动脉粥样硬化的免疫效应机制：来自小鼠给人类

巨噬细胞、模式识别和胆固醇积累

脂质巨噬细胞的聚集是动脉粥样硬化的特征斑块。当实验动物的血浆胆固醇浓度升高时，含胆固醇的脂蛋白颗粒浸润动脉壁由于与细胞外蛋白多糖的相互作用而滞留在那里基质。局部细胞反应促进白细胞粘附的表达血管内皮衬里上的分子，以及血管细胞的趋化因子(梅斯塔斯和莱伊，2008;Weber和Noels，2011). 这些分子刺激招募循环单核细胞进入动脉的最内层（内膜），它们在那里分化在单核细胞集落等介质的刺激下转化为巨噬细胞局部产生的刺激因子（M-CSF）(克林顿等人，1992年). 单核吞噬细胞在动脉粥样硬化病变不仅取决于它们的内流，由粘附分子和化学引诱剂，也可在斑块。最近的研究表明，与神经元有关的分子netrin-1斑块巨噬细胞产生的导向以旁分泌或自分泌方式发挥作用通过结扎其受体，UNC5b(Swirski等人，2012年;van Gils等人，2012年).

巨噬细胞分化与清道夫增加相关细胞上的受体（SR）。这些模式识别受体（PRR）包括跨膜蛋白SR-A（CD204）、CD36、MARCO和LOX-1（OLR-1）调节广泛的分子和粒子的内部化，例如内毒素、凋亡体、寄生虫成分和低密度脂蛋白颗粒。SR可以在局部氧化修饰后结合脂蛋白颗粒动脉壁。单核吞噬细胞也可以通过天然低密度脂蛋白的微接种和聚集低密度脂素的吞噬(克鲁斯，1997,2002). 最终，胆固醇的摄入会压倒细胞清除这些分子和胆固醇的能力开始以胆固醇酯滴的形式积聚在胞浆中。随着时间的推移巨噬细胞被胆固醇酯液滴超载典型的“泡沫电池”外观。其中许多脂质过多的吞噬细胞最终死亡，导致细胞凋亡的积累尸体和坏死碎片，形成“坏死”发展中的动脉粥样硬化病变的核心。这些碎屑的成分可以促进斑块进展和血栓形成。此类设备的清理受损因此，凋亡碎片（受损的胞吐）可能有助于生长和动脉粥样硬化病变的血栓并发症(摩尔和塔巴斯，2011年).

动脉粥样硬化中LDL氧化与先天免疫

由于氧化赋予组分LDL与PRR结合的能力有利于泡沫细胞的形成，人们对低密度脂蛋白氧化作为一种治疗靶点。活性氧（ROS）主要攻击双键甘油三酯、磷脂和胆固醇酯。这一过程产生的反应性分子物种可以在多肽链上形成加合物（例如丙二醛）在赖氨酸和精氨酸残基的自由氨基之间产生交联。这样的蛋白质翻译后的变化改变其功能和免疫原性属性(Miller等人，2011年;Lichtman等人，2013年).

释放此类醛类后残留的部分截短脂质具有显著的生物活性。因此，磷酰胆碱物种产生磷脂酰胆碱氧化攻击后可激活内皮细胞表达白细胞粘附分子(普雷斯科特等人，2002年). 此外，磷酰胆碱和含加合物的肽序列可能引发抗体反应（参见以下）。

几种酶可以催化低密度脂蛋白氧化。一些人的血液活动这些酶包括髓过氧化物酶和细胞外类型的磷脂酶A₂（解放军₂，Lp-PLA₂)，关联在一些研究中患有冠心病(Quehenberger和Dennis，2011年). 药物抑制或这些酶的基因靶向性降低了小鼠的动脉粥样硬化程度。然而，这些酶具有多重作用，使对其的解释复杂化实验。例如，PLA₂可以发挥血小板活化因子乙酰水解酶活性可降解血栓前和炎症前实质。

铜离子等非酶氧化剂也能氧化低密度脂蛋白。然而，内源性抗氧化剂与过渡金属离子的缓冲机制使这种反应不太可能在血液中发生。防止CAD的尝试抗氧化剂管理局的事件证明令人失望。虽然有些动物实验和小规模临床试验显示前景广阔维生素C和/或维生素E、叶酸、类胡萝卜素和小分子抗氧化药物尚未证实这些益处(Tardif等人，2008年). 尽管低密度脂蛋白氧化可能发生在动脉粥样硬化斑块中，但这些过程没有迄今为止，证明作为治疗靶点是合适的。

