能(78,79). 因此，HSC是周细胞的修饰形式。尽管还有很多工作要做，但全身周细胞很可能是肌成纤维细胞前体的主要来源。
常驻成纤维细胞和其他细胞
在许多组织中，包括皮肤、心脏和肺，存在定义不清的常驻成纤维细胞，这些细胞相对容易在体外培养和研究。然而，直到最近，对常驻成纤维细胞（嵌入结缔组织（基质）中产生胶原和其他纤维的细胞）的确切性质还知之甚少(70,74). EM研究表明，其中许多细胞与上皮细胞或内皮细胞有密切关系。在肺发育过程中，基质细胞在上皮分化中的关键作用已经得到了很好的描述。最近的研究表明，这些细胞的分布比以前认为的要广泛得多，它们在体内平衡中可能具有关键功能，包括周细胞功能。许多常驻成纤维细胞也与上皮细胞密切相关，可能起上皮周细胞的作用。
小动脉周围是血管周围的成纤维细胞或纤维细胞(21,70,74). 这些细胞在其他文献中可能被称为外膜细胞，证据表明它们具有重要的免疫调节功能，其中一些充当血管壁祖细胞(80). 在包括皮肤和肝脏在内的一些组织中，一些常驻的成人微血管壁间充质细胞（即周细胞）具有祖细胞功能(81); 也就是说，它们可以分化为组织的成熟细胞，包括血管平滑肌、白色脂肪细胞，可能还有神经元。目前尚不清楚是否所有成年间充质细胞都有这种能力作为其器官内其他类型细胞的祖细胞，或者是否存在更多限制性的具有这种能力的血管周围细胞亚群。
过去几年的研究已经调查了与周细胞向肌成纤维细胞转变有关的一些信号通路。尽管这一领域正在迅速发展，但似乎在内皮细胞和周细胞之间的相互对话中调节血管生成的相同信号通路在周细胞和成纤维细胞激活中至关重要。这些途径包括TGF-β、PDGFR-β、PDGFR-α和VEGF受体2（VEGFR2）。事实上，对这些通路的功能丧失研究表明，它们在周细胞活化、肌成纤维细胞出现和纤维形成的早期事件中至关重要。其他对构建血管系统很重要的发育途径也可能对肌成纤维细胞的发育很重要。这些途径包括血管生成素信号；鞘氨醇激酶信号转导；以及WNT、Hedgehog和Notch的发育途径。目前的证据表明，在发育过程中，这些信号通路受到了仔细的调控，但在疾病中，它们明显失调，导致与发育相关的表型过度激活。可能需要“降低”这些过度激活的发育信号通路，以抵消组织中肌成纤维细胞的出现。此外，VEGFR信号通路的细胞外调节器和金属蛋白酶在周细胞功能的激活中发挥重要作用。周细胞必须从毛细血管分离、扩散和迁移，并且必须从CBM中退出，这需要蛋白水解活性。其中一个在肾周细胞损伤后早期被强烈激活的因子是金属蛋白酶ADAMTS1(87). 在不同器官中，不同的金属蛋白酶可能在肌成纤维细胞表型的周细胞获得中发挥重要作用，这些金属蛋白酶可能被证明是表型逆转的有用靶点。
纤维发生中的上皮-间质转化与上皮信号
尽管最近对动物疾病模型的综合研究（持续时间长达3个月）表明，上皮细胞在实体器官中不会成为瘢痕形成肌成纤维细胞(20)大量数据表明，上皮细胞的激活或损伤足以驱动包括肝、肺和肾在内的许多器官的纤维化(82). 损伤的上皮细胞无疑会发生深刻的表型变化，其中包括迁移表型的获得(83). 然而，在相关的动物模型中，这种激活的迁移表型仅限于迁移到上皮基底膜剥落或损坏的区域，在那里发生修复和恢复。这种对损伤反应的活化迁移表型可以称为EMT，因为损伤的上皮细胞(一)激活基因表达程序，包括转录因子SNAIL和中间丝波形蛋白，以及(b)获得更多的间充质外观并迁移。对许多研究者来说，EMT已经成为间质中肌成纤维细胞出现的同义词。此外，受损的上皮细胞并不表达胚胎间充质的许多基因，它们确实激活了许多发育不活跃的基因。
受损的上皮细胞与胚胎间充质仅有一些共同特征。上皮应激的例子越来越多，包括内质网应激、能量代谢失调和G2在细胞周期中，足以激活细胞内信号程序，从而在上皮细胞上赋予纤维化前表型，而不必激活发育中的EMT基因(84). 虽然还没有达成共识，但EMT一词可能应限于EMT转录程序被选择性激活的情况，而不是描述所有激活的、受损的纤维化上皮细胞。只有恶性上皮细胞迁移到上皮结构的边界之外。在上皮细胞未分化为细胞结构间实际沉积病理性纤维基质的细胞时，上皮必须向间质和血管周围间隙发出信号，以激活基质细胞成为肌成纤维细胞。
由于多年的EMT研究，我们知道了几个驱动纤维形成的候选分子，并可能作为激活周细胞和成纤维细胞群的可溶性因子() (). 这些可溶性因子之一是TGF-β。事实上，TGF-β抗体和TGF-α激活抗体v（v）β6整合素作为抗纤维化药物正在临床试验中。受损的上皮细胞是细胞因子和激活整合素受体的主要来源。TGF-β通过内皮细胞向周细胞发出信号，在血管发育中起重要作用(85,86). 事实上，TGF-β突变小鼠和TGF-α活化激酶突变小鼠在胎儿发育期间死于血管缺陷(87–89). 许多其他上皮衍生因子可能在上皮细胞向血管周围和间质空间发出信号中发挥作用。
