肠子。作者手稿；PMC 2013年8月10日提供。
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美国国立卫生研究院：尼姆斯487633
慢性丙型肝炎无应答患者血清纤维化标志物与肝病进展相关
医学博士。，1 医学博士。，2 医学博士。，三 医学博士、理科硕士。，4 硕士、硕士。，5 医学博士、博士。，6 医学博士。，1 ，博士。，7 医学博士。，8,1和HALT-C试验组
罗伯特·J·丰塔纳
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
朱尔斯·丁斯塔格
2马萨诸塞州总医院胃肠科（医疗服务）和哈佛医学院医学部
赫伯特·邦科夫斯基
三康涅狄格州法明顿康涅狄克大学健康中心医学系、分子与结构生物学系和肝胆胰中心（Bonkovsky博士目前的地址是北卡罗来纳州夏洛特卡罗来纳医学中心）
理查德·斯特林
4弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学医学中心肝病科
扎卡里·D·古德曼
6华盛顿特区武装部队病理学研究所，肝脏病理学和退伍军人管理局病理学特别参考实验室
安娜·S·F·洛克
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
伊丽莎白·赖特
7马里兰州贝塞斯达国家卫生与公共服务部国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病研究所所长办公室
格蕾丝·L·苏
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
8退伍军人事务-密歇根州安娜堡市安娜堡医疗保健系统
1密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院内科
2马萨诸塞州总医院胃肠科（医疗服务）和哈佛医学院医学部
三康涅狄格州法明顿康涅狄克大学健康中心医学系、分子与结构生物学系和肝胆胰中心（Bonkovsky博士目前的地址是北卡罗来纳州夏洛特卡罗来纳医学中心）
4弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学医学中心肝病科
5马萨诸塞州沃特敦新英格兰研究院
6华盛顿特区武装部队病理学研究所，肝脏病理学和退伍军人管理局病理学特别参考实验室
7马里兰州贝塞斯达国家卫生与公共服务部国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病研究所所长办公室
8退伍军人事务-密歇根州安娜堡市安娜堡医疗保健系统
将所有信件发送至，Robert J.Fontana，医学博士，密歇根大学医学副教授，3912 Taubman Center，Ann Arbor，MI 48109-0362，电话：（734）-936-4780，传真：（734-936-7392，ude.hcimu.dem@anatnofr 这是HALT-C试验的第49号出版物。*HALT-C试验在clinicaltrials.gov注册（#NCT00006164）。
- 补充资料
补充表1。
编号：D3AE306C-DE1C-4DCD-B6A8-489B3325782B
摘要
目标
本研究旨在探讨血清纤维化标记物水平与慢性丙型肝炎（CHC）患者临床和组织学疾病进展风险的关系
设计/设置
462名先前对聚乙二醇干扰素和利巴韦林无应答的患者被纳入了丙型肝炎抗病毒长期治疗肝硬化（HALT-C）试验的随机阶段，他们对基线和年度血清样本进行了透明质酸（HA）、3型前胶原n末端肽、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1和YKL-40的检测。
结果措施
所有患者在第2年和第4年进行了预处理肝活检和随访活检。组织学进展被定义为非肝硬化患者Ishak纤维化评分增加≥2分。临床结果包括失代偿、肝细胞癌、死亡或CTP评分增加至≥7。
结果