胆固醇积累激活炎症体

当胆固醇积聚在巨噬细胞中时，就会形成晶体。巨噬细胞中胆固醇晶体的形成取决于摄取游离胆固醇和胆固醇酯之间的细胞内平衡，以及胆固醇流出到细胞外受体，如载脂蛋白E或AI(Keller-Weibel等人，1999年). 这样的细胞内微晶可以激活胞浆核苷酸的一个成员结合域和富含亮氨酸重复序列基因家族（NLRP3）激活其相关炎症小体，并促进白细胞介素-1β（IL-1β）转化为生物活性细胞因子(杜维尔等人，2010年;Rajamäki等人，2010年). 就像尿酸晶体一样在关节中可以引起痛风，斑块中的胆固醇晶体可以刺激动脉壁发炎。IL-1β或α的基因靶向性NLRP3炎性体中的成分减少小鼠动脉粥样硬化，支持这种炎症激活途径的致病作用(杜维尔等人，2010年). 因此，炎症组激活提供了一种可能的致病途径，将胆固醇联系起来积聚到动脉粥样硬化的慢性炎症过程中。

动脉粥样硬化中的模式识别受体激活

几种类型的PRR可能参与动脉粥样硬化的形成。超越细胞溶质人类动脉粥样硬化中的NOD样受体、炎症体成分和细胞表达Toll样受体（TLR）家族成员。使用的几个实验基因靶向小鼠已经解决了TLR在动脉粥样硬化形成中的作用相当复杂的结果(柯蒂斯和托拜厄斯，2009). TLR2和TLR4似乎是致动脉粥样硬化的，而TLR3、TLR7和TLR9可能对小鼠动脉粥样硬化有保护作用。TLR2特别情况复杂，因为其在血管内皮上的表达似乎促进动脉粥样硬化，而当表达为髓样细胞(Mullick等人，2008年).同样，细胞表面暴露TLR2和TLR4的原因也不清楚促动脉粥样硬化，而TLR3、TLR7和TLR9均位于细胞膜对实验性动脉粥样硬化的保护作用(Salagianni等人，2012年). 我的D88作为所有TLR（TLR3除外）和IL1的衔接蛋白发挥作用信号受体。通过TLR结扎激活MyD88最终释放NF-κB通路调控许多炎症的表达与动脉粥样硬化相关的激动剂。定向删除MyD88显示MyD88对动脉粥样硬化的影响比TLR4阻断更为显著自身(Michelsen等人，2004年). 这个结果表明，MyD88激活的TLR4依赖性途径也有助于动脉粥样硬化的形成。此外，选择性MyD88缺失树突状细胞（DC）增强了动脉粥样硬化，反映了一种需求或这些抗原呈递细胞（APC）中的TLR信号传导以诱导调节性T细胞介导的动脉粥样硬化保护作用(Subramanian等人，2013年).

不同TLR的不同作用可能与其在宿主中的作用有关防守。细胞外空间中的几个分子和颗粒可能连接TLR4，包括氧化低密度脂蛋白颗粒和热休克蛋白60（Hsp60）(Bae等人，2009年;Cohen-Sfady等人，2005年). 的配体细胞内TLR包括内源性和病原衍生核酸，以及某些与动脉粥样硬化有关的脂质，包括游离脂肪酸。

遗传研究直接探讨了TLR4在人类中的作用心血管疾病。Asp299Gly和Thr399***Ile的点突变可能导致TLR4结合脂多糖（LPS）的效果较差，进而导致对内毒素的低反应性。最初的报告将这些突变与心血管疾病，提示TLR4信号促进动脉粥样硬化在人类中。然而，随后的研究并没有表明这些变体能够保护一些观察甚至表明近期荟萃分析中总结的低反应性TLR4等位基因(Zhang等人，2012年). 因此，尽管鼠标实验表明PRR在动脉粥样硬化中的作用及其重要性在人类疾病中的作用尚不清楚。

动脉粥样硬化中单核吞噬细胞的异质性

上述讨论假定所有单核吞噬细胞类似功能。然而，最近的结果为相反。磷脂酰肌醇连接的细胞表面蛋白称为Ly6c或Gr-1区分小鼠单核细胞的两个主要亚群(表1). 正常小鼠和熊导致饮食诱导动脉粥样硬化易感性的突变基础条件相对较少的循环单核细胞，几乎均匀分布在Ly6c之间^你好和Ly6c^洛人口。在开始动脉粥样硬化饮食后，高胆固醇血症小鼠的血液显示Ly6c显著增加^你好单核细胞(Swirski等人，2007年) (Tack等人，2007年). 这个单核细胞亚群表现出一系列在动脉粥样硬化等慢性炎症疾病。例如，这些单元格与活化的内皮单层结合具有高亲和力。他们表达得更高促炎细胞因子和蛋白酶的数量与动脉粥样硬化的发病机制比其Ly6c^洛相对应的人。

