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JAMA公司。作者手稿；PMC 2013年9月12日提供。
以最终编辑形式发布为：
JAMA公司。2013年6月12日；309(22): 2371–2381.
数字对象标识：10.1001/jama.2013.6296
预防性维修识别码：项目经理3771083
NIHMSID公司：NIHMS494765号
PMID：23757085

儿童癌症治疗成人健康结果的临床研究：来自St.Jude终身队列研究的报告

梅丽莎·哈德森，医学博士，#1,2 克里斯汀·奈斯（Kirsten K.Ness），物理博士，博士，#2 詹姆斯·格尼，博士，2 丹尼尔·穆鲁尼医学博士、理学硕士，1,2 Wassim Chemaitilly公司，医学博士，2,三 凯文·克鲁尔，博士，2 丹尼尔·格林，医学博士，2 格雷戈里·阿姆斯特朗，MD，MSCE，2 Kerri A.Nottage公司，医学博士，4 肯德拉·琼斯，理学硕士，2 查尔斯·斯科拉，医学博士，5 迪奥·库马尔·斯里瓦斯塔瓦，博士，6和莱斯利·罗宾逊，博士2
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

重要性

众所周知，儿童癌症的成年幸存者面临治疗相关不良健康后果的风险。尚未使用全面系统的临床评估对大量幸存者进行评估，以确定慢性健康状况的患病率。

目标

在对一大批成年儿童癌症幸存者进行基于暴露的系统医学评估后，确定不良健康结果的发生率以及与治疗相关暴露的比例。

设计、设置和参与者

自2007年10月1日起，1713名成人（中位年龄32岁，范围18-60岁）儿童癌症幸存者（中位诊断时间25年，范围10-47岁）参加了圣犹德终身队列研究，并随访至2012年10月31日。

主要成果衡量指标

计算器官系统不良结果的年龄特异性累积流行率和95%置信区间的性别调整归因分数百分比。

结果

根据临床标准，肺部[65.2%（95%CI，60.4-69.8%）]、听觉[62.1%（95%Cl，55.8-68.2%）]、内分泌-生殖[62.0%（95%cl，59.5-64.6%）]、心脏[56.4（95%CL，53.5-59.2%）]和神经认知[48.0%（95%CI，44.9-51.0%）]功能的不良健康结果的粗患病率最高，而影响肝脏[13.0%（95%CI，10.8-15.3%）]、骨骼[9.6%（95%Cl，8.0-11.5%）]、肾脏[5.0%（95%CI，4.0-6.3%）]和造血[3.0%（95%CI:2.1-3.9%）]功能的异常较少。内分泌-生殖障碍的归因分数最高[88.4%（95%CI，80.1-93.3%）]至100%，但在一般人群中高度流行的情况下，如高血压[9.3%（95%CI），−16.3-29.2%）]，血脂异常[15.5%（95%CI（10.2-20.5%）]和肥胖[42.1%（95%CI、34.4-48.9%）]，归因分数要低得多。在接受特定癌症治疗方式后有不良后果风险的幸存者中，50岁时心肌病的估计累积患病率为21.6%（95%CI，19.3-23.9%），心脏瓣膜病的估计累计患病率为83.5%（95%Cl，80.2-86.8%），垂体功能障碍的估计累计发病率为76.8%（95%CL，73.6-80.0%），81.3%（95%CI，77.6-85.0%）肺功能不全，听力损失86.5%（95%可信区间，82.3-90.7%），乳腺癌40.9%（95%可信域，32.0-49.8%），Leydig细胞衰竭31.1%（95%可信区，27.3-34.9%），原发性卵巢功能衰竭31.9%（95%置信区间，28.0-35.8%）。在45岁时，任何慢性健康状况的累计患病率估计为95.2%（95%可信区间94.8-98.6%），严重、危及生命或致残的慢性病的累计发病率估计为80%（95%可信范围73.0-86.6%）。

结论和相关性

对接受儿童癌症治疗的成年人进行系统的基于风险的医学评估，发现了大量以前未确诊的问题，这些问题通常在老年人中普遍存在，强调需要对这一人群进行持续的健康监测和干预。

关键词：儿童癌症、晚期影响、长期随访、健康筛查

介绍

儿童恶性肿瘤的治疗已经使越来越多的成年人接受了儿童癌症的治疗，他们面临着健康问题的风险1-三这似乎随着年龄的增长而增加。2-5通过正式临床评估系统确定的癌症相关毒性的流行率尚未得到很好的研究。对特征明确的队列进行持续的临床评估对于提高对老龄化对癌症相关发病率和死亡率影响的认识，以及指导健康筛查建议和健康保护干预措施的制定至关重要。本次调查的目的是通过系统的综合医学评估，确定儿童癌症长期幸存者的总体健康状况以及易感癌症治疗相关暴露后治疗并发症的发生率。

方法

参与者

在提供书面知情同意书后，符合条件的幸存者被纳入正在进行的IRB批准的圣犹达终身队列研究（SJLIFE），该研究采用了之前描述的招募策略。6,7SJLIFE研究的目的是建立一个在圣犹德儿童研究医院（SJCRH）接受治疗的终身存活者队列，以促进对幸存儿童恶性肿瘤成人的健康结果进行前瞻性定期医学评估。参加SJLIFE的资格包括年满18岁或以上，在SJCRH接受癌症治疗，以及诊断后10年或以上的存活率。合格幸存者的招募顺序是通过将受试者分配到大小为50的区块来随机确定的。这项研究包括前59个连续招募区块内的参与者(补充图1). 通过第59次招募，2888名幸存者可能符合条件。在确认合格的2843人中，1837人（64.6%）参加了该研究。该分析包括在1962年至2001年间诊断和治疗的1713名参与者（合格者的60.3%），自2007年1月10日开始参与研究，并随访至2012年10月31日，他们完成了校园内的医学评估。非参与者包括680名主动或被动选择不参与的人，277名表示有兴趣参与但尚未完成校园访问的人，124名完成问卷但未接受校园医学评估的人，以及49名失去随访的人。

病历摘要记录了治疗的类型和累积剂量、手术干预、威胁生命的急性器官毒性、原发性癌症复发、慢性健康状况以及随后的肿瘤的信息。参与者自我报告种族和民族，并通过对父母在诊断时报告的种族/民族的行政记录审查，确定非参与者的种族和民族。参与者在临床评估之前完成了全面的健康问卷调查。所有参与者都接受了一组核心评估，包括病史和体检、静息心率、血压、12导联心电图和实验室研究，包括完整的血液计数/鉴别、综合代谢小组、空腹血脂、胰岛素和血红蛋白A1C、，甲状腺和性腺功能评估、尿液分析和综合身体表现评估，包括身体成分和神经肌肉系统完整性的测量。参与还包括与儿童肿瘤小组建议的基于风险的筛查和监测相一致的临床评估(COG指南).8评估中基于风险的部分包括额外的实验室测试和器官功能评估（例如，超声心动图、肺功能测试、听力测试、眼科评估、神经认知测试、骨密度测试）。

器官功能障碍筛查

根据COG指南考虑到输血史、暴露于特定化疗药物或辐射对靶器官和组织的影响、造血细胞移植和移植物抗宿主病。补充表1根据暴露于特定治疗模式、特定暴露的筛查测试和器官系统阳性筛查标准，总结了不同结果的幸存者人数。阳性筛查结果的准确标准见补充表2.