患者平均年龄为49.5岁，39%的患者在入院时患有组织学肝硬化。69例（15%）疾病进展患者的基线HA、YKL-40和TIMP-1水平与其他实验室参数均显著相关（p<0.0001）。预测临床结果的最佳多元模型包括基线胆红素、白蛋白、INR和YKL-40水平。所有基线血清纤维化标记物水平也与209例非肝硬化患者中70例（33%）发生的组织学纤维化进展显著相关（p<0.0001）。然而，基线HA和血小板计数在预测组织学进展方面最好（AUC=0.663）。
结论
有临床和组织学疾病进展风险的CHC患者治疗前血清纤维化标记物水平显著升高。如果在其他队列中得到验证，这些标记物的测量可以帮助识别CHC患者，这些患者将受益于更频繁和更深入的监测。
关键词：肝硬化、非侵入性标志物、肝纤维化、自然病史、病毒性肝炎
介绍
随着肝硬化、失代偿期和肝细胞癌（HCC）患者比例的增加，预计未来20年与慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染相关的发病率和死亡率将大幅增加。[1,2]管理指南建议对潜在抗病毒治疗候选患者进行肝活检，以分级和分期肝脏疾病的严重程度，并协助决策。[三–6]然而，由于肝活检的风险和采样的可变性，需要准确可靠的非侵入性方法来评估慢性丙型肝炎（CHC）患者发展为肝纤维化恶化的风险增加的情况。[7,8]许多生化指标、血清纤维化标记物算法和肝弹性测量已被提出用于无创性评估CHC患者的疾病严重程度。[9–13]然而，这些模式中的大多数尚未在一大群CHC患者中进行测试或验证，这些患者被前瞻性跟踪组织学和/或临床肝病进展。
对抗病毒治疗无效的CHC患者使用“维持性”干扰素可能会减缓肝病进展的速度。[14,15]因此，在之前的无应答者中开展了几项大型随机对照研究，以确定维持性干扰素是否可以降低临床失代偿率和组织学疾病进展。[16–19]在丙型肝炎抗病毒长期治疗抗肝硬化试验（HALT-C）中，1050名晚期纤维化患者的组织学疾病进展率和临床结果相似，这些患者随机接受聚乙二醇干扰素或不进行额外治疗，随访3.5年以上。[18]在四个HALT-C试验临床地点进行了额外的研究，以确定血清纤维化标记物水平是否与初始疾病严重程度和疾病进展相关。在我们的分析中，我们检测到预处理血清透明质酸（HA）、组织抑制剂基质金属蛋白酶-1（TIMP-1）、YKL-40和3型前胶原n末端肽（PIIINP）水平与基线疾病严重程度之间存在显著相关性。[10]此外，与预处理基线相比，在48周的全剂量聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗后获得持续病毒学应答的受试者，72周时所有这些标记物水平均显著下降，这表明这些分析物反映了积极的纤维生成和纤维溶解。[20]在当前的研究中，在HALT-C试验的随机阶段，检测了预处理基线血清纤维化标记物水平，作为临床和组织学疾病进展的潜在预测因子。我们还假设，与没有进展的患者相比，在经历临床或组织学疾病进展的受试者中，这些分析物的水平会随着时间的推移而增加。
方法
患者人数
随机HALT-C试验患者在登记后12个月内通过肝活检检测到血清HCV RNA和桥接性肝纤维化（即Ishak纤维化评分≥3）或肝硬化，并且未能对之前的聚乙二醇干扰素和利巴韦林疗程产生持续的病毒学反应[18]最初，受试者在研究的“导入阶段”用聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林复治24周。在第20周仍处于病毒血症状态的受试者在第24周有资格随机化接受聚乙二醇干扰素维持治疗与3.5年不治疗；根据聚合酶链反应（PCR）检测（Roche Molecular Systems，COBAS Amplicor v 2.0，灵敏度为100 IU/ml），20周时HCV RNA检测不到的受试者继续参与该研究的“应答者组”，并完成了48周的联合抗病毒治疗。在应答组治疗后出现治疗突破或治疗后病毒学复发的患者也有资格入选。最后，接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗至少12周但未清除病毒的快速患者符合随机分组的条件。在密歇根大学、马萨诸塞大学/康涅狄格大学、麻省总医院和弗吉尼亚联邦大学进入随机阶段的所有HALT-C试验参与者在基线检查时以及随机分组后的第12、24、36和48个研究月收集了血清。从全血样本中分离的血清立即在−80°C下冷冻，并储存在中央仓库（马里兰州盖瑟斯堡SeraCare）。该研究得到了当地机构审查委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意书。