从这种促炎性单核细胞群衍生的细胞出现以依赖趋化因子的方式在小鼠体内找到新生的粥样斑块受体CCR2（CD192）-其主要配体，单核细胞趋化剂蛋白-1（MCP-1）富含于人类和小鼠动脉粥样硬化。高胆固醇血症诱发Ly6c^你好单核细胞增多症不仅存在于外周血中，也存在于脾脏。事实上，高胆固醇血症小鼠的数量增加了赖氨酸6c^你好脾红髓包膜下池中的单核细胞(Swirski等人，2009年). 这些促炎性单核细胞来源于髓外造血语言环境。IL-3和粒细胞-单核细胞-脑脊液（GM-CSF）似乎推动了脾脏中的骨髓源性巨噬细胞DC前体(Robbins等人，2012年). 内质网应激相关细胞内脂质在白细胞中的积聚也可能有助于高胆固醇血症小鼠脾髓外造血(Westerterp等人，2012年). 促炎症脾源性单核细胞占单核细胞的四分之一小鼠动脉粥样硬化中的吞噬细胞(Robbins等人。，2012).

系统性炎症或“压力”由交感神经系统（尤其是β-3肾上腺素能刺激）可以动员骨髓祖细胞到脾脏，在那里繁殖形成一个促炎单核细胞池。这一观察具有特殊性与急性心肌梗死相关，急性心肌梗死是一种由于痛苦和焦虑。来自该脾脏人群的细胞位于急性病部位损伤，如心脏或脑梗塞，以及慢性病部位炎症，如小鼠的动脉粥样硬化(Dutta等人2012年). 对应于赖氨酸6c^你好老鼠的数量仍有争议，但CD14号机组⁺CD16型⁻人类的数量可能会下降这个功能。

大量文献表明M1亚群占优势动脉粥样硬化中的巨噬细胞(约翰逊和纽比，2009;Stöger等人。，2012). 这些典型激活的巨噬细胞可以来自单核细胞对细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）的反应结合TLR刺激和与动脉粥样硬化的进展和并发症。他们的炎症较少相反，对应物M2巨噬细胞可能会精心制造介质减轻动脉粥样硬化。Ly6c是否^你好单核细胞数量优先产生M1巨噬细胞，但未完全证实。人类单核细胞亚型和巨噬细胞亚型之间的分化似乎很多人类体内比老鼠体内更为模糊，这引起了人们的注意从小鼠动脉粥样硬化推断人类疾病(表1;Raes等人，2005年).

动脉粥样硬化中的肥大细胞

肥大细胞确实在人类动脉瘤中积聚，尤其是在以下部位斑块破裂。这些细胞通常参与过敏和防御寄生虫也表现出可能导致动脉粥样硬化的功能体外(科瓦宁，2007年). 猜测关于它们在动脉粥样硬化方面的因果作用，还没有得到证实直到最近。药理学和遗传学方法目前都支持肥大细胞在小鼠实验性动脉粥样硬化中的作用(Sun等人，2007年;Bot等人，2007年). 肥大基因缺陷小鼠细胞，重组肥大细胞群的过继转移实验来自缺乏特定细胞因子的小鼠，表明其具有促动脉粥样硬化作用肥大细胞衍生IFN-γ和IL-6在乳腺癌发病机制中的作用动脉粥样硬化。肥大细胞的标志性蛋白酶，包括糜蛋白酶和类胰蛋白酶也可能参与动脉粥样硬化的发生。

粒细胞参与动脉粥样硬化

人类动脉粥样硬化的观察结果显示，多形核细胞相对较少未破裂病变中的白细胞。斑块破裂或侵蚀后，血栓因此，这种形式可以诱捕粒细胞并形成中性粒细胞细胞外陷阱(Megens等人。，2012). 这些细胞释放出大量的活性氧前氧化酶髓过氧化物酶。因此，粒细胞到达斑块破裂的场景可能加剧局部氧化应激并放大斑块进展。一些老鼠实验为早期多形核白细胞在小鼠动脉粥样硬化中的作用(Drechsler等人，2010年;韦伯等人，2008年). 在何种程度上这些小鼠实验是否适用于人类动脉粥样硬化仍不确定。

血小板作为炎症介质的来源

传统观念认为血小板在血栓中起作用形成。大量实验和临床数据证实了血小板参与血栓形成。然而，这些颗粒也含有丰富的包括CD40配体（CD154）、RANTES和IL-6。因此，血小板构成了先天免疫介质(克罗齐和利比，2007). 例如，激活后凝血酶血小板大量分泌这些促炎蛋白数量，也会加剧血栓形成部位的局部炎症(Lievens和von Hundelshausen，2011). 此外，血小板调节T细胞活化，可能因此也影响动脉粥样硬化病变的适应性免疫(Gerdes等人，2011年).