疾病刺激引起的周细胞激活模式（基于肾损伤）。作为对损伤的反应，周细胞被激活并与毛细血管分离。这一过程需要内皮细胞和周细胞之间的双向信号传导。上皮细胞也可以向周细胞发出信号，周细胞是否向上皮细胞发出信号尚不清楚。在持续损伤的情况下，活化周细胞增殖、迁移并激活赋予其肌成纤维细胞表型的基因，包括病理基质基因、收缩机制和免疫反应基因的上调表达。这一过程导致病理性基质沉积在虚拟间质空间；炎症细胞募集；内皮细胞周细胞覆盖范围的丧失，导致内皮细胞不稳定，进而导致血管生成障碍，并可能导致内皮细胞稀疏。缩写：CBM，毛细基膜。
表3
| 发育途径因素 | 细胞因子 | 趋化因子、小分子介质 |
|---|
| 刺猬 | IL-1β | CCL3–6级 |
| 血管内皮生长因子 | 氧自由基 | CCL8型 |
| PDGF公司 | 白介素-6 |
| 转化生长因子-β | 第1阶段 |
| CTGF家族 | 一氧化氮 |
| WNT公司 | 肿瘤坏死因子-α |
| 槽口 |
| 功能梯度函数 |
最近的研究表明，活性TGF-β是周细胞和成纤维细胞向肌成纤维细胞过渡过程中的一种重要细胞因子，但在不同的器官环境中，它不会刺激增殖(90). 另一种可以向周细胞或成纤维细胞发出信号的上皮因子是PDGF。从内皮细胞到周细胞的PDGF信号在血管发育中也至关重要，尤其是通过PDGFR-β(91,92). 受损或活化的上皮细胞是PDGFs的有力来源，PDGFR信号通路在组织损伤反应中的纤维生成的启动和进展中很重要(70,90,93). 一些研究表明，结缔组织生长因子（CTGF）和CyR61是两种与纤维化形成相关的ECM蛋白聚糖，这些因子在多个器官的受损上皮细胞中上调。目前正在研究的其他潜在因素包括发育信号通路Notch、WNT和Hedgehog，以及神经生长因子信号通路(94–96). 显然，受损的上皮细胞是这些途径的配体来源，它们可能是推动纤维形成的重要因素。除了发育信号通路外，上皮细胞也是促炎细胞因子和趋化因子的重要来源，它们直接促进了几个器官的纤维化(97).
成肌细胞及其间质祖细胞先天免疫应答的证据
新的研究路线强调了活化的间充质细胞的一个重要但以前很少被认识到的功能：它们作为先天免疫细胞的作用。肝脏中的肌成纤维细胞（我们现在知道它们来自HSC或胆管成纤维细胞）是高度吞噬细胞，肾脏中的肾小球肌成纤维前体系膜细胞也是高度吞噬细胞(98,99). 虽然肌成纤维细胞缺乏巨噬细胞的特殊机制，但这种免疫功能是其激活状态的重要组成部分。这种功能是否仅仅反映了细菌和组织碎片的清除途径，或者活化的间充质细胞是否具有抗原提呈作用，尚待确定。
在最近使用突变、组成活性PDGFR-β、Olson和Soriano进行的功能增益研究中(81)表明PDGFR-β激活的新生小鼠脑周细胞产生多种免疫反应因子。最丰富的因子是抗原提呈基因、模式识别受体（PRR）基因、干扰素（IFN）信号、趋化因子和补体途径(). 这种表达模式与白细胞向血管周围区域的显著募集有关。成人肾损伤中PDGFR-β阻断的研究补充了这些观察结果。PDGFR-β阻断剂可防止受损肾脏周细胞活化，并防止肌成纤维细胞出现、纤维化和微血管稀疏。然而，阻断这种仅限于肾脏间充质细胞的单一受体具有强大的抗炎作用，导致损伤肾脏白细胞募集减少70%(70,90).
表4
周细胞对损伤或血小板衍生生长因子受体（PDGFR）信号的反应中激活的免疫应答基因类别
| 成人肾周细胞对器官损伤的反应 | 新生脑周细胞对PDGFR-β过度活动的反应 |
|---|
| 免疫应答 | 抗原提呈途径 |
| 对受伤的反应 | 干扰素信号 |
| 防御反应 | 树突状细胞成熟 |
| 炎症反应 | 模式识别受体 |
| 对压力的反应 | 补充系统 |
| 细胞因子产生的调节 |
| 先天性免疫反应 |
| 适应性免疫反应 |
| 细胞因子活性 |
| 趋化作用 |
与发育研究类似，最近一组体内成人肾周细胞的转录序列表明，活化的周细胞产生广泛的炎症反应基因() (87). 以及最近对皮肤周细胞或皮肤肌成纤维细胞的研究结果(100)这些数据表明，活化的周细胞和活化的成纤维细胞具有以前未被认可的关键免疫反应功能。引人注目的是，肝纤维化中的趋化因子受体阻断通过阻断肝肌成纤维细胞的趋化素信号发挥抗炎和抗纤维化作用(97). 针对白细胞的抗炎策略可能通过额外针对不适当活化的间充质细胞而带来意想不到的益处。
成肌细胞的命运：正常修复与纤维化之间的关键决定因素
组织肌成纤维细胞的激活是对损伤和正常伤口愈合的高度保守和定型反应(7,101). 伤口愈合修复期的解决需要肌成纤维细胞的凋亡清除(102). 然而，在生理创伤修复中导致肌成纤维细胞凋亡的机制尚不清楚；同样，进展性纤维化疾病中明显抗凋亡的肌成纤维细胞表型的机制尚不明确(103).