随机阶段的实验室和临床评估
终身饮酒量是根据斯金纳调查的修正进行估算的。[18]在当地医院实验室获得常规基线实验室值（即血清AST、ALT、白蛋白、胆红素、血小板计数）。基于HOMA-IR的胰岛素抵抗计算为HOMA=[（胰岛素*葡萄糖）/22.5]*0.5551。根据Ishak评分系统定义的肝纤维化和炎症程度对基线肝活检进行评分，肝脂肪变性程度估计为0-4级[21,22]脾肿大定义为脾脏长度>13 cm。
在随机阶段，每3个月观察一次所有患者，以进行实验室和临床评估。此外，每年进行一次肝脏超声检查以筛查HCC，每3个月进行一次血清甲胎蛋白水平检测。该研究的临床终点包括三个月内两次分别将CTP评分增加至≥7，静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝癌或死亡。对于基线检查时患有非肝硬化纤维化的亚组患者，组织学进展被定义为Ishak纤维化评分增加≥2分。[18]
在四个参与地点，共有624名患者被纳入HALT-C试验的随机阶段。在当前研究中，462名患者的基线特征与162名排除患者的基线特点相似，包括肝硬化频率和疾病进展的可能性。然而，排除的患者更有可能是白人（86%对73%），而黑人（9%对24%）的可能性较小，p=0.0001。
血清纤维化标记物分析
如前所述，使用商用ELISA对储存的血清样本进行TIMP-1（正常范围：80至500 ng/ml）（明尼苏达州明尼阿波利斯市研发系统公司Quantikine）、YKL-40（正常范围为24至125 ug/l）（Metra YKL-400，Quidel Corp，加利福尼亚州圣地亚哥）和PIIINP（正常范围2至4 ug/l。[10]超过定量上限的样品使用1:10的稀释液重新测试。使用LiBASys分析仪（弗吉尼亚州里士满Wako Diagnostics）通过自动液相免疫分析测定血清HA水平（正常范围：10至100 ng/ml）（10）。在第12个月对421名患者、第24个月对404名患者、第36个月对380名患者和第48个月对364名患者进行血清检测。
统计分析
需要时对非正态分布变量进行对数转换。当考虑所有四个血清纤维化标记物来预测临床和组织学进展时，首先，调整所有非侵入性临床进展预测因子的模型（变量p<0.20)以及种族、年龄、性别和BMI都是合适的。然后，根据该模型，只保留了p<0.05的变量，这成为每个血清纤维化标记物的最终临床/实验室多变量模型。然后，我们调整了所有组织学变量（如肝硬化、肝脂肪变性），并生成了仅包含显著变量的最终模型此外，还构建了一个包含所有基线血清纤维化标记物水平以及与结果显著相关的其他因素的多变量模型，以确定最佳总体模型。对于首次临床结果的时间，使用Cox比例风险回归，并在患者最后一次随访时或随机化后1400天（即3.8年）（以先发生者为准）对数据进行审查。对于组织学进展的时间，使用互补对数回归分析。使用Akaike的信息准则（AIC）统计来比较各个模型的拟合优度，AIC最低的模型被认为是最佳的。[23]为了证明模型评分与结果相关，患者被分为三组（低、中、高风险）根据75第个和90第个多元模型分数分布的百分位数。为了评估单个分析物水平随时间的变化，使用了随机效应模型（通过SAS程序混合）。具体来说，这些模型包括使用重复语句的时间随机效应，以及时间与治疗组的相互作用。所有分析均在数据协调中心（马萨诸塞州沃特敦新英格兰研究所）使用SAS统计软件9.2版（北卡罗来纳州卡里SAS研究所）进行。
表1
| 特性 | 所有患者
N=462人 | 与临床
进展
n=69 | 没有
临床
进展
n=393 | p值* | 危险比
（95%置信区间） |
|---|
| 人口统计学的 |
| 年龄（岁） | 49.5 (6.95) | 50.0 (6.58) | 49.5 (7.02) | 0.78 | 1.05 (0.75, 1.47)^ |
| %男 | 70.3% | 72.5% | 70% | 0.74 | 1.09 (0.65, 1.86) |
| 比赛 | | | | 0.63 | |