成人肿瘤筛查

接受放射治疗的幸存者被认为存在固体SN的风险。除了接受腹部和/或盆腔放射治疗的幸存者的结肠镜检查和接受胸部放射治疗的年轻女性的乳房成像外，基于风险的实体SN筛查包括病史和体检。使用全血细胞计数评估使用烷基化剂、蒽环类药物和骨骺毒素治疗的幸存者的骨髓增生异常和血液学SN。

医疗事件的确认和分类

定期获取医疗记录，以验证在SJLIFE评估之前诊断出的特定疾病，包括所有SN、所有主要心血管事件和其他严重/慢性器官功能障碍。SJLIFE参与后还获得了医疗记录，以确认对筛查评估初步结果中确定或怀疑的疾病的诊断。使用不良事件通用术语标准（CTCAE，4.0版，国家癌症研究所）将慢性健康状况分为轻度（1级）、中度（2级）、重度（3级）或危及生命/致残（4级）。9

统计分析

采用T检验、齐方统计和Fisher精确检验对参与者和非参与者进行比较。通过暴露状态以及SJLIFE就诊之前、期间或之后是否出现特定风险（暴露）类别、任何治疗相关风险、无癌症治疗相关风险和总体诊断来计算器官系统不良结果患者的百分比。计算核心评估组合中不良结果的年龄和性别归因分数（AF），以95%置信区间（CI）的百分比报告。10这些研究比较了暴露于治疗类别中非暴露人群的幸存者，以及在考虑健康状况之前的治疗暴露。先验显著性水平为双尾（p<0.05）。采用Kaplan-Meier方法估计不良结果的年龄别发生率。11所有分析均使用SAS 9.2版（Cary，N.C.）。

结果

参与者特征

表1提供了研究参与者的人口统计特征，并将完成校园访问的幸存者与假定符合条件的非参与者的特征进行了比较。与完成临床评估的幸存者相比，未完成校园评估的幸存者更有可能是男性和更年长的人，从诊断到接受治疗的时间更长，接受辐射和特定治疗的可能性更低。补充表3总结了参与者的选定化疗和放射剂量分布。

表1

SJLIFE校园访问参与者（n=1713）和非参与者（n=1130）的人口统计学、治疗暴露和诊断特征
特性总计
（n=2843）		参与者
（n=1713）		非-
参与者
（n=1130）		P值
N（%）N（%）N（%）
性别 <.001
  女性1365 (48.0)880 (51.4)485 (42.9)
  男性1478 (52.0)833 (48.6)645 (57.1)
比赛 第二十七条
  白色2456 (86.4)1493 (87.2)963 (85.2)
  黑色360 (12.7)203 (11.8)157 (13.9)
  其他27 (0.9)17 (1.0)10 (0.9)
西班牙裔 .80
  是的31 (1.1)18 (1.1)13 (1.1)
  不2812 (98.9)1695 (99.0)1117 (98.9)
初级诊断
 白血病
  急性淋巴细胞白血病1204 (42.3)765 (44.7)439 (38.9)
  急性髓细胞白血病77（2.7）38 (2.2)39 (3.5)
  其他白血病9 (0.3)6 (0.4)3（0.3）
 淋巴瘤
  霍奇金淋巴瘤328 (11.5)218 (12.7)110 (9.7)
  非霍奇金淋巴瘤155 (5.5)78 (4.6)77 (6.8)
 中枢神经系统肿瘤
  星形细胞瘤/胶质瘤127 (4.5)67 (3.9)60 (5.3)
  髓母细胞瘤与PNET54 (1.9)38 (2.2)16 (1.4)
  室管膜瘤19 (0.7)15 (0.9)4 (0.4)
  其他41 (1.4)21 (1.2)20 (1.8)
 肉瘤
  尤因肉瘤家族
肿瘤		87 (3.1)58 (3.4)29 (2.6)
  骨肉瘤119 (4.2)71 (4.1)48（4.3）
  横纹肌肉瘤（RMS）84 (3.0)47（2.7）37 (3.3)
  非RMS46 (1.6)17 (1.0)29 (2.6)
 胚胎肿瘤
  生殖细胞瘤44 (1.5)20 (1.2)24 (2.1)
  神经母细胞瘤131 (4.6)64 (3.7)67 (5.9)
  威尔姆斯瘤160 (5.6)94 (5.5)66 (5.8)
其他
  肝母细胞瘤8 (0.3)4 (0.2)4 (0.4)
  黑色素瘤5 (0.2)4 (0.2)1 (0.1)
  视网膜母细胞瘤109 (3.8)66 (3.9)43 (3.8)
  癌症27 (0.9)16 (0.9)11 (1.0)
  其他肿瘤9 (0.3)6 (0.4)3 (0.3)
诊断年龄（岁） .49
  平均值（SD）7.5 (5.5)7.5 (5.5)7.4（5.4）
  中值的666
  范围0.0-28.00.0至24.00.0-28.0
  <1173 (6.1)95 (5.6)78 (6.9)
  1-4958 (33.7)591 (34.5)367 (32.5)
  5-9699 (24.6)411 (24.0)288 (25.5)
  10-14597 (21.0)359 (21.0)238 (21.1)
  15-19394 (13.9)245 (14.3)149 (13.2)
  20-2422 (0.8)12 (0.7)10 (0.9)
诊断后年份 <.001
  平均值（SD）26.3 (7.8)25.6 (7.6)27.4 (7.9)
  中值的25.825.127.2
  范围10.9-48.310.9-47.911.9-48.3
  10-19665 (23.4)434 (25.3)231（20.4）
  20至291276 (44.9)789 (46.1)487（43.1）
  30-39761（26.8）433 (25.3)328 (29.0)
  40-49141 (5.0)57 (3.3)84 (7.4)
治疗暴露
  辐射1742 (61.3)1108 (64.7)634 (56.1)<.001
  蒽环类1630 (57.3)1001 (58.4)629 (55.6).14
  烷基化剂1723 (60.6)1068 (62.4)655 (57.9).02
  铂金260 (9.1)152 (8.9)108 (9.6).54
  糖皮质激素1513 (53.2)964 (56.3)549 (48.6)<.001
  表鬼臼毒素1110 (39.0)694 (40.5)416 (36.8).05
  抗代谢物质1609 (56.6)994 (58.0)615（54.4）.06
招聘年龄 <.001
  平均值（SD）33.8 (8.2)33.1 (8.1)34.9 (8.4)
  中值的33.33234
  范围18.0-66.018.0-60.022.0-66.0
  18-24397 (14.0)279 (16.3)118 (10.4)
  25-29563 (19.8)348 (20.3)215 (19.0)
  30-34657 (23.1)390 (22.8)267 (23.6)
  35-39521 (18.3)314 (18.3)207 (18.3)
  40-44岁380 (13.4)221 (12.9)159 (14.1)
  45-49211 (7.4)108 (6.3)103 (9.1)
  50-66114 (4.0)53 (3.1)61 (5.4)
随访时间（年）
 SJLIFE访问前
  平均值（SD）25.6（7.6）
  中位数（IQR）25.1（19.9-31.2）
 SJLIFE参观后
  平均值（SD）2.8 (0.9)
  中位数（IQR）2.8 (2.1-3.5)