除了诱导肌成纤维细胞分化外，TGF-β1本身还促进肌成纤维组织存活。TGF-β1通过涉及细胞粘附和可溶性生长因子释放的机制分别激活两条生前信号通路，即黏着斑激酶和PKB/AKT(104,105)，并联合促进肌成纤维细胞存活(106). 重要的是，在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，使用蛋白激酶抑制剂调节这些生存途径的活性可以减轻纤维化(107). 诱导肌成纤维细胞凋亡和/或干扰肌成纤维纤维细胞收缩性和组织硬度的治疗方法可能被证明对进展性纤维化疾病的治疗有效。
肌成纤维细胞是高度合成和分泌的细胞，可产生多种可溶性脂质介质和活性氧，以及细胞因子和趋化因子。这种特性导致了肌成纤维细胞作为炎症细胞的特性(108). 肌成纤维细胞可能通过Toll样受体对细菌成分作出反应并激活炎症反应，从而直接参与固有免疫(109). 肌成纤维细胞可能通过表达Fas配体（FasL）获得免疫阳性表型，杀死Fas+淋巴细胞和抗Fas诱导的凋亡(110). FasL表达的肌成纤维细胞的旁分泌作用也可能诱导邻近上皮细胞凋亡(111); 与上皮细胞死亡相关的其他肌纤维母细胞分泌因子包括血管紧张素肽(112)，转化生长因子-β1(113)和过氧化氢（H2O（运行）2) (114).
新生儿免疫和纤维化中的NOX酶和活性氧
NADPH氧化酶（NOX）酶和ROS在植物和动物王国的先天免疫和宿主防御病原体方面发挥着重要作用。在植物中，病原体接触部位NOX依赖性ROS的生成引发局部超敏反应和系统免疫反应(115,116); 这种局部反应包括ECM交联，类似于纤维化反应，以限制病原体的传播。在鱼类中，受伤会触发上皮细胞中NOX家族酶DUOX的激活；DUOX释放H2O（运行）2，从而同时作为局部杀微生物剂和中性粒细胞化学引诱剂(117).
几十年来，研究人员已经知道吞噬细胞NOX2酶通过介导ROS依赖性病原体杀伤在哺乳动物先天免疫中起着关键作用(118). 最近，发现了一个NOX酶家族，该家族在先天免疫和其他生理功能中发挥着更大的作用(119,120). 迄今为止，已在哺乳动物中鉴定出7种NOX酶亚型(120).
成纤维细胞可能表达多种NOX亚型；然而，NOX4亚型在肌成纤维细胞分化和肺纤维化中有特殊作用(121–123). TGF-β1治疗的人肺成纤维细胞的转录组分析（使用Affymetrix GeneChips）(123)已识别氮氧化物4作为一种高度上调的基因。氮氧化物4活化介导H的生成2O（运行）2人肺成纤维细胞的肌成纤维细胞分化、收缩性和ECM生成(123). 在人类特发性肺纤维化（IPF）患者的组织中，NOX4的表达局限于肌成纤维细胞，既存在于成纤维细胞病灶内，也存在于与异常细支气管化相关的上皮细胞中(123,124). NOX4小干扰RNA的治疗性递送对两种不同的损伤性肺纤维化动物模型的纤维化保护作用(123); 在NOX4基因缺陷小鼠中也观察到了保护作用(124). 除了对间充质细胞的作用外，NOX4还可能诱导肺上皮细胞凋亡，从而导致肺纤维化(124). 这些观察结果，以及NOX4在血管重塑和肺动脉高压中的潜在作用(125,126)表明NOX4介导对多种细胞类型和组织隔室的影响，从而导致器官纤维化。
调节肌纤维母细胞激活的细胞因子
促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-1β是纤维化的重要驱动因素(127). TNF-α被确定为矽肺和博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型的关键因子(128,129). TNF-α还可能在辐射诱导的纤维化、克罗恩病诱导的肠纤维化、CCL4和胆汁淤积诱导的肝纤维化以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中发挥关键作用(130–133). IL-1β和NALP3/ASC炎性体信号传导也有类似作用(134–136). 白细胞介素-1β缺乏小鼠中，博莱霉素和二氧化硅诱导的肺纤维化、高胆固醇血症小鼠的肝纤维化、单侧输尿管梗阻引起的肾间质纤维化和心肌梗死后的心血管纤维化均减少(137–141). 与TNF-α一样，IL-1β是一种有效的促炎介质，通过TGF-β1依赖机制促进上皮细胞变化，包括EMT和肌成纤维细胞活化(142,143). 这两种细胞因子还诱导IL-6的产生，IL-6在成纤维细胞中表现出自分泌生长因子活性(144,145). IL-6是弥漫性系统性硬化症、CCL4暴露后肝纤维化和慢性心脏移植排斥反应中纤维化的重要介质(146–148). 因此，一些促炎细胞因子似乎通过促进肌成纤维细胞的分化和活化参与了纤维化的发病机制。因此，临床试验已开始评估TNF-α或其他促炎细胞因子的中和抗体是否有助于治疗肺纤维化和其他纤维化疾病(149).