补语引发争议

补体激活发生在动脉粥样硬化斑块中。劈开补体级联片段定位于病变和末端补体复合物形成于脂质积聚部位，即使在早期疾病(Seifert等人，1989年). 这些研究结果引发了补体激活是否有助于疾病发展。实验研究产生了相互矛盾的结果，然而，一些人认为补体具有令人惊讶的保护作用通过经典和凝集素途径激活(Torzewski和Bhakdi，2013年). 有趣的是，C3裂解片段C3a-desArg在脂肪组织中具有重要的代谢作用，促进甘油三酯合成。因此C3激活可能会影响通过调节脂质代谢和血管炎症实现动脉粥样硬化(Lewis等人，2010年).

GWAS已确定补体因子C1q受体C1qRp（CD93）为人类心血管疾病的遗传危险因素和较小的遗传因素研究表明甘露糖结合凝集素（MBL）的缺陷与冠状动脉和颈动脉疾病增加。在前瞻性生物标志物研究中，C1qRp、C3、C4和C5a的循环浓度预测未来风险心血管事件。因此，至少补语的一些后果斑块中的激活可能是动脉粥样硬化保护性的，而不是动脉粥样硬化前的。这个相关机制尚不清楚。

树突状细胞连接先天性和适应性免疫反应

来源于髓系前体骨髓的DC表达许多不同的PRR，并在大多数组织中充当感染和损伤。正常小鼠和人的内膜和外膜动脉中含有DC，在动脉粥样硬化病变中其数量增加(Bobryshev，2010年;Cybulsky和Jongstra Bilen，2010年;Randolph和Potteaux，2010年). DC可以在体内内化oxLDL并成为泡沫细胞，因此这些细胞可能参与早期病变的炎症反应(Packard等人，2008年). DC作为先天性组织中的免疫反应增加趋化因子受体CCR7的表达，以及主要组织相容性复合体（MHC）和共刺激分子-有利于其迁移到淋巴组织和将肽抗原呈现给原始T细胞。因此，对PRR的认可配体使DC启动T细胞反应，这种情况可能与致动脉粥样硬化性T细胞反应有关（见下文）。如果没有先天刺激，所谓的“未成熟”组织DC可能迁移构成淋巴组织，并呈现健康组织抗原通过原始再循环的自身抗原特异性T细胞识别。这次邂逅含有这些未成熟DC的原始T细胞，其几乎不表达协同刺激分子，导致T细胞死亡、无能或向监管计划-促进T细胞耐受的所有后果自我。考虑到活性T细胞反应的潜在灾难性后果动脉壁抗原（自身或外来），血管DC可能正常其功能是维持对血管壁抗原的耐受性。这种耐受性DCs的功能为动脉粥样硬化的免疫治疗提供了途径稍后。

临床观察支持人类天生免疫的作用动脉粥样硬化

人类动脉粥样硬化炎症研究滞后动物工作由于明显的障碍。人体研究不允许能够对机构进行常规探索的实验操作在胶束状态下，需要使用间接方法来检验假设炎症在人类动脉粥样硬化中的作用。应用事实证明，炎症的生物标记物在这方面提供了大量信息(表1). 特别是戊四氮C反应蛋白（CRP）是一种急性期反应物，已被证实在临床研究中作为炎症的生物标志物特别有用(利比等人，2011年). 经典炎症急性感染等疾病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病关节炎与这种主要的高浓度肝细胞衍生蛋白。

大量研究表明用高灵敏度分析测定CRP（表示为hsCRP），首先预测和以增加预后信息的方式复发的心血管事件传统风险生物标志物(新兴风险2012年要素合作;Kaptoge公司等，2010年;Wennberg等人。，2012). 肝细胞在IL-6刺激下合成CRP。尽管LDL、CRP可能不是动脉粥样硬化的因果危险因素作为炎症状态的有用生物标志物。CRP缺乏昼间变化，具有相对较长的半衰期，并且价格低廉且可靠化验。因此，这种炎症综合标志物提供了信息炎症与心血管事件之间关系的窗口，甚至尽管它本身可能不会介导疾病。

CRP高于中位数不仅预示着未来的心血管疾病MI或中风等事件，但也识别出一组尽管有平均或低于平均水平的血液，但从他汀类药物治疗中获益低密度脂蛋白胆固醇浓度(Ridker等人al.，2008年). CRP的使用为这一概念来源于他汀类药物的实验室研究直接抗炎作用，与它们的低密度脂蛋白降低特性无关(Ridker等人，2009年). 相当大证据支持他汀类药物的抗炎作用可归因于几个细胞靶点的戊二醛化受损，包括小G蛋白，如Ras、Rac或Rho(Bu et公司2011年). 他汀类药物也增加转录的表达促进转录的因子，如Krüppel样因子-2能够发挥抗动脉粥样硬化和抗血栓作用的基因盒属性(Sen-Banerjee等人。，2005).