| 西班牙裔百分比 | 3.7% | 1.4% | 4.1% | | 0.40 (0.06, 2.87) |
| %黑色 | 23.8% | 23.2% | 23.9% | | 0.90 (0.52, 1.58) |
| %白人 | 72.5% | 75.4% | 72% | | 裁判 |
| 副发病变 |
| %糖尿病 | 27.9% | 42% | 25.4% | 0.0042 | 2.01 (1.25, 3.24) |
| 体重指数（kg/m2) | 29.9 (5.55) | 29.9 (5.48) | 30 (5.57) | 0.97 | 1.00 (0.80, 1.25)^^ |
| 躯干肥胖症百分比 | 51.1% | 48.5% | 51.6% | 0.64 | 0.89 (0.55, 1.43) |
| 当前吸烟者百分比 | 31.1% | 36.2% | 30.2% | 0.19 | 1.39 (0.85, 2.27) |
| 终身饮品总量 | 18,514 (28,053) | 19,097 (23,846) | 18,412 (28,757) | 0.66 | 1.02 (0.93, 1.12)** |
| HCV参数 |
| 之前的HALT-C状态 | | | | 0.114 | |
| %无响应 | 62.3% | 66.7% | 61.6% | | 0.90 (0.53, 1.53) |
| 突破/复发百分比 | 13.6% | 5.8% | 15% | | 0.32 (0.11, 0.95) |
| %快递 | 24% | 27.5% | 23.4% | | 裁判 |
| 对数HCV RNA（IU/ml） | 6.46 (0.51) | 6.24 (0.45) | 6.5 (0.51) | <0.0001 | 0.46 (0.32, 0.66) |
| %HCV基因型1 | 93.9% | 95.7% | 93.6% | 0.74 | 1.21 (0.38, 3.86) |
| %Peginterferon臂 | 49.4% | 52.2% | 48.9% | 0.62 | 1.13 (0.70, 1.81) |
| 实验室参数 |
| 血清AST/ALT | 0.90 (0.28) | 1.09 (0.33) | 0.86 (0.26) | <0.0001 | 6.54 (3.63, 11.77) |
| 碱磷比（ULN） | 0.91 (0.46) | 1.14 (0.55) | 0.87 (0.43) | <0.0001 | 2.14 (1.55, 2.96) |
| 总胆红素（mg/dl） | 0.74 (0.37) | 0.90 (0.48) | 0.71 (0.35) | <0.0001 | 2.68 (1.64, 4.38) |
| 印度卢比（%>1） | 33.1% | 63.8% | 27.7% | <0.0001 | 0.24 (0.15, 0.40) |
| 白蛋白（g/dl） | 3.83 (0.37) | 3.53 (0.41) | 3.88 (0.33) | <0.0001 | 0.091 (0.05, 0.16) |
| 血清肌酐（mg/dl） | 0.84 (0.16) | 0.84 (0.18) | 0.84 (0.16) | 0.91 | 0.92 (0.20, 4.16) |
| 血小板（10三/毫升） | 170.6 (67.5) | 131.1 (70) | 177.6 (64.7) | <0.0001 | 0.98 (0.98, 0.99) |
| 对数YKL-40（ug/l） | 2.45 (0.41) | 2.69 (0.38) | 2.40 (0.40) | <0.0001 | 4.82 (2.69, 8.63) |
| PIIINP（微克/升） | 6.19 (2.64) | 7.36 (2.94) | 5.99 (2.53) | <0.0001 | 1.16 (1.08, 1.24) |
| TIMP-1（纳克/毫升） | 237.34 (65.7) | 267.28 (79.4) | 232.01 (61.6) | <0.0001 | 1.08 (1.04, 1.11)# |