CD4+表达促炎细胞因子IL-17A的T辅助因子17（Th17）细胞亚群也是纤维化的重要始发因素。IL-17A的表达与肺纤维化的发病机制有关(141,150,151)，慢性同种异体排斥反应(152,153)原位肺移植中的纤维化(154)，心肌纤维化(155)和肝炎诱导的肝纤维化(156). 在大多数情况下，IL-17A的表达与中性粒细胞的显著募集有关(157,158)中性粒细胞过度反应可能通过触发血管内皮细胞凋亡而导致纤维化的发展(159). 重要的是，中性粒细胞增多症是IPF患者早期死亡率的可靠预测指标(160). 研究IL-17纤维化途径的机制研究表明，促炎细胞因子IL-1β和Th17诱导细胞因子IL-23是促纤维化Th17反应的重要上游启动子(141,161). IL-17A表达与纤维化前细胞因子TGF-β1之间的联系也已被证实(141,153,162). TGF-β1对暴露于博莱霉素的小鼠Th17反应的发展很重要，而IL-17驱动的纤维化的发展依赖于TGF-α1。除了其促进炎症的作用外，IL-17A还直接诱导人原代心脏成纤维细胞中MMP-1的表达(163)这表明IL-17A通过加剧中性粒细胞主导的炎症反应和调节下游成纤维细胞的激活来促进纤维化。总之，这些数据表明IL-1β/IL-17A/TGF-β1细胞因子轴是推动纤维化发展的重要途径。
许多研究表明，2型细胞因子反应也可作为进展性纤维化的关键驱动因素(164–169). Th2应答由IL-4、IL-5和IL-13的产生定义(170)虽然这三种细胞因子都与各种模型系统中纤维化的发展有关(171–173)IL-13在几种实验性和自然纤维化模型中已成为纤维化组织重塑的主要介质(173,174). IL-13与慢性哮喘纤维化的发展有关(174,175)、IPF(176)，实验性肺纤维化模型(177)、系统性硬化(178)、特应性皮炎-诱发皮肤纤维化(179,180)，辐射诱导纤维化(181)与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的肠纤维化(182)以及持续感染导致的肝纤维化(173,183)和NASH(184). IL-13通过刺激TGF-β的产生和激活而诱导纤维化(185,186). 然而，研究表明，IL-13也可以独立于TGF-β促进纤维化(93,187). 事实上，IL-13直接刺激成纤维细胞、上皮细胞和SMC的合成和增殖特性(173,176,186,188–193). 其他机制研究已经证实，IL-13的促纤维化活性由IL-13Rα1（信号受体）与IL-13Rβ2（诱饵受体）在重要靶细胞（如肌成纤维细胞、上皮细胞和SMCs）上的相对表达控制(194,195). 当这些细胞上诱饵受体表达（IL-13Rα2）较低时，IL-13依赖性纤维化因IL-13/IL-13Rα1介导的信号增强而加剧(196). 这些发现表明，针对IL-13通路的治疗可能是一种可行的改善纤维化的策略。
单核细胞和巨噬细胞在纤维化进展和消退中的作用
基本上，所有多细胞生物都通过正常隔离的细胞内生化分子的新表位暴露来识别损伤。示例包括通常在应激和凋亡期间翻转到外细胞膜的内细胞膜上表达的特定磷脂（例如，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺），以及核成分，例如DNA、组蛋白、，以及其他仅在坏死或凋亡细胞死亡期间暴露的核蛋白。这些所谓的损伤相关分子模式（DAMP）在损伤和/或感染部位上调，并刺激由单核细胞衍生的细胞控制的高度保守的固有细胞反应。这种先天性细胞反应是否会导致轻度急性炎症和愈合、严重的慢性炎症和自身免疫，或亚慢性炎症和纤维化，取决于细胞碎片的类型、用于识别这些基本DAMP信号的细胞激活途径、，以及发现它们的周围细胞因子和生长因子环境。
单核细胞衍生的细胞群（巨噬细胞、树突状细胞和纤维细胞）可以通过直接影响基质重塑和间接影响激活的肌成纤维细胞、其前体细胞群和内皮细胞的调节来动态控制纤维化过程(4,197–203). 单核细胞衍生细胞在一系列器官病理学中的炎症和随后的纤维化发展中起着重要作用(4,199–201,204–208). 例如，体内的巨噬细胞和纤维细胞通常与产生胶原蛋白的肌成纤维细胞密切相关，或者它们可以产生细胞因子和生长因子，从而刺激或抑制肌成纤维活性。重要的是，巨噬细胞不同功能亚群的鉴定（M1，炎症性；M2a样，促纤维化；M规则/M2c类，监管）(4,198,200,201,203,205–207)它们对纤维化进展和消退的相对影响表明，这些不同的巨噬细胞群体和其他单核细胞衍生的细胞（如纤维细胞）之间的平衡可能决定了损伤反应的结果是生产性再上皮化和愈合还是致病性瘢痕形成。
单核细胞通过分化为M2a样巨噬细胞和纤维细胞促进纤维化疾病的进展，这些巨噬细胞和纤维母细胞产生各种成纤维细胞刺激生长因子和细胞因子，如TGF-β1、PDGF、FGF2（成纤维细胞生长因子2）、胰岛素样生长因子结合蛋白5、CCL18和Galectin-3() (4,208–216); 这些巨噬细胞分泌因子水平的增加可以构成纤维化疾病进展的外周生物标志物(217). 通过刺激额外的局部组织损伤，M1型巨噬细胞也可能在邻近组织细胞中引发纤维化创伤愈合反应，该反应与驱动肌成纤维细胞活化的细胞因子的产生无关。事实上，在几个纤维化模型系统中，在纤维化早期对巨噬细胞进行有条件的消融可以阻止纤维化进展(4,206,218). 许多单独和多余的刺激，包括细胞因子（如IL-4和IL-13）、生长因子（如巨噬细胞集落刺激因子）和趋化因子（如CCL17和CCL2），都有助于纤维化环境，从而激活单核细胞向下游纤维细胞和纤维化前巨噬细胞群的分化(4,219–223). 此外，一旦激活，纤维细胞和纤维化前巨噬细胞会放大产生的纤维化前细胞因子和生长因子的水平和数量，从而驱动和加速肌成纤维细胞的激活().