目前正在进行的大型临床试验将检验以下命题：不影响低密度脂蛋白浓度的直接抗炎干预可以预防心肌梗死患者的复发事件目前正在评估的干预措施包括每周低剂量的甲氨蝶呤剂量和中和促炎细胞因子的单克隆抗体IL-1β(Everett等人，2013年;Ridker等人，2011年). IL-1显著刺激IL-6基因表达，这是肝脏CRP产生的驱动因素。在此外，斑块内胆固醇晶体激活炎症小体刺激局部产生活性IL-1β这种治疗干预的其他理由。另外两个大型诊所试验将测试是否服用脂蛋白相关磷脂酶A₂（LpPLA₂)，一个斑块中可能产生促炎性脂质，将改善预后CAD患者的数量(O'Donoghue等人。，2011;怀特等人，2010年).而这个LpPLA₂抑制剂减轻猪动脉粥样硬化的炎症反应(Wilensky等人，2008年)，代理人在第二阶段试验中没有降低CRP，这引发了有关其人类的抗炎作用(Serruys等人al.，2008年). 针对可溶性磷脂酶显然没有达到其主要终点(Nicholls等人，2012年).

作为T细胞驱动疾病的动脉粥样硬化

几条证据表明适应性免疫在人类动脉粥样硬化。斑块含有T细胞，包括一些带有标记的细胞激活的(汉森和乔纳森，2009;Jonasson等人，1985年,1986)和低密度脂蛋白自身抗体循环动脉粥样硬化患者(Hartvigsen等人。，2008). 心脏动脉病的快速发生移植跨越主要组织相容性屏障，有时不存在动脉粥样硬化的经典危险因素，强调了人类产生内膜疾病的同种异体免疫反应动脉粥样硬化的一些特征(利比，2012;Salomon等人，1991年).这些观察结果导致了一种假设，即适应性免疫的组成部分加重和调节疾病的发展。动物的后续研究特别是基因靶向小鼠，支持这一假设并提供见解动脉粥样硬化形成过程中复杂而微妙的免疫调节网络(Mallat等人，2008年).

晚期人类动脉粥样硬化斑块主要含有T细胞效应记忆细胞，其中相当一部分表现出激活。大约三分之二的人类血小板T细胞携带CD4和其余的CD8，而CD4⁺T细胞在动脉粥样硬化小鼠中占主导地位。T细胞人类皮损中有1例显示T helper-1（Th1）细胞相关细胞因子分泌模式，包括IFN-γ和肿瘤坏死因子（TNF），以及小鼠实验证明Th1细胞和他们的细胞因子(弗罗斯特加等人。，1999). 与其他情况一样，人类动脉粥样硬化的T细胞斑块的极化程度与近交系小鼠不同菌株，但Th1细胞因子确实占优势，并且来自更多的T细胞在人类斑块中比Th2细胞效应细胞因子（在小鼠中，IL-5和IL-13）(表1).

标志性Th1细胞因子IFN-γ促进动脉粥样硬化老鼠。因此，IFN-γ或其受体的靶向缺失导致疾病，而使用重组细胞因子蛋白会加重病情高胆固醇血症小鼠的动脉粥样硬化(Gupta等人，1997年;惠特曼等人。，2000). 干扰素-γ信号传导的干扰也阻断同种异体移植小鼠动脉病(长野等。，1997). 一些分子靶点可能会导致干扰素-γ。它通过血管抑制增殖和胶原蛋白生成平滑肌细胞（SMC），从而损害血管壁的修复过程并可能降低斑块稳定性(阿蒙托等人al.，1991年). 此外，干扰素-γ抑制胆固醇流出巨噬细胞并影响清道夫受体的表达。这种细胞因子也促进高血糖和增加脂肪炎症增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险(Rocha等人，2008年).

Th17细胞及其细胞因子在动脉粥样硬化中的作用经过深入研究，结果喜忧参半(Cheng等人，2011年;波伯，2011;Smith等人，2010年).Th17 T细胞似乎对小鼠动脉粥样硬化缺乏决定性影响与Th1细胞相比，尽管它们可能调节病变形成和成分。相反，对Th2细胞的研究不支持其在动脉粥样硬化中的这一亚群。的确，Th2细胞及其特征细胞因子可能促进动脉瘤的形成，而不是促进内膜的形成动脉粥样硬化的增殖性病变特征(清水等，2004年).