用卡方检验比较参与者与非参与者的P值SD——标准偏差；IQR–四分位范围

据估计，美国20岁之前确诊的癌症幸存者中癌症诊断的分布为18.3%的白血病、18.7%的淋巴瘤、14.6%的中枢神经系统肿瘤、11.8%的肉瘤、16.6%的胚胎性肿瘤和8.2%的其他诊断[监测、流行病学和最终结果（SEER）计划（www.SEER.cancer.gov）研究数据（1973-2009）]，国家癌症研究所，DCCPS，监测研究计划，监测系统分会，2012年4月发布，基于2011年11月的提交文件]。

基于风险的医疗评估

表2总结了与特定治疗相关的基于风险的筛查检测到的选定治疗相关毒性的流行情况。特定迟发效应的总体流行率表示在SJLIFE评估之前、SJLIFE评估之后（但与SJLIFEE评估无关）诊断出该疾病的病例总数。

表2a

暴露筛查后高危人群心血管和肺部远期影响的患病率
之前的诊断
SJLIFE公司		相关诊断
SJLIFE公司		之后的诊断
SJLIFE公司		总体流行率
可能延迟
效果		筛选试验曝光状态编号
处于危险之中一		N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间
心血管
心肌病超声心动图蒽环类
蒽醌类
心脏辐射		121432(2.6)[1.8-3.7]38(3.1)[2.2-4.3]6（0.5）[0.2-1.1]76b条(6.2)[5.0-7.8]
心脏瓣膜
混乱		超声心动图心脏辐射50131(6.2)[4.2-8.7]235(46.9)[42.5-51.4]18(3.6)[2.1-5.6]284c（c）(56.7)[52.2-61.1]
传导
混乱		心电图蒽环类
蒽醌类
心脏辐射		121413(1.1)[0.6-1.8]154(12.7)[10.9-14.7]2(0.2)[0.0-0.6]169d日(14.0)[12.0 – 16.0]
任何心脏病
条件		如上所示任何癌症
与治疗相关的
风险		121464(5.3)[4.1-6.7]564(46.5)[43.6-49.3]56(4.6)[3.5-5.9]684（56.4）[53.5-59.2]
心血管危险因素
高血压血压Ifos家族
顺铂/卡铂
甲氨蝶呤
肾脏辐射
肾切除术
辐射至
下丘脑-
垂体轴		1508232(15.4)[13.6-17.3]94(6.2)[5.1-7.6]16(1.1)[0.6-1.7]342e（电子）(22.7)[20.6-24.9]
血脂异常禁食脂质板顺铂/卡波拉
锡辐射至
下丘脑-
垂体		807186(23.0)[20.2-26.1]256(31.7)[28.5-35.1]49(6.1)[4.5-7.9]491如果(60.8)[57.4-64.2]
肥胖体质指数
（体重指数）		辐射至
下丘脑-
垂体		714158(22.1)[19.1-25.4]187（26.2）[23.0-29.6]0(0.0)345克（48.3）[44.6-52.1]
肺的
异常
肺的
功能		肺功能
测验		布苏芬
卡莫斯丁/洛姆
斯丁
博莱霉素
肺部辐射
胸部切开术		417121(29.0)[24.7-33.6]149(35.7)[31.1-40.5]2(0.5)[0.1-1.7]272小时(65.2)[60.4-69.8]
一COG指南中定义的治疗暴露风险，参见补充表1通过基于风险的筛选评估的详细风险敞口和潜在延迟影响。
b条60.5%为CTCAE v.4 3-4级
c（c）9.9%为CTCAE v.4 3-4级
d日2.4%为CTCAE v.4 3-4级
e（电子）0.6%为CTCAE v.4 3-4级
如果没有CTCAE v.4 3-4级
克100%为CTCAE v.4 3-4级
小时21.0%为CTCAE v.4 3-4级

CTCAE v.4百分比仅包括符合COG指南定义的“风险”标准的人员。

器官功能障碍的患病率和严重程度

肺、心脏、内分泌和神经系统功能受损最为普遍（在20%或更多的高危人群中检测到）。在接受肺毒性癌症治疗的幸存者中，65.2%（95%可信区间，60.4-69.8%）的人有肺功能异常，在SJLIFE评估中发现35.7%（95%可信范围，31.1-40.5%）的人肺功能异常。在接受肺放射治疗的患者中，患病率最高（74.4%，95%可信区间，69.1-79.2%）补充表1)其次是博莱霉素（73.3%，95%可信区间，61.9-82.9）和开胸手术（53.2%，95%可信限，44.1-62.0%）。在接受心脏毒性治疗的幸存者中，56.4%（95%可信区间，53.5-59.2%）有心脏异常，根据SJLIFE评估，46.5%（95%可信限，43.6-49.3%）新发现心脏异常。56.7%（95%可信区间，52.2-61.1%）的心脏定向辐射幸存者被诊断出心脏瓣膜异常，最常见的是轻度至中度三尖瓣和/或二尖瓣反流。暴露于蒽环类药物和/或心脏定向放射治疗的幸存者中收缩功能障碍的发生率为6.2%（95%CI，5.0-7.8%）。62%（62.0%，95%置信区间，59.5-64.5%）的幸存者出现内分泌紊乱。下丘脑-垂体轴（HPA）或甲状腺功能不全在SJLIFE参与之前就已建立，超过90%。暴露于影响HPA、甲状腺、男性性腺功能和女性性腺功能的辐射的患者，影响HPA、甲状腺、男性性腺功能和女性性腺功能的疾病的患病率分别为61.0%（95%CI，57.3-64.7）、13.8%（95%CI，11.6-16.1%）、66.4%（95%CI，61.1-71.6%）和11.8%（95%CI，9.2-14.7%）。神经系统异常包括神经感觉、神经认知和神经功能缺损。最常见的不良神经感觉结果是听力损失，在暴露于铂制剂或耳部辐射的62.1%（95%CI，55.8-68.2%）幸存者中普遍存在。暴露于眼辐射、糖皮质激素和/或白消安的人群中，20.6%（95%可信区间，18.3-23.1%）检出白内障；28.5%（95%可信区间，23.1-33.9%）的白内障患者和糖皮质激素接触者没有接受眼照射。在接受中枢神经系统治疗的幸存者中，任何神经认知功能障碍的患病率为48.0%（95%CI，44.9-51.0%）。最常见的缺陷是数学（29.2%，95%可信区间，25.6-32.8%）、记忆（25.4%，95%可信域，21.9-28.9%）和处理速度（24.4%，95%置信区间，21.0-27.8%）。在接受长春碱或铂类化疗的幸存者中，21.9%（95%可信区间，19.8-24.2%）发现周围神经病变。