单核细胞/巨噬细胞激活途径参与纤维化进展和消退。单核细胞被招募到组织损伤部位，并根据损伤部位的细胞外环境分化为不同的特化效应巨噬细胞群。这些不同的效应细胞群对纤维化的发生、传播和消退具有显著不同的影响。(左侧)单核细胞通过分化为M1型巨噬细胞促进纤维化的发生，这些巨噬细胞释放细胞因子和活性氧物种（ROS），导致额外的局部组织损伤，并促进肌成纤维细胞对凋亡的抵抗。(居中)单核细胞通过分化为调节性巨噬细胞（M规则)通过局部产生白细胞介素（IL）-10和/或精氨酸酶-1，使肌成纤维细胞失活并抑制M1和M2型巨噬细胞。(赖特)单核细胞通过分化为纤维前（M2a-like）巨噬细胞和纤维细胞促进纤维化疾病的进展，纤维细胞产生各种成纤维细胞刺激生长因子和细胞因子。缩写：CTGF，结缔组织生长因子；DAMP，损伤相关分子模式；干扰素；M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子；MCP，单核细胞趋化蛋白；基质金属蛋白酶；PAMP，病原相关分子模式；血小板衍生生长因子；金属蛋白酶组织抑制剂TIMP；转化生长因子；肿瘤坏死因子；血管内皮生长因子。
纤维细胞是来源于外周血单核细胞的产生胶原蛋白的成纤维细胞样细胞的一个独特亚群，它们进入组织损伤部位，促进血管生成、瘢痕生成和胶原收缩(202,224). 它们与CD14不同+外周血单核细胞前体细胞群和造血细胞（CD45，主要组织相容性II类，CD34细胞）和基质细胞（I型和III型胶原和纤维连接蛋白）的表达标记。在人类中，纤维细胞已在多种来源的纤维化组织中检测到，包括皮肤创伤、肥厚性瘢痕、硬皮病皮肤病变、哮喘、IPF、肾源性纤维化皮肤病和实体瘤(202,224). IPF患者和患有肺纤维化的硬皮病患者的外周血中也检测到纤维细胞前体水平升高(225–227). 有趣的是，随后对IPF患者的研究表明，血液中纤维细胞水平升高与疾病恶化和死亡率之间存在显著相关性(228). 在动物模型中，纤维细胞与辐射损伤、皮肤或肺部注射博莱霉素、颈动脉内膜增生、全身注射醋氨酚、术后慢性肉芽肿形成引起的实验性纤维化有关日本血吸虫感染和皮肤伤口(202,224). 它们也在其他器官中检测到，包括患病的肾脏和肝脏，但它们在这些器官中直接沉积成纤维基质的作用仍有争议(21,204). 纤维细胞可能代表巨噬细胞和树突状细胞的一个子集，类似于M2a巨噬细胞，它们通过病理基质直接沉积以外的机制发挥促纤维化作用(21).
M的识别规则/M2c样巨噬细胞可以促进纤维化疾病的解决，是纤维化研究领域的一个相对较新的进展。肝损伤恢复期开始时的巨噬细胞耗竭严重抑制ECM降解和分解所需的肌成纤维细胞减少(205)而将非纤维化巨噬细胞转移到小鼠体内可以减少肾和肺纤维化模型中的纤维化(222,229). 巨噬细胞介导的肝纤维化消退也与MMP-13的产生直接相关(207)巨噬细胞中MMP-9过度表达可显著降低肺纤维化(230). 在肝纤维化模型中，凋亡肝细胞的巨噬细胞吞噬作用也可以减轻炎症并阻止纤维化的发展(231)凋亡胆管细胞的吞噬作用可逆转现有的纤维化(232). 巨噬细胞调节功能的一个明确标志是IL-10的分泌；直接IL-10治疗、转基因或输注IL-10刺激的巨噬细胞或体内诱导巨噬细胞IL-10表达可以改善肾、肠和脑的纤维化和炎症(201,204,233–235). 表达精氨酸酶-1的M2巨噬细胞也参与了慢性肝纤维化的改善曼索尼感染(236). 因此，单核细胞可通过分化为调节性巨噬细胞，通过产生可直接降解间质胶原（例如MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-9和MMP-13）的MMPs，局部产生抑制性细胞因子，包括IL-10，从而促进纤维化疾病的解决，通过局部消耗T细胞和成纤维细胞增殖所需的必需氨基酸，积极促进肌成纤维细胞的凋亡，吞噬ECM和细胞碎片，否则会刺激炎症和纤维化细胞的激活。这一重要发现促使研究人员寻找调节性巨噬细胞活性被刺激或放大以自然治疗纤维化疾病的机制。
渗透素-2在纤维化调节中的作用
戊二醛-2（PTX-2），通常称为血清淀粉样蛋白P，是一种天然循环血浆蛋白和先天免疫系统的可溶性PRR，控制单核细胞分化和激活，以应对受损组织。PTX-2能有效抑制M2a样巨噬细胞和纤维细胞的分化(34,222)以及M1巨噬细胞(237)同时促进分泌IL-10的M的分化规则/M2c样巨噬细胞(204,222,238). PTX-2独特的五聚体结构允许DAMP配体通过分子的一面识别，从而将PTX-2特异性定位于损伤部位的受损组织(204)随后与分子相对面结合的Fcγ受体（FcγR）促进吞噬作用(239–244)以及这些部位的调节性单核细胞功能(200,204).