在人类中，CD4的CD28空子集⁺T细胞在慢性炎症疾病、巨细胞病毒感染或晚期年龄。这些细胞产生许多促炎细胞因子并表现出细胞毒性。CD28空CD4⁺T细胞定位于不稳定的人心肌梗死后，这些细胞在外周血中增加(Liuzzo等人，2007年). CD28空T细胞冠心病患者的T细胞受体（TCR）基因呈现寡克隆模式使用，许多人对HSP60有反应，这表明他们代表了效应细胞被一种或几种抗原扩张。此外，隔离后从血液中提取的这些细胞在体外抵抗调节性T（Treg）细胞抑制。TNF系列信号系统的成员（例如OX40）可以激活CD28 null T单元格(Dumitriu等人，2012年). 然而，人类CD28阴性T细胞因果参与的证据动脉粥样硬化仍然是推测性的。老鼠没有同等数量T细胞的数量。

自然杀伤T（NKT）细胞对动脉粥样硬化，因为它们识别脂质抗原并定位于小鼠和人类（尽管数量较少）。不变NKT细胞经历当与CD1d结合的脂质抗原连接其Vbeta14时激活⁺TCR。人类动脉粥样硬化包含显示CD1的细胞(Melián等人，1999年). 模型抗原的给药通过CD1，α-半乳糖神经酰胺，显著加速早期高胆固醇血症小鼠的动脉粥样硬化。生产一套包括IFN-γ和TNF的促炎细胞因子(Tupin等人，2004年)和MHC的表达病变中的分子和白细胞粘附分子伴随着这种加重动脉粥样硬化。事实上，CD1d缺乏导致易患动脉粥样硬化的小鼠。根据这些发现CD1d缺乏的白细胞显示动脉粥样硬化减少，提示内源性脂质抗原或可能来源于宿主微生物组的那些，通过NKT细胞识别促进动脉粥样硬化(VanderLaan等人，2007年). 一些正在进行的研究旨在识别这些分子。

儿童适应性免疫反应中的平衡因素动脉粥样硬化

适应性免疫可以在动脉粥样硬化形成期间作为“双刃剑”，既加剧又抑制对病变发展的影响。两种抗炎细胞因子，IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）调节动脉粥样硬化高胆固醇血症小鼠(Mallat等人。，1999;Lutgens等人，2002年).消除TGF-β对T细胞的信号传导显著加快实验性动脉粥样硬化(Robertson等人。，2003). 这些发现指出了调节性T细胞的亚群（Treg），至少部分通过控制效应T细胞发挥作用动脉粥样硬化保护细胞群(Taleb等人。，2008). 为了支持这一概念CD4细胞⁺CD25型⁺含有天然Treg细胞的细胞减少动脉粥样硬化和对抗Treg细胞的促动脉粥样硬化作用不足(Ait-Oufella等人，2006年).消除FoxP3⁺带有白喉毒素受体的Treg细胞高胆固醇血症小鼠的表达策略支持了这一概念(Klingenberg等人，2013年).

随后的工作指出Treg细胞是疫苗的动脉粥样硬化保护作用(马龙等人al.，2002年). Treg细胞可能不仅影响动脉壁，因为Treg细胞的消除也会导致富含胆固醇的清除延迟脂蛋白与血浆胆固醇浓度升高(Klingenberg等人，2013年). 消除Treg细胞揭示Th1效应细胞抑制脂蛋白的能力肝细胞上的sortilin-1等受体(Klingenberg等人，2013年). 这些发现突显了复杂性Th1细胞在CVD中的作用，因为Th1细胞可以发挥以下功能促进或减轻动脉粥样硬化。

至于其他T细胞亚群，有证据支持Treg细胞在人类动脉粥样硬化的发生落后于小鼠。此外，效应器T细胞在人类中，亚群可能没有那么明显或表型稳定(Nussenblatt等人，2010年). 的确，许多T从人类动脉粥样硬化冠状动脉分离的细胞产生IL-17和干扰素-γ，如发生在受自身免疫性疾病(2009年开斋节等).总的来说，人类动脉粥样硬化的有限数据支持Th1细胞的动脉粥样硬化前作用和支持动脉粥样硬化保护性适应性免疫机制，但我们缺乏有关这方面。

共刺激和共抑制途径深刻影响T细胞通过增强或抑制抗原驱动的T细胞对蛋白质的反应激活(Lichtman等人，2013年). 这个这些途径中最彻底的研究涉及B7家族成员APC上表达的协同刺激因子，与CD28信号家族结合T细胞上的受体。目前用于治疗自身免疫性疾病的治疗药物疾病、移植物排斥和癌症都以这些分子为靶点。相同的途径影响小鼠动脉粥样硬化。例如，基因缺失编码CD28的共刺激配体B7-1（CD80）和B7-2（CD86），增强病变形成Ldlr公司^−/−老鼠(Buono等人，2004年). 相反，编码共抑制分子PD-L1（CD274）的基因的缺失，以及PD-L2（CD273）或其受体PD-1（CD269）增强病变形成和T细胞浸润Ldlr公司^−/−老鼠。TNF-TNR超家族共刺激途径的靶向缺失，包括OX40配体-OX40（CD134）和CD137L-CD137也可减少小鼠动脉粥样硬化(Jeon等人，2010年;Nakano等人，2010年).

