基本上，所有神经退行性疾病都与细胞废物的错误积累有关。其中，错误折叠或过度磷酸化的蛋白质是大脑最难处理的蛋白质之一。例如，tau和β-淀粉样蛋白可以作为稳定的聚集物积累，在阿尔茨海默病等疾病中具有神经毒性(1). 细胞内蛋白酶体降解和自噬被认为是去除中枢神经系统蛋白质的主要手段，而每种蛋白质的功能障碍都与神经退行性变有关(2). 然而，许多细胞溶质蛋白被释放到大脑的间质空间，这表明细胞外处理途径也可以消除废物(三).
在整个身体组织中，细胞间的大量液体流入血液或淋巴，在清除潜在有毒代谢副产物方面发挥着重要作用。淋巴管与血管系统平行，是组织清除多余液体和蛋白质的主要途径。虽然淋巴管密度通常与组织代谢率相关(4)奇怪的是，大脑和脊髓没有这样的淋巴树。这令人困惑，因为神经元的高代谢活性预示着需要快速消除其代谢副产物。长期以来，人们一直认为脑脊液（CSF）的运动是由大脑脉络丛产生并流经脑室和基底池的，它构成了废物从大脑中扩散的“汇”，最终清除到全身循环。然而，大脑大部分区域的组织距离过大，阻碍了扩散和大量流动，使这一过程效率低下。例如，白蛋白需要100多小时才能通过1厘米的脑组织扩散(5).
自此，通过闭合的颅骨窗口对活小鼠进行双光子成像，可以直接观察脑脊液在完整大脑中的运动。这项技术揭示了脑脊液通过一条高度组织化的全脑通路与大脑中的间质液（ISF）快速交换，该通路由三个系列元素组成：动脉旁脑脊液流入途径、静脉旁ISF清除途径和细胞内跨星形细胞通路，这两条通路与细胞外血管旁通路相连(6). 具体而言，CSF通过围绕动脉的动脉旁空间；该空间由血管的胚乳表面和星形胶质细胞的顶端突起所包围。星形胶质细胞血管末端的水通道称为水通道蛋白4（AQP4）(7)促进对流流出动脉旁间隙并进入间隙（参见). 当脑脊液与ISF交换时，矢量对流通量将废物从动脉驱赶到静脉。ISF及其成分随后进入静脉旁间隙。当ISF通过静脉旁途径离开大脑时，它到达颈部的淋巴管，并最终将其内容物返回全身循环。放射性标记示踪研究表明，40%至80%的大蛋白和溶质通过宏观清除途径从大脑中清除(6). 脑脊液还可以通过蛛网膜绒毛排出，蛛网膜绒毛延伸至大脑的外保护膜层，使脑脊液能够进入血流，以及沿着腔室和颅脊神经根的部位。无论通过何种途径，其溶质和蛋白质最终到达肝脏，在那里被降解。因此，“glymphatic系统”因其对胶质水通道的依赖性和采用类似于外周淋巴系统的清除功能而得名，从而避免了局部蛋白质加工和降解的需要。相反，它有助于运输到其他组织使用的相同中央排泄和再循环位置。
顺其自然脑脊液和ISF的对流淋巴液通量将神经元代谢的废物推进静脉旁空间，从静脉旁空间直接进入淋巴管，最终返回全身循环供肾脏和肝脏清除。
对缺乏AQP4基因工程小鼠的研究表明，通过glymphatic途径的液体流量依赖于星形胶质细胞血管末端顶端膜上该水通道的特异表达(6). 如在创伤性脑损伤或中风中观察到的，当AQP4错误定位于星形胶质细胞的细胞体或不邻接血管系统的星形胶质细胞过程时(8,9)可溶性蛋白质通过glymphatic系统的清除率大幅下降。
一个有趣的问题是，在神经退行性疾病中，glymphatic系统是否在通过间隙传播纤维性tau聚集体方面发挥作用。将含有人τ蛋白聚集蛋白形式的小鼠脑提取物注射到表达野生型人τ的小鼠脑中，诱导野生型人tau自我组装成细丝。这导致τ聚集体从注射部位向远处大脑区域的病理扩散(2,三,10).
也许最有说服力的例子是在创伤性脑损伤后，脑脊液循环作为分散tau缠结初始种子的原因。由于轴突损伤，脑脊液中的tau浓度增加了40000倍(11). 因此，当大量τ染色的脑脊液通过动脉旁间隙进入脑组织时，它被最靠近血管旁边界的细胞吸收，从而产生典型的血管旁优势的τ免疫活性神经纤维缠结(12). 同样，脂肪族脑脊液内流也可能是β-淀粉样蛋白的恒定来源，这可能有助于脑淀粉样血管病中动脉旁沉积物的增长。反过来，通常作为CSF低阻力流入途径的动脉旁间隙也会随着淀粉样斑块的扩大而变窄，减慢了glymphatic的清除，从而加速了淀粉样蛋白的沉积(13).
因此，对涉及glymphatic清除的多种途径的研究可能会确定治疗神经退行性疾病的新靶点。例如，AQP4水通道的位置错误可能会导致神经退行性疾病的进展。因此，增强星形细胞血管末梢AQP4通道的插入和活性可能减轻甚至逆转蛋白质相关神经退行性疾病的进程。
能否评估glymphatic清除的效率？对大鼠的临床前分析表明，磁共振成像可以提供大脑范围内的脂肪族内流和外排图，通过该图可以推导出清除动力学，并在受试者之间进行比较(14,15). 通过将这种方法推广到人类，可能会发现有患阿尔茨海默病风险的患者，这些患者在症状性神经退行性变发生之前将从治疗干预中受益。同样，这种类型的分析可以监测治疗反应，以及识别预测对糖脂代谢下降更敏感的遗传标记。这种方法也适用于患有慢性创伤性脑病的脑损伤患者，其特征是血管旁τ缠结和早期神经元变性(12). 目前还没有明确的诊断方法来识别易感人群，因此也没有办法实现早期临床干预。认识到大脑与所有其他器官一样，使用局部和组织范围的机制清除间质蛋白废物，可能会为神经退行性变的病理生理学和预防以及人类中枢神经系统的损伤和蛋白病提供新的见解。