相反，造血、肝脏、骨骼和泌尿系统功能障碍的患病率低于20%(表2和补充表1). 在接受抗代谢化疗或肝放射治疗的高危幸存者中，肝病筛查阳性率为13.0%（95%可信区间，10.8-15.3%）。丙型肝炎是最常见的输血感染，影响6.8%（95%可信区间，5.5-8.2%）的高危人群。基于风险的筛查确定了1.0%（95%可信区间，0.5-1.6%）的未确诊丙型肝炎病例。骨毒性评估仅限于骨密度测试；在接受下丘脑-垂体轴放射治疗、糖皮质激素和/或甲氨蝶呤治疗的患者中，仅有9.6%（95%可信区间，8.0-11.5%）的患者出现骨质疏松。肾功能不全的总患病率为5.0%（95%可信区间为4.0-6.3%），在先前诊断为慢性肾脏疾病的患者和SJLIFE实验室评估确定的隐匿性肾功能不全者之间平均分配。在接受烷基化剂、蒽环类或骨骺毒素化疗后，仅有3.0%（95%可信区间，2.1-3.9%）的骨髓发育不良/继发性白血病风险存活者检测到血液计数异常。

根据这一临床评估队列，98.2%（95%可信区间，97.5-98.8%）的参与者患有慢性疾病。CTCAE v.4级慢性健康状况分布见补充表467.6%（95%可信区间，65.3-69.8%）的幸存者出现严重、危及生命或致残的慢性健康状况（CTCAE v.4 3-4级）。据估计，到45岁时，慢性病的总累积患病率为95.5%（95%可信区间，94.8-98.6%），在癌症诊断后35年为93.5%（95%置信区间，86.7-97.3）。据估计，45岁和35岁癌症患者的3-4级慢性病累积患病率分别为80.5%（95%可信区间，73.0-86.6%）和75.1%（95%可信范围，68.0-80.9%）。

与治疗暴露相关的不良结果百分比

对于使用核心评估组进行全面筛选检测到的情况，表3总结了慢性健康状况的流行情况，通过接触特定的高风险治疗COG指南以及可归因于暴露的分数（AF）。癌症治疗与内分泌疾病的高比例（88.4%至100%）相关，尽管与糖尿病相关的房颤较低[41.7%（95%CI，12.2-61.3%）]。心血管疾病的风险因素（如高血压、血脂异常、肥胖）在暴露和未暴露的存活组中都非常普遍，因此，与癌症治疗相关的病例比例较小。与癌症治疗相关的病例比例较高的其他疾病包括肾功能不全[AF 65.7%（CI，21.7-85.0%）]和心脏缺血[AF 57.1%（CI，36.4-71.0%）]。相反，心律失常或传导障碍的发生率与幸存者的心脏毒性治疗暴露无关。

表2b

暴露筛查后高危人群内分泌/生殖延迟效应的患病率
之前的诊断
SJLIFE公司		相关诊断
SJLIFE公司		之后的诊断
SJLIFE公司		总体患病率
可能延迟
效果		筛选试验曝光状态编号
处于危险之中一		N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间
内分泌/生殖
下丘脑的-
垂体轴
（HPA）疾病
（一个或多个）		筛选
高性能放大器
不足之处：
增长&
青春期的
进度，
月经
历史，
胰岛素生长
因子-1（IGF-1），
上午8点血清
皮质醇，
黄体生成
激素（LH），
毛囊
刺激的
激素（FSH），
雌二醇或AM
睾酮，
甲状腺
刺激的
激素（TSH），
免费T4		辐射至
下丘脑-
垂体（剂量>=18
吉）		685355(51.8)[48.0-55.6]57（8.3）[6.4-10.6]6(0.9)[0.3-1.9]418(61.0)[57.3-64.7]
糖尿病
年		禁食血清
葡萄糖		辐射至
下丘脑-
垂体		71435(4.9)[3.4-6.8]13(1.8)[1.0-3.1]8(1.1)[0.5-2.2]56如果(7.8)[6.0-10.1]
主要
甲状腺功能减退b条		TSH公司颈部辐射910117(12.9)[10.8-15.2]7(0.8)[0.3-1.6]1(0.1)[0.0-0.6]125克(13.8)[11.6-16.1]
原发性卵巢
失败		月经
历史、FSH、，
雌二醇		烷基化剂
对女性的辐射
生殖系统		55344(8.0)[5.8-10.5]20(3.6)[2.2-5.5]1(0.2)[0.0-1.0]65小时(11.8)[9.2-14.7]
雄性生殖细胞
功能障碍d、 e（电子）		精液样本
分析		烷基化剂
男性辐射
生殖系统		3289(2.7)[1.3-5.1]209(63.7)[58.3-68.9]0(0.0)218我(66.4)[61.1-71.6]
莱迪格细胞
失败d日		早晨
睾酮，LH		烷基化剂
男性辐射
生殖系统		57425(4.4)[2.8-6.4]37(6.4)[4.6-8.8]4(0.7)[0.2-1.8]66j个(11.5)[9.0-14.4]
任何内分泌
条件		如图所示
在上面		如上所示1423531(37.3)[34.8-39.9]332(23.3)[21.2-25.6]20(1.4)[0.9-2.2]883(62.0)[59.5-64.6]
一COG指南中定义的治疗暴露风险，参见补充表1通过基于风险的筛选评估的详细风险敞口和潜在延迟影响。
b条用于评估中枢性和原发性甲状腺功能减退症和甲状腺结节的结果排除了39例既往甲状腺切除术的患者。
c（c）评估性腺功能低下性性腺功能减退和原发性卵巢功能衰竭的结果排除了50例双侧卵巢切除术的女性。
d日用于评估睾丸间质细胞衰竭的结果排除了1名双侧睾丸切除的男性。
e（电子）生殖细胞功能障碍评估结果排除了246名高危患者，这些患者因已有生育史（81人）、不育史（43人）、无法提供样本（18人）或个人原因（107人）而拒绝精液分析。
如果32.0%为CTCAE v.4 3-4级
克没有CTCAE v.4 3-4级
小时没有CTCAE v.4 3-4级
我97.7%为CTCAE v.4 3-4级
j个没有CTCAE v.4 3-4级