天然和可能诱导的Treg细胞的发育也需要协同模拟。骨髓嵌合体Ldlr公司^−/−缺乏B7:CD28或ICOS配体-ICOS通路减少了Treg细胞并发展出更多动脉粥样硬化和比对照组小鼠更多的病变炎症(Afek等人，2005年;Gotsman等人，2006年). 尽管这些嵌合体小鼠证明Treg细胞具有保护动脉粥样硬化的作用，没有证据表明下文讨论的临床共刺激阻断，减少Treg细胞介导的抑制或促进T细胞介导动脉粥样硬化加重。

靶向协同刺激途径治疗人类疾病已被证明可行，例如使用CTLA-4-Ig，一种B7-1-和B7-2阻断药物临床上用于抑制自身免疫或肾移植排斥反应。(Lichtman等人。，2013)共刺激阻断可增加感染，这可能将心血管疾病的治疗方法局限于短期干预，比如急性冠脉综合征患者。CD28抗体阻断剂家族共抑制剂CTLA-4已获批准增强抗肿瘤T细胞PD1治疗癌症或慢性病毒感染的反应和阻断剂在临床试验中。这些抑制T细胞抑制剂的药物会增加自身免疫的风险，并预计会加剧动脉粥样硬化，如是否存在抗PD-1Ldlr公司^−/−老鼠。共抑制途径的临床有用激动剂有待开发。

动脉壁细胞的抗原表达能力与免疫特权Tunica媒体

除了骨髓来源的“专业”APC之外，固有血管壁细胞本身可能参与抗原提呈在人类血管疾病中(Pober和Tellides，2012). 尤其是内皮细胞血管壁和血室之间的接口抗原对T淋巴细胞有效。奇怪的是，人类SMC向T细胞很差，如果有的话(Murray等人。，1995). SMC缺乏共刺激分子OX40L，这是导致他们作为APC的无能(Zhang等人。，2010). SMC产生吲哚胺双加氧酶（IDO）的能力可能也有助于人类内皮细胞的分化能力SMC充当APC。IDO提高色氨酸的分解代谢可损害局部T细胞反应(卡菲等人。，2007). 这一发现为动脉壁中层的“免疫特权”突尼斯媒体，一个主要由SMC占据的场所(Dal Canto等人，2001年). IFN-γ，是激活的T细胞，可以增强SMC中的IDO活性，提供另一水平的可能限制内膜适应性免疫反应传播的控制血管壁以外的抗原(Sakash等人。，2002). 这些有趣的生物学特性的临床意义观察结果有待全面解释。

激发适应性免疫的抗原动脉粥样硬化

细胞和体液适应性免疫反应的运作，意味着抗原刺激是动脉粥样硬化的驱动因素。的确，两个基于人类的候选自身抗原-LDL和Hsp60已经出现研究和动物实验(Stemme等人。，1995;Xu等人，1992年).

胞质伴侣蛋白Hsp60与类似物具有高度同源性原核病原体中的蛋白质。CVD患者和高胆固醇血症动物具有对Hsp60的抗体和T细胞反应。内皮细胞暴露于血液动力学或代谢应激表达Hsp60的方式可能使其暴露于免疫系统，导致血管壁上的自身免疫攻击。早期家兔和小鼠的实验报告，Hsp60或同源分枝杆菌Hsp65加重动脉粥样硬化(Xu等人，1992年). 基因靶向的最新研究小鼠表明，免疫这种抗原可能导致保护性免疫Treg细胞数量增加的反应以及抗体反应伴随减少的疾病(Afek等人。，2000;Klingenberg等人。，2012;Maron等人，2002年).因此，对Hsp60的免疫反应可能参与人类和动物的动脉粥样硬化过程。然而热休克蛋白的参与仍然是个谜。

低密度脂蛋白本身是动脉粥样硬化的另一种假定自身抗原(图1). 作为胆固醇转运和心血管疾病的主要危险因素，低密度脂蛋白参与疾病过程中的因果关系。低密度脂蛋白颗粒由疏水核心组成酯化胆固醇和甘油三酯被极地外壳覆盖磷脂、游离胆固醇及其大特征的单一副本载脂蛋白，550kDa载脂蛋白B100（apoB100）。

在单独的窗口中打开

图1

低密度脂蛋白作为抗原的潜在促进作用动脉粥样硬化

天然低密度脂蛋白可以进行轻微的氧化修饰，使其被APC（可能包括DC）上的PRR，但不会改变氨基酸侧链在ApoB中充分干扰免疫原性。ApoB衍生蛋白质，在自身MHC环境中呈现，具有适当的协同刺激，刺激抗原特异性T细胞克隆的增殖并加重动脉粥样硬化形成。