临床前肺纤维化模型的初步研究表明，纯化的PTX-2在阻止纤维化胶原沉积方面具有强大的治疗作用；这些作用与肺功能的改善和肺中纤维细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞数量的减少密切相关(245). 随后的研究证实，PTX-2对多种肺纤维化模型具有预防和治疗抗纤维化作用(218,222,227,245)，心脏(246,247)，皮肤(33)、和肾脏(204,248)以及多发性硬化EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）模型的强烈抗炎作用(237). 重要的是，PTX-2在急性和慢性模型系统中的治疗效果是一致的；诱导方式多种多样，包括阻塞性损伤、毒素暴露、再灌注、过敏性自身免疫和慢性转基因TGF-β1表达。在接受PTX-2治疗的动物中，从受损肾脏分离的巨噬细胞(204)，用细胞因子鸡尾酒体外刺激单核细胞(222)，和损伤肺原位分析的巨噬细胞(218,222,227)证明了促纤维化和促炎激活标志物的显著抑制。PTX-2促进与抗纤维化细胞因子IL-10表达增加相关的调节性巨噬细胞表型(204,222,227,248)和抗纤维化趋化因子IP-10（IFN-γ诱导蛋白10）(218). 此外，PTX-2对肾纤维化的治疗作用在IL-10中减弱−/−而IL-10转基因表达本身在体内具有治疗作用，并在体外直接抑制胶原的肌成纤维细胞表达(204). PTX-2在两个心脏的治疗活性也显著降低(247)和肾脏(204)FcγR信号受损时的纤维化模型−/−小鼠），并且过继转移经PTX-2体外处理的单核细胞可以减少真菌诱导哮喘模型中的纤维化(222). 总之，这些数据表明，PTX-2将结合到分子一面的DAMP配体的识别与戊四氮分子对面的单核细胞FcγR结合在一起，从而影响组织损伤部位的特定单核细胞信号事件(204,249)促进前分辨率巨噬细胞表型。
最初的人体研究也表明血液中PTX-2水平的降低与纤维化病理学之间存在潜在联系。在两项独立研究中收集患者和对照样品，并测定血清PTX-2水平(204,218). 在肾病患者的循环中，PTX-2水平低于轻度肾病患者(204)与肾小球滤过率（肾功能的一种测量方法）相关。这一发现表明，与补体蛋白一样，炎症部位的结合和周转可能导致循环消耗(204). 人类肾脏活检标本也进行了测试，结果显示PTX-2在一系列肾脏疾病的损伤区域沉积(200,204). 与年龄匹配的对照组相比，经组织学证实的IPF患者循环中的PTX-2浓度也降低，并且IPF患者血清中的PTX-2浓度与疾病严重程度呈负相关(218). 考虑到在IPF患者中也观察到M2单核细胞和纤维细胞水平失调之间的联系(202,213,217,225–228)这些数据表明，患者中PTX-2水平与人类纤维化疾病中单核细胞生物学控制不足之间可能存在相反的关系，可能需要使用PTX-2进行潜在的治疗干预。人类PTX-2蛋白的一种完全重组形式，PRM-151，目前正在多个人体纤维化疾病临床试验中(http://www.promedior.com网站).
树突状细胞和巨噬细胞中的其他几种信号通路通过病原体相关分子模式（PAMPs）或DAMPs调节单核细胞对激活的反应。对几个器官的研究表明，典型的WNT信号通路转录调节剂β-连环蛋白在髓系细胞向M细胞的转换中发挥关键作用规则-型白细胞对DAMP或PAMP激活的反应。该转录调节器可能被许多细胞信号通路激活，包括WNT通路，以及通过抑制性胞浆蛋白糖原合成酶激酶3β作用的其他信号通路(250). 在慢性炎症中操纵髓样细胞中这一途径的作用以及对纤维化的后果尚未确定。最近的研究证实，巨噬细胞通过自噬途径发出信号可以促进M规则表型的机制尚不清楚(251,252). 在组织损伤期间，通过这些途径促进信号传递可能会促进炎症的消退并抑制纤维生成。
纤维化的治疗方法
基于上述章节中回顾的大量生物化学途径，同样大量治疗纤维化病理的治疗方法目前正处于不同的发展阶段(). 迄今为止，尽管对有效抗纤维化药物的巨大医疗需求尚未得到满足，但美国唯一批准的治疗纤维化病理的药物是直接注射胶原酶(网址：http://www.Xiaflex.com)进入Dupuytren's挛缩症患者的关节，Dupuytren's挛缩症是一种增生性纤维化疾病，涉及手的手掌筋膜，导致手指卷曲。所有其他潜在的药物产品仍在进行临床试验，以证明其疗效和安全性。
表5
| 单位 | 化合物 | 作用机制 | 路线 | 适应症 | 项目状态 |
|---|
| Intermune，Shionogi公司 | 吡非尼酮 | 未知，减少生长因子/细胞因子 | 口腔 | IPF、DN、FSGS | 在日本和欧洲批准IPF，在美国批准IPF第三阶段，在DN和FSGS第二阶段 |