CTCAE v.4百分比仅包括符合COG指南定义的“风险”标准的人员。

慢性健康状况的累积流行率

图1显示了特定年龄和癌症发病时间的慢性健康状况对特定器官的影响。在基于风险的筛查后，特定疾病的估计患病率明显较高，突出了许多结果的亚临床性质。例如，在接受胸部放射治疗的40岁人群中，心脏瓣膜病的估计患病率在超声心动图筛查后从5.7%（95%可信区间，3.5-7.9%）增加到37.2%（95%可信范围，33.0-41.4%）。相比之下，基于风险的筛查对垂体疾病的估计发病率几乎没有影响；大多数这些情况的诊断都是在SJLIFE参与之前确定的。

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根据年龄（A组）和癌症诊断时间（B组），代表性组织特定结果组的慢性健康状况累积患病率。蓝色虚线反映了根据参加SJLIFE之前诊断出疾病的比例得出的累计患病率。实心红线反映了根据SJLIFE医疗评估后诊断出疾病的比例得出的累计患病率，并一直持续到2012年10月31日。

继发肿瘤的患病率

共有272名幸存者出现一个或多个SN，包括335个实体SN和13个血液学SN(表4). 对于SJLIFE评估直接确定的SN，体检异常（n=17）、实验室检测异常（n=2）和成像异常（n/13）有助于检测44例中的32例。可疑的皮肤病变是导致SN诊断的最常见的物理发现，其次是可触及的肿块和异常的精神状态。在接受肾毒性化疗的幸存者中，通过尿液分析检测到血尿，诊断出2例肾细胞癌。13名女性因影像学异常随访而确诊为乳腺癌；检查时没有发现任何病变。此外，12名幸存者在基于风险的筛查（例如，骨密度检测中检测到的肾细胞肿块）或在其他研究研究背景下进行的成像（例如，脑MRI检测到的脑膜瘤）中发现了SN。

表2c

暴露后高危人群中神经认知和神经感觉迟发效应的患病率
筛选
之前的诊断
SJLIFE公司		相关诊断
SJLIFE公司		之后的诊断
SJLIFE公司		总体流行率
潜在延迟
效果		筛选试验曝光状态麻木的
呃在
风险一		N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间
神经认知
神经认知
损害		神经心理学
校准测试		抗代谢物
治疗
颅脑照射
神经外科学		106290(8.5)[6.9-10.3]415(39.1)[36.1-42.1]4(0.4)[0.1-1]509b条(48.0[44.9-51.0]
神经感觉
眼部毒性眼科
咨询		布苏芬
皮质类固醇
眼睛辐射		1127120(10.6)[8.9-12.6]183(16.2)[14.1-18.5]9(0.8)[0.4-1.5]312c（c）(27.6)[25.1-30.4]
听力损失耳镜检查，
鼓室测压法
和
传统的
纯甲苯
听力测定		顺铂/卡铂
辐射到耳朵
（剂量>30Gy）		251116(46.2)[39.9-52.6]38(15.1)[10.99-20.2]2(0.8)[0.1-2.8]156d日(62.1)[55.8-68.2]
神经病修改后的总数
神经病
刻度（mTNS）		顺铂/卡铂
长春碱/
长春新碱		142255(3.9)[2.9-5.0]241(16.9)[15.0-19.0]16(1.1)[0.6-1.8]312e（电子）(21.9)[19.8-24.2]
一COG指南中定义的治疗暴露风险，参见补充表1通过基于风险的筛选评估的详细风险敞口和潜在延迟影响。
b条58.4%为CTCAE v.4 3-4级
c（c）17.0%为CTCAE v.4 3-4级
d日53.8%为CTCAE v.4 3-4级
e（电子）1.9%为CTCAE v.4 3-4级

CTCAE v.4百分比仅包括符合COG指南定义的“风险”标准的人员。

注释

本报告描述了在曾接受儿童癌症治疗的一大批组织学异质性成年人中，跨多器官系统系统确定的特定健康状况的类型和流行率。与已发表的研究相比，SJLIFE研究前瞻性地应用一致的基于风险的筛查来量化长期儿童癌症幸存者的慢性病负担。这些结果提供了对长期儿童癌症幸存者治疗相关疾病流行率的精确估计，并列举了已知与普通人群早期死亡率相关的慢性健康状况。与以往的出版物不同，本研究还量化了队列成员中以前未确诊疾病的很大比例，强调了持续随访和评估的必要性。

先前的研究调查了儿童期接受癌症治疗的成年人的长期预后，主要依赖于幸存者自我报告的结果或登记数据。2-5根据医学评估报告结果的美国研究项目的研究对象相对较少，包括儿科幸存者。12-14之前的一项研究回顾性评估了荷兰1362名五年期儿童癌症幸存者（中位年龄24.4岁）1996年至2004年进行的晚期影响临床评估中确定的不良结果的发生率。1根据标准化的随访方案进行医学评估；然而，没有描述具体的筛查方法和针对每种情况的筛查总数。他们的发现证实了年轻成人队列中存在的发病负担（88%小于35岁）。在平均17年的随访中，75%的幸存者经历了至少一次不良事件；40%的患者至少发生过一次严重、危及生命或致残事件。我们的研究结果扩展了老年幸存者群体的这些发现，根据标准化指南记录了基于风险的筛查的结果，并证明了特定慢性健康状况在诊断后平均26.3年内的特定年龄负担。此外，考虑到尽管过去50年来各种儿童恶性肿瘤的治疗方法有了实质性的发展，但大多数促进筛查的特定治疗方法仍在使用，因此，对暴露驱动、基于风险的筛查的关注增加了我们发现的相关性。15,16评估与“包装”这些模式随时间演变相关的结果及其对临床诊断组器官特异性结果流行率的影响的分析将是未来研究的主题。

对于一些被评估的器官系统，基于风险的评估结果揭示了大量以前未确诊的问题，这些问题通常在老年人群中观察到。17-21这对年龄特异性器官功能障碍的估计有显著影响。很难将我们的结果与之前发表的研究中报告的结果进行比较，因为后者通常代表临床症状，2-5那些来源于长期不一致的筛查实践，1或适用于便利人群的人群。13,14最近在年轻幸存者队列中进行系统筛查的研究同样发现，在对选定的系统进行评估后，异常的发生率很高，例如肺部系统。13在我们的队列中，新发现的神经认知和神经感觉缺陷、心脏瓣膜病和肺功能障碍的发病率尤其显著。考虑到该队列的中位年龄只有32岁，这些数据令人担忧，并可能表明加速或过早老化的模式。评估易感宿主和治疗因素对这一现象的贡献将是未来研究的重点。