对低密度脂蛋白组分反应的抗体包括天然免疫球蛋白M磷脂成分的（IgM）抗体以及高亲和力IgG蛋白质和脂质表位抗体(米勒等，2011年). 与磷酸胆碱头反应的抗体磷脂酰胆碱，一种普遍存在的磷脂，在氧化后暴露，但不是天然低密度脂蛋白，构成了所有天然抗体的很大比例。虽然这些抗体的抗原结合位点几乎没有多样性亲和力低，接触抗原可提高抗磷脂的滴度抗体，如感染梅毒杆菌.同样，当高胆固醇血症时，抗磷脂抗体滴度增加小鼠发生动脉粥样硬化。

非免疫性高胆固醇血症引起的B细胞水螅瘤阿波^−/−小鼠表现出一些带有某些天然抗体的自发自身抗体(Binder等人，2008年). 因此，E06抗oxLDL抗体阿波^−/−老鼠与名为T15的天然IgA抗体相同。这种抗磷酰胆碱抗体不仅与oxLDL结合，还与暴露在凋亡细胞表面和细胞壁美国。肺炎杆菌这一观察结果表明分子拟态在低密度脂蛋白的自身免疫反应和肺炎球菌。接种热灭活肺炎球菌后高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化病变Ldlr公司^−/−小鼠；因此，免疫力针对肺炎球菌磷脂的部分保护作用动脉粥样硬化的分子模拟(粘合剂等al.，2003年). 这一发现与之前的观察结果一致，即脾脏B细胞携带保护动脉粥样硬化的免疫功能，并且脾脏切除后的人类显示心血管疾病发病率增加(Robinette和Fraumeni，1977年).

低密度脂蛋白不仅引起产生天然抗体的B1细胞的扩增也可以产生高亲和力IgG抗体的B2细胞。这个回应涉及T细胞帮助。事实上，动脉粥样硬化患者的病变分析高胆固醇血症小鼠已经鉴定出识别LDL的T细胞表位。有趣的是，T细胞识别“天然”寡肽载脂蛋白B100而非氧化蛋白的基序和广泛的低密度脂蛋白氧化抑制T细胞反应性(图1;Hermansson等人，2010年).自相矛盾的是，氧化通过清除剂促进LDL进入APC受体。因此，最佳氧化窗口可能会产生自身免疫性到低密度脂蛋白，因此经过最小氧化的低密度脂素颗粒允许APCs摄取，但免疫显性T细胞表位保持未氧化，允许T细胞细胞识别APC表面ApoB100肽-MHC复合物(图1). 为了支持这一推测，给药ApoB100结合TCR的Vβ结构域抗体通过阻断免疫突触防止抗低密度脂蛋白免疫(Hermansson等人，2010年). 这次干预不仅调节细胞和体液抗低密度脂蛋白反应，而且动脉粥样硬化病变的发展。

动脉粥样硬化发生中的B细胞平衡

积累的数据，主要来自动脉粥样硬化小鼠，支持B细胞在调节动脉粥样硬化中的作用。初步研究表明高脂血症小鼠脾切除术后动脉粥样硬化加重(Caligiuri等人，2002年). 收养性转移脾切除术后小鼠的B细胞抑制了加速的动脉粥样硬化形成。通过服用抗CD20实现的非选择性B细胞耗竭然而，抗体可减少小鼠动脉粥样硬化(Ait-Oufella等人，2010年). 后续研究使用B细胞激活因子（BAFF）信号的中断表明淋巴细胞B2亚群促进小鼠动脉粥样硬化(Kyaw等人，2013年;Sage等人，2012年). 当前实验证据支持B1淋巴细胞天然抗体突变实验的观点动脉粥样硬化（见下文），而B2细胞加剧了这一过程(表1). B2人群似乎通过增强抗体依赖性机制加剧动脉粥样硬化促炎细胞因子的作用(Kyaw等人2012年). 因此，与T淋巴细胞一样B淋巴细胞亚群对实验产生相反的影响动脉粥样硬化。这些观察结果表明了几种新的治疗途径包括利用生物治疗和通过接种引发自然抗体反应，如下所述(Nilsson等人，2013年;Townsend等人，2010年). 虽然人类动脉粥样硬化确实如此含有一些B淋巴细胞，适用于B淋巴细胞的新兴结果细胞生物学在小鼠损伤到人类的情况仍不确定。

P.L.得到了国家心脏、肺和血液研究所的资助（HL80472；HL48743；HL80731）。A.H.L.得到了国家卫生研究所（HL87282）。G.K.H.得到了瑞典政府的资助研究委员会（拨款6816和8703）、瑞典心肺基金会、战略研究基金会（SSF）、斯德哥尔摩县议会和欧盟委员会。P.L.和G.K.H.都得到了基金会的资助勒杜克。P.L.是一名无偿顾问，参与以下临床试验：诺华。