| Intermune公司 | ActImmune公司™ | 重组人干扰素- | 子切割。 | IPF公司 | IPF第三阶段失败 |
| Actelion制药公司 | 波森坦语（Tracleer™) | 内皮素拮抗剂 | 口腔 | IPF公司 | IPF第三阶段失败 |
| 基列德 | 安布利桑丹（Letiaris） | 内皮素拮抗剂 | 口腔 | IPF公司 | 第三阶段 |
| 辉瑞公司 | 西地那非（Revatio） | PDE5抑制剂 | 口腔 | IPF中的PAH | 第三阶段 |
| 勃林格殷格翰 | BIBF-1120（瓦尔盖特夫） | VEGFR、FGFR、PDGFR抑制剂 | 口腔 | IPF公司 | 第三阶段 |
| 雅培/雷塔 | 甲基巴多佐龙 | Nrf2激动剂，PDJ2模拟物 | 口腔 | DN中的CKD | 第三阶段 |
| 诺华公司 | 甲磺酸伊马替尼（Gleevec） | PDGFR-α/β抑制剂 | 口腔 | IPF，DN | IPF二期失败，DN二期失败 |
| 赛尔基因 | 沙利度胺（类囊体） | 未知，减少胶原蛋白生成 | 口腔 | IPF、MF | IPF第二阶段，MF第二阶段 |
| 赛尔基因 | CC-930型 | JNK抑制剂 | 口腔 | IPF公司 | 第二阶段 |
| 吉利德/Arresto | GS-6624型 | 抗-LOXL2单克隆抗体 | 四 | MF、LF、IPF | MF第二阶段、LF第I/II阶段和IPF第一阶段 |
| 阿马里洛生物科学公司 | 干扰素-α | 抗炎药 | 口腔 | IPF公司 | 第二阶段 |
| 惠氏公司 | 埃塔内塞普（恩布雷） | 可溶性TNF-α受体 | 子切割。 | IPF公司 | 第二阶段 |
| 基石疗法/Skyepharma | 齐勒顿（Zyflo） | 白三烯合成抑制剂，5-LO抑制剂 | 口腔 | IPF公司 | 第二阶段 |
| Adeona/Pipex治疗 | 四硫钼酸盐（铜） | 铜螯合剂 | 口腔 | IPF，DN | 第二阶段 |
| 森托科 | CNTO-888标准 | 抗-CCL2单克隆抗体 | 四 | IPF公司 | 第二阶段 |
| 诺华公司 | QAX576型 | IL-13抑制剂 | 四 | IPF、哮喘 | 第二阶段 |
| Pharmaxis公司 | PXS25型 | 白细胞外渗抑制剂 | 四 | IPF公司 | 第二阶段 |
| 蒙多生物技术 | 血管活性肠肽 | 抗炎药 | 吸入式 | IPF公司 | 第二阶段 |
| 莉莉 | LY2382770号 | 抗TGF-β单克隆抗体 | 子切割。 | 直径 | 第二阶段 |
| 健赞 | GC-1008（弗雷索利单抗） | 抗TGF-β单克隆抗体 | 四 | IPF、MF | IPF的第二阶段，MF的第一阶段 |
| 纤维蛋白原 | FG-3019型 | 抗-CTGF人单克隆抗体 | 四 | HBV患者的IPF、DN、LF | IPF二期、DN二期、LF二期 |
| Insys Therapeutics公司 | Cintredkin迷彩膏 | IL-13受体+细胞破坏 | 吸入式 | IPF公司 | 第二阶段，似乎已停止 |
| 斯特罗姆迪克斯 | STX-100型 | 抗αv（v）β6整合素单克隆抗体 | 四 | IPF公司 | 阶段Ib/IIa |
| Promedior公司 | PRM-151型 | 重组人SAP，单核细胞抑制剂 | 四 | IPF公司 | 阶段Ib |
| 布里斯托尔-迈尔斯施贵宝 | — | 抗IL-4/IL-13受体单克隆抗体 | 四 | IPF公司 | 第一阶段 |
一个繁忙的临床领域是IPF治疗研究。值得注意的是，在美国以外，还有另一种药物，吡非尼酮(http://www.intermune.com/pirfenidone网站)是一种相对原始的p38激酶抑制剂，可减少TGF-β的合成，已在日本批准用于治疗IPF（商品名PirespaTM（TM）)最近在欧洲（商标名为EsbrietTM（TM）). 有趣的是，2011年，美国食品和药物管理局拒绝使用吡非尼酮，原因是两项III期临床研究中的一项失败；这种药物目前正在一项新的III期临床试验中重新测试。IPF临床开发中的其他一些显著失败包括重组人IFN-γ（商品名ActImmuneTM（TM）;http://www.intermune.com网站)，波森坦（商标名，TracleerTM（TM）内皮素拮抗剂；http://www.actelion.us网站)和甲磺酸伊马替尼（商品名Gleevec，一种对PDGFR、Abl和c-kit具有选择性的混合激酶抑制剂；网址：http://www.novartis.com).