我们研究的主要目的是确定癌症治疗相关暴露后进行系统筛查后，晚期健康影响的流行率，特别强调临床前疾病表现。出于分析目的，我们将筛查结果分为两类，其中包括不同严重程度的疾病谱，无论是否存在。我们队列中98%的人患有一种或多种慢性健康状况，根据CTCAEv4.0（3-4级），67.6%的人患有严重或危及生命/致残状况。虽然一些发现可能不会立即影响幸存者的健康状况，但它们的出现可能反映了早期疾病的结果，可以进行补救或至少进行前瞻性监测，以评估与未来功能下降的关系。例如，接受24 Gy头颅照射的儿童白血病成年幸存者在正式的神经心理学测试中表现出认知状态和记忆力下降。22检测到的异常情况不影响就业等功能状态测量，但与早发轻度认知性痴呆一致，强调了随着年龄增长需要进行纵向评估。

特定暴露、基于风险的筛查导致识别和推荐治疗一些易于补救的疾病。这些包括接受胸部放射治疗的女性通过乳房成像确定的低阶段隐匿性乳腺癌，以及接受蒽环类药物和胸部放射治疗者通过超声心动图确定的心肌病。相比之下，筛查其他结果（例如骨髓发育不良和肾功能不全）的结果可以忽略不计。据报道，在10年多随访的一个较年轻的幸存者队列中，血液学和生物化学参数的实验室评估结果低。13在这一年龄较大的人群中，这些发现得到了证实，这让人放心，这些疾病的发病率不会随着年龄的增长而增加。总的来说，基于风险的筛查数据还提供了有关风险程度和常见迟发效应临床前表现的临床相关信息，以指导完善健康筛查建议。

通过使用核心实验室组合对所有幸存者进行评估，可以评估特定癌症治疗与慢性健康状况的相关性。正如预期的那样，内分泌和生殖障碍在很大程度上与以前使用放射和烷基化剂治疗有关。癌症治疗与普通人群中高度流行的疾病（如肥胖和糖尿病）的相关性较低。例如，在接受HPA照射的癌症幸存者中观察到代谢综合征或其成分的风险增加。23然而，在SJLIFE队列中，幸存者中肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压的AF范围为9%-42%。本报告描述了儿童癌症幸存者在最初的横断面临床评估后的健康结果发生情况。目前正在进行深入分析，以确定特定结果的预测因素和风险预测，其中考虑了遗传、人口统计学和生活方式因素、治疗暴露和并存病之间的相互关系。对这些患者正在进行的前瞻性随访还将进一步深入了解老龄幸存者群体中健康结果的纵向变化。

这些发现应在研究局限性的背景下考虑。考虑到60%的现场综合评估参与率，结果可能会受到选择偏差的影响。然而，研究对象与SJLIFE的来源人群在人口统计学、疾病或邻里特征的相对频率方面缺乏实质性差异，这减少了对选择性不参与的担忧。7如果治疗时间较长的老年非参与者的慢性健康状况更严重，那么参与者和非参与者之间的年龄和诊断时间差异可能会对结果产生偏见。由于该动态队列中基于治疗暴露的入组优先级，研究人群并不能准确反映长期儿童癌症生存队列中预期的组织学分布。例如，白血病患者的比例略高，脑癌患者的比例较低，而这一比例是在大量随机样本的幸存者中预期的。随着这项正在进行的研究的招募和注册时间的推移，这些相对比例将趋于平衡。此外，SJLIFE队列中的筛查结果可能被低估，因为许多人之前曾作为St.Jude儿科长期随访诊所的参与者进行过筛查。此外，我们的研究缺乏对照，无法评估筛查的实际临床效果。未能在所有队列参与者中进行统一评估也排除了新的治疗相关结果的发现。最后，在解释我们人群中的累积患病率时，重要的是要记住，这些发病率是基于招募时存活的患者进行临床评估的经验。因此，如果假设符合资格标准但在入选SJLIFE队列之前死亡的患者群体在死亡之前经历了较高的发病率，那么这些发病率低估了实际发病率。这种假设似乎是合理的，因为儿童癌症幸存者的晚期死亡报告表明，第二次癌症、心脏事件和肺部事件是最常见的死亡原因。24

总之，这项研究提供了一个大规模系统评估的长期儿童癌症幸存者队列中多器官系统临床确诊发病率的全球和年龄特异性估计。年轻成年人中普遍存在一种或多种慢性健康状况的幸存者的百分比非常高。这些数据强调了需要以临床为中心的监测，既要监测那些如果不及早发现和治疗就会有严重发病率的疾病，如第二种恶性肿瘤和心脏病，也要监测那些可以通过治疗提高生活质量的疾病，例如听力损失和视力缺陷。

​

表2d

暴露筛查后高危人群中其他代谢延迟效应的患病率
之前的诊断
SJLIFE公司		相关诊断
SJLIFE公司		之后的诊断
SJLIFE公司		总体流行率
可能延迟
效果		筛选试验曝光状态编号
处于危险之中一		N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间
血液学
血液异常
计数		全血
用计数
有差别的		烷基化剂
蒽环类
表鬼臼毒素		137516(1.2)[0.7-1.9]20(1.5)[0.9-2.2]4(0.3)[0.1-0.7]40b条(3.0)[2.1-3.9]
肝脏
肝病丙氨酸
氨基转移酶
e（ALT），
天冬氨酸
氨基转移酶
e（AST）、胆红素		巯基嘌呤/硫代
鸟嘌呤
肝脏辐射
（剂量>=30 Gy）		92034(3.7)[2.6-5.1]65(7.1)[5.5-8.9]20(2.2)[1.3-3.3]119c（c）(13.0)[10.8-15.3]
骨骼
骨质疏松症双X射线
吸收测定法		甲氨蝶呤
皮质类固醇
辐射至
下丘脑的-
垂体		114223(2.0)[1.3-3.0]87(7.6)[6.1-9.3]0(0.0)110d日(9.6)[8.0-11.5]
尿路
肾
功能障碍		尿液分析BUN，
肌酐、钠、，
K、 Cl、CO2、Ca，
镁、PO4		Ifos家族
顺铂/卡铂
甲氨蝶呤
肾脏辐射
肾切除术		141035（2.5）[1.7-3.4]33(2.3)[1.6-3.3]三(0.2)[0.0-0.6]71e（电子）(5.0)[4.0-6.3]
一COG指南中定义的治疗暴露风险，参见补充表1通过基于风险的筛选评估的详细风险敞口和潜在延迟影响。
b条这些病例均为CTCAE v.4 3-4级
c（c）20.0%为CTCAE v.4 3-4级
d日所有病例均为CTCAE v.4 3-4级
e（电子）15.2%为CTCAE v.4 3-4级