然而，有证据表明其他分子正在临床上取得进展。Vargatef（BIBF-1120，一种对PDGFR、VEGFR和FGF受体具有选择性的混合激酶抑制剂；http://www.boehringer-ingelheim.com)最近在一项II期研究中显示，IPF患者的肺功能下降速度在统计学上有显著延迟，并已进入III期测试。许多基于最近确定的靶点的其他药物正处于开发的初始阶段；这些药物包括靶向抑制TGF-β1、IL-13、LPA（溶血磷脂酸）、CTGF、αv（v）β6整合素、半乳糖凝集素-3、LOXL2、谷氨酰胺转胺酶2、NOX4和JNK途径，以及刺激PGE2（前列腺素2）、HGF（肝细胞生长因子）、Nrf2和PTX-2途径的途径(). 只有时间才能告诉我们哪些途径和分子表现出最好的前景，但鉴于我们在纤维化研究领域的快速进展，未来看起来确实很光明。
结论
虽然不同器官来源的肌成纤维细胞是纤维化的主要驱动因素，但越来越清楚的是，各种单核细胞和巨噬细胞群在纤维化的发病机制中也发挥着关键作用。炎性巨噬细胞通过产生特定的MMPs（如MMP-2和MMP-9）促进纤维化，这些MMPs降解基底膜，使炎性细胞和成纤维细胞迁移到组织损伤区域。它们还产生对入侵生物有毒的活性氧和氮物种。然而，如果不迅速加以控制，这些细胞也会对邻近的健康组织造成明显的旁观者损伤。巨噬细胞随后呈现创伤修复巨噬细胞的特征。这些细胞清除细胞碎片，否则这些碎片会使炎症反应永久化，拮抗M1巨噬细胞的活性，吞噬和消化ECM成分，并诱导成纤维细胞转化为分泌ECM的肌成纤维细胞。它们还分泌各种促纤维化介质，如TGF-β1、PDGF和趋化因子，募集和激活参与伤口修复的细胞。在最后阶段，巨噬细胞具有调节表型并表达各种介质，如IL-10、MMP-13、Relma-α、PD-L2和精氨酸酶-1，这些介质对纤维化反应的解决至关重要，并可指导已建立的纤维化的逆转。因此，未来的努力应该集中在更好地表征诱导、维持、抑制并最终逆转肌成纤维细胞促纤维化活性的巨噬细胞亚群上。这些信息可能有助于指导新的抗纤维化治疗方法的开发，这种治疗方法将基于改变伤口愈合反应，使组织再生优于病理性纤维化。
总结要点
肌成纤维细胞是组织重塑和纤维化的主要效应细胞。
遗传命运定位实验表明，间充质衍生细胞（称为常驻成纤维细胞和周细胞）是瘢痕形成肌成纤维细胞的主要前体。
上皮细胞、内皮细胞和髓系白细胞（纤维细胞）通过产生关键的纤维生成细胞因子和促进细胞间的通讯而促进纤维生成。
造血细胞通过产生各种细胞因子参与肌成纤维细胞的激活，包括TGF-β1、TNF-α、IL-1、IL-6、PDGF、IL-17A和IL-13。
增加的基质硬度也可以通过促进潜在TGF-β1的激活来维持肌成纤维细胞的激活。
伤口愈合修复期的解决需要肌成纤维细胞的凋亡清除。诱导肌成纤维细胞凋亡和/或干扰肌成纤维纤维细胞收缩性和组织硬度的治疗方法可能对进展性纤维化疾病有效。
循环骨髓来源的单核细胞分化为巨噬细胞和树突状细胞，可以调节纤维形成和修复的所有阶段。它们可以像典型的炎性细胞一样，放大上皮细胞的损伤；它们可以通过释放促纤维化细胞因子和生长因子促进肌成纤维细胞的活化和增殖；它们还可以通过分解和降解已建立的纤维化以及通过产生IL-10刺激肌成纤维细胞失活来逆转疾病。
许多抗纤维化药物处于不同的发展阶段，包括靶向TGF-β1、IL-13、LPA、CTGF、αvβ6整合素、半乳糖凝集素-3、LOXL2、转谷氨酰胺酶-2、NOX4和JNK通路的药物，以及刺激PGE2、HGF、Nrf2和PTX-2通路的药物。
致谢
J.S.D.由国家卫生研究院（NIH）拨款DK84077、DK87389和DK93493资助；华盛顿大学Genzyme研究进展拨款；Nephcure基金会；以及Regulus Therapeutics的研究协议。V.J.T.由NIH拨款HL067967和HL107181资助。T.A.W.得到了国家过敏和传染病研究所/NIH内部研究项目的支持，他的研究得益于与辉瑞、MedImmune、安进、Regeneron、Centocor和Genentech的合作研发协议。作者感谢任舒瑜博士、克劳迪娅·施里姆普夫博士和米歇尔·塔尔奎斯特博士生成图像。
词汇表
| 发动机控制模块 | 细胞外基质 |
| 基质金属蛋白酶（MMPs） | 降解ECM蛋白、处理许多生物活性分子和裂解细胞表面受体的蛋白酶 |
| TGF公司 | 转化生长因子 |
| α-SMA | α-平滑肌肌动蛋白 |
| 周细胞 | 围绕毛细血管网内皮细胞层并在瘢痕形成中起关键作用的细胞 |
| ROS公司 | 活性氧物种 |
| 上皮-间充质转化（EMT） | 刺激上皮细胞分化为肌纤维母细胞样细胞的过程 |
| 纤维细胞 | 表达造血细胞标记物（CD34和CD45）和I型胶原的单核细胞衍生细胞 |
| GFP公司 | 绿色荧光蛋白 |
| NADPH氧化酶4（NOX4） | 一种产生活性氧的酶，具有抗菌活性但能促进肌成纤维细胞分化 |
| IPF公司 | 特发性肺纤维化 |
| 五唑菌素-2（PTX-2） | 一种天然循环的血浆蛋白，可抑制促纤维化巨噬细胞和纤维细胞的分化 |
脚注
披露声明
V.J.T.持有密歇根大学针对NOX4的RNAi方法治疗纤维化疾病的专利。T.A.W.拥有与IL-13和IL-21靶向性相关的专利。J.S.D.拥有针对DKK蛋白和骨髓祖细胞治疗纤维化疾病的专利。J.S.D.是Regulus Therapeutics and Promedior，Inc.的科学顾问委员会成员。M.L.持有与PTX-2疗法使用相关的专利，是Promeditor，Inc.的员工。
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