CTCAE v.4百分比仅包括符合COG指南定义的“风险”标准的人员。

表2e

暴露筛查后高危人群中输血相关感染性迟发效应和癌症筛查的患病率
之前的诊断
SJLIFE公司		相关诊断
SJLIFE公司		之后的诊断
SJLIFE公司		总体流行率
可能延迟
效果		筛选试验曝光状态编号
处于危险之中一		N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间N个(%)95%置信区间
感染，获得性输血
乙型肝炎乙型肝炎
表面抗原
和核心
抗体		之前的诊断
1972		1132(1.8)[0.2-6.2]1(0.9)[0.0-4.8]1（0.9）[0.0-4.8]4b条(3.6)[1.0-8.8]
丙型肝炎丙型肝炎
抗体		之前的诊断
1993		143775(5.2)[4.1-6.5]14(1.0)[0.5-1.6]8(0.6)[0.2-1.1]97c（c）(6.8)[5.5-8.2]
艾滋病咨询门诊HIV血清学
（艾滋病毒1和2
抗体）		诊断介于
1977-1985		6402(0.3)[0.0-1.1]1(0.2)[0.0-0.9]0(0.0)三d日(0.5)[0.1-1.4]
癌症
筛选
后续
肿瘤如果		有针对性的
基于筛选
关于特定
后来的
肿瘤风险e（电子）		任何癌症
治疗相关风险		1536202(13.2)[11.5-14.9]43(2.8)[2.0-3.8]30(2.0)[1.3-2.8]275(18.0)[16.0-19.9]
一COG指南中定义的治疗暴露风险，参见补充表1通过基于风险的筛查评估详细的暴露和潜在的后期影响。
b条1例为CTCAE v.4 3-4级c 43.3%为CTCAE v.4 3-4d级所有病例均为CTCAEv.4 3-4D级
c（c）43.3%为CTCAE v.4 3-4级
d日所有病例均为CTCAE v.4 3-4级
e（电子）骨髓增生异常/急性髓细胞白血病的CBC检查，乳腺癌的乳房X光片/乳房MRI检查，结直肠癌的结肠镜检查，其他皮肤/实体肿瘤的体检。
如果后续肿瘤的总患病率百分比仅计算每个人一次。两名参与者在SJLIFE就诊之前和就诊时均诊断出第二个肿瘤（SN），另一名参与者在SJLIFE访视之前和之后均诊断出SN。

CTCAE v.4百分比仅包括符合COG指南定义的“风险”标准的人员。

表3

慢性健康状况和与癌症相关治疗相关的百分比
可能延迟
效果		筛选试验阳性标准
筛选一		暴露
组		编号n个患病率归因分值b、 c（c）
(%)95%置信区间(%)95%置信区间
心血管危险因素
高血压血压BP>140/90 总计 1713 387 (22.6) [20.6-24.7] (9.3) [−16.3-29.2]
暴露的1508342(22.7)[20.6-24.9]
未暴露20545(22.0)[16.5-28.3]
血脂异常禁食脂质板总胆固醇≥200 总计 1713 872 (50.9) [48.5-53.3] （15.5） [10.2-20.5]
毫克/分升，或甘油三酯≥暴露的807491（60.8）[57.4-64.2]
150 mg/dL，或低密度脂蛋白≥130
毫克/分升或高密度脂蛋白<40
毫克/分升		未暴露906381(42.1)[38.8-45.3]
肥胖的体质指数体重指数>30.0 kg/m2 总计 1713 624 (36.5) [34.1-38.8] (42.1) [34.4-48.9]
（体重指数）暴露的714345(48.3)[44.6-52.1]
未暴露999279(27.9)[25.2-30.8]
心脏的
心律失常心电图心律检测 总计 1713 126 (7.4) [6.2-8.7] (−17.8) [−68.4-17.7]
异常暴露的121485(7.0)[5.6-8.6]
未暴露49941(8.2)[6.0-11.0]
传导心电图传导检测 总计 1713 243 （14.2） [12.6-15.9] (−4.3) [−33.9-18.8]
混乱异常暴露的1214169(14.0)[12.0-16.0]
未暴露49974(14.8)[11.8-18.3]
心脏病史心电图心电图异常 总计 1713 387 (5.7) [20.6-24.7] (57.1) [36.4-71.0]
缺血指示的历史暴露的50148(9.6)[7.2-12.5]
缺血未暴露121249(4.1)[3.0-5.3]
内分泌/生殖
促性腺激素减退月经史，40岁之前闭经 总计 830 34 (4.1) [2.9-5.7] (90.7) [83.2-94.9]
性腺机能减退卵泡刺激年和雌二醇暴露的6520(30.8)[19.9-43.5]
（雌性）d日激素（FSH），低于正常范围和未曝光76514(1.8)[1.0-3.1]
雌二醇FSH在或以下
正常范围
低促性腺激素黄体生成睾酮低于 总计 832 55 (6.5) [5.1-8.5] (88.4) [80.1-93.3]
性腺机能减退激素（LH），正常范围和左侧暴露的8823(26.2)[17.3-36.6]
（雄性）e（电子）早晨
睾酮		在正常范围内或以下
范围		未暴露74432(4.3)[3.0-6.0]
中央甲状腺刺激游离T4低于正常值 总计 1674 78 (4.7) [3.7-5.8] [89.2-98.9]
甲状腺功能减退如果激素（TSH），范围和TSH在或内 (96.6)
免费T4低于正常范围暴露的15238(25.0)[18.3-32.7]
未暴露152240(2.7)[1.9-3.6]
糖尿病禁食血清空腹血糖≥126 总计 1713 101 （5.9） [4.8-7.1] （41.7） [12.2-61.3]
葡萄糖毫克/分升或血红蛋白≥暴露的71456(7.8)[6.0-10.1]
血红蛋白A1CA1C 6.4%未暴露99945(4.5)[3.3-6.0]
主要TSH，游离T4游离T4低于正常值 总计 1674 128 (7.7) [6.4-9.0] (97.0) [90.6-99.0]
甲状腺功能减退如果范围和TSH以上暴露的910125(13.8)[11.6-16.2]
正常范围未暴露764三(0.4)[0.1-1.1]
原发性卵巢
失败e（电子）		月经史，未成年闭经 总计 830 65 (7.8) [6.1-9.9] (100.0)
卵泡刺激<40年和FSH公司暴露的55365(11.8)[9.2-14.7]
荷尔蒙
（FSH），雌二醇		高于正常范围未曝光2770(0.0)
莱迪格细胞故障d日早晨睾酮低于 总计 832 71 (8.5) [6.7-10.6] (96.5) [91.2-98.6]
睾酮，LH正常范围和左侧暴露的57466(11.5)[9.0-14.4]
高于正常范围未暴露2585(2.0)[0.6-4.5]
血液学
血液异常全血血液计数异常 总计 1713 49 (2.9) [2.1-3.8] (5.6) [−96.8-54.8]
计数用计数与…一致暴露的137540(3.0)[2.1-3.9]
有差别的细胞减少，
骨髓发育不良，
骨髓增生的
混乱		未暴露3389（2.7）[1.2-5.0]
肝脏
肝病丙氨酸ALT、AST、胆红素 总计 1713 205 （12.0） [10.5-13.6] (14.5) [−10.7-33.9]
转氨酶高于参考范围暴露的920119(13.0)[10.8-15.3]
天冬氨酸（ALT）
转氨酶
（AST）、胆红素		未暴露79386(10.9)[8.8-13.2]
神经感觉
神经病被改进的全部的分数关于mTNS 4+ 总计 1713 348 (20.4) [18.4-22.3] (42.3) [20.6-58.1]
神经病变量表暴露的1422312(21.9)[19.8-34.2]
（百万坦桑尼亚先令）未暴露29136(12.4)[8.8-16.7]
尿路
肾功能不全尿液分析血清肌酐>1.5 总计 1713 76 (4.5) [3.5-5.5] (65.7) [21.7-85.0]
BUN，肌酐毫克/分升暴露的141071(5.0)[4.0-6.3]
钠、钾、氯、二氧化碳、钙、，肾小球滤过率<90未暴露3035(1.6)[0.5-3.8]
镁、PO4毫升/分钟/1.73米2±
尿液分析异常
（例如蛋白尿）±
电解液变化
出血性的尿液分析血尿 总计 1713 15 (0.9) [0.5-1.4] (−128.6) [−534.0-17.6]
膀胱炎暴露的11307(0.7)[0.3-1.3]
（显微镜下
血尿）		未暴露5838(1.4)[0.6-2.7]
一请参见补充表3“迟发效应定义标准”，了解有关特定迟发效应阳性筛查定义的详细信息。
b条归因分数表示队列中与特定治疗暴露相关的病例百分比，其中A类e（电子）% =R（右）e（电子）负极R（右）o个R（右）克×100%.

A类e（电子）%=归属分数，Re（电子）=暴露的绝对风险，Ro个==未暴露的绝对风险。

c（c）负值表明，接受治疗暴露组的慢性病风险低于未接受治疗暴露的组。
d日评估性腺功能低下性性腺功能减退和原发性卵巢功能衰竭的结果排除了50例双侧卵巢切除术的女性。
e（电子）Leydig细胞衰竭的评估结果排除了1例双侧睾丸切除患者。
如果中心性和原发性甲状腺功能减退的评估结果排除了39例甲状腺手术患者。

表总结了通过对所有研究参与者进行核心评估的综合筛查检测到的慢性健康状况的患病率。

表4

队列参与者中的后续肿瘤
序号合计从原发性肿瘤到SN的时间基于风险的筛选确定的序列号从原发性肿瘤到SN的时间
继发肿瘤 没有案例 中值的 25% 第75个百分点 没有案例 中值的 25% 第75个百分点
序号合计34825.118.231.64430.623.634.7
实心序列号
 所有癌症23325.418.530.82827.221.933.8
  乳房3924.917.730.41322.617.230.4
  子宫颈1317.910.7240
  科隆三23.821.338.9138.938.938.9
  唾液腺915.613.518.30
  皮肤11826.920.132.1927.92732.3
  甲状腺3322.618.128.3234.330.438.3
  其他癌症1834.523.936.5三23.923.234.6
 所有CNS肿瘤7325.11933.11232.931.536.2
  脑膜瘤6326.620.333.51232.931.536.2
  其他CNS109.65.523.40
  肉瘤1923.217.831.9三32.229.741.8
  其他实体序列号1020.814.426.2113.513.513.5
血液学序号
 所有12.52.52.50
 反洗钱/骨髓增生异常综合征212.31.523.10
其他白血病220.714.3270
霍奇金淋巴瘤三2.11170
非霍奇金淋巴瘤三383.538.90
其他血液学SN220.74.3370

包括272名参与者在SJLIFE评估前、SJLIFE评估后或与SJLIFE/评估无关时诊断出的348个SN。在SJLIFE评估期间或之后发现的82个SN中，有44个是通过基于风险的筛查直接确定的。

缩写：ALL——急性淋巴细胞白血病；AML——急性髓细胞白血病；CNS–中枢神经系统；MDS——骨髓增生异常综合征；SN–继发肿瘤

补充材料

供应表&非供应图1

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致谢

Melissa M.Hudson博士和Kirsten K.Ness博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

我们感谢支持SJLIFE研究的研究、临床和管理人员以及幸存者及其家人所做的巨大努力，我们很荣幸向他们学习。

资金/支持：本研究得到了国家癌症研究所癌症中心支持（CORE）拨款CA 21765（R.Gilbertson–PI）、ALSAC和美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（ALSAC）的支持

赞助商的角色：NCI和ALSAC在研究的设计和实施中没有任何作用；数据的收集、管理、分析和解释；或手稿的准备、审查或批准。

研究资助：由国家癌症研究所癌症中心支持（CORE）拨款CA 21765（R.Gilbertson–PI）和ALSAC提供支持。

脚注

作者贡献

研究概念和设计：哈德逊、格尼、克鲁尔、阿姆斯特朗、斯利瓦斯塔瓦、罗宾逊数据采集：哈德森、内斯、格尼，Chemaitilly、克鲁尔，阿姆斯特朗，诺塔奇，罗宾逊

分析和解释数据：哈德森、尼斯、格尼、穆鲁尼、Chemaitilly、格林、克鲁尔、阿姆斯特朗、诺塔奇、琼斯、斯科拉、斯利瓦斯塔瓦、罗宾逊

手稿起草人：Hudson、Ness、Mulrooney、Chemaitilly、Green、Armstrong、Nottage、Srivastava、Robinson

对重要知识内容的手稿进行批判性修订：哈德森、内斯、格尼、穆鲁尼、科迈蒂利、克鲁尔、阿姆斯特朗、诺塔奇、琼斯、斯科拉、斯利瓦斯塔瓦、罗宾逊

统计分析：Ness、Nottage、Jones、Srivastava、Robison

行政、技术或物质支持：Hudson、Ness、Gurney、Krull、Armstrong、Robinson

研究监督：哈德森、尼斯、穆鲁尼、斯科拉、斯利瓦斯塔瓦、罗宾逊

利益冲突披露：所有作者均已填写并提交了《ICJME潜在利益冲突披露表》，无任何报告。

手稿中所报告信息的先前陈述：2011年10月25日至30日，在新西兰奥克兰举行的国际儿科肿瘤学学会第43届大会上，提交了初步分析的摘要。

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