| 对数HA（ng/ml） | 1.96 (0.43) | 2.23 (0.46) | 1.91 (0.41) | <0.0001 | 4.79 (2.82, 8.13) |
| %肝硬化（Ishak 5/6） | 39.4% | 72.5% | 33.6% | <0.0001 | 4.48 (2.64, 7.61) |
| %肝脂肪变性≥2 | 44.2% | 46.4% | 43.8% | 0.65 | 1.12 (0.70, 1.79) |
结果
总体研究人群
462例HALT-C患者的平均年龄为49.5岁，70%为男性，73%为白人，49%随机接受低剂量聚乙二醇干扰素治疗(). 总的来说，28%的人患有糖尿病，平均BMI为29.9 kg/m239%有组织性肝硬化。
临床结果的基线预测因素
在平均51个月的随访中，462例患者中有69例（15%）出现了主要临床结果，包括CTP评分增加（n=40）、HCC（n=7）、腹水（n=32）、脑病（n=15）、静脉曲张破裂出血（n=8）和死亡（n=24）。由于聚乙二醇干扰素和未经治疗的对照组患者的转归率相似，因此将这两组患者合并进行此分析。正如预期的那样，出现初步临床结果的患者的基线特征表明，活检时发生肝硬化的可能性更高，胆红素和INR水平更高，白蛋白和血小板计数更低(). 此外，与没有临床进展的受试者相比，最终获得初步临床结果的受试对象的HA、YKL-40、PIIINP和TIMP-1的预处理水平均显著升高。基线肝硬化患者的总临床转归率为27.5%，非肝硬化纤维化患者为6.8%。
临床结果的多元模型
使用多元回归分析确定个体血清纤维化标记物水平与其他基线参数的联合效用。尽管基线PIIINP水平与单变量分析的临床结果显著相关()在包含PIIINP的多变量模型中，只有基线胆红素、INR和白蛋白水平保持相关(补充表1). 相反，当基线TIMP-1水平与其他基线变量相结合时，生成了一个由基线TIMP1、胆红素、INR和白蛋白水平组成的多变量模型。类似地，当基线HA水平与来自，生成了一个由HA、胆红素、INR和白蛋白水平组成的多变量模型。最后，当基线YKL-40水平与其他变量相结合时，生成了由YKL-400、胆红素、白蛋白和INR水平组成的多变量模型。
除上述多变量模型外，最终模型包括所有4个基线血清纤维化标记物水平，以及来自建造完成。该试验证实了一个最终模型，该模型由基线总胆红素、白蛋白、INR和YKL-40水平组成，用于预测临床结果，与其他多变量模型相比，该模型的AIC最低。在AIC保持不变的情况下，纳入糖尿病、基线Ishak纤维化和肝脂肪变性评分并没有改善模型的性能（数据未显示）。描述临床结局风险的方程式为临床风险评分=0.883*（总胆红素）+0.809（INR>1.0）−1.63*（白蛋白）+0.89*（Log YKL-40）。
该模型的输出可分为临床结果发展的低风险（得分<−2.5）、中等风险（得分介于−2.5和−1.7之间）和高风险（得分>-1.7）。每在324名HALT-C试验中，只有8%的低风险评分患者预计会出现主要临床结果，而在65名中等风险评分患者中，这一比例为30%，在44名高风险评分患者中，这一比例为65%。例如，总胆红素为0.7 mg/dl，INR为1.1，白蛋白为3.8 g/dl，YKL-40水平为550 ng/ml的患者的风险评分为−2.32，在随访期间处于临床结果发展的中等风险。
随访期间出现主要临床结果的风险。风险评分低于−2.5的324名HALT-C试验患者的临床结局风险较低（8%），而风险评分>−1.7的44名患者的临床结果风险最高（65%），需要进行最严格的监测。
将从我们的数据集（模型1）导出的模型与将血清PIIINP、TIMP-1和HA水平纳入一种称为“增强型肝纤维化评分”或ELF评分的算法的模型进行比较。[24]模型1的AIC反映了其预测结果的总体拟合优度为710，而ELF评分的AIC为760，表明模型1比ELF评分更能解释临床结果的变化。
血清纤维化标记物水平随时间变化
临床进展患者的系列YKL-40水平与未进展患者的水平进行比较使用随机效果建模如中所示随着时间的推移，两组患者的YKL-40水平均升高（p=0.0026），进展组患者的水平显著升高（p<0.0001）。此外，与没有进展的患者相比，进展者的数值重叠最小，这表明随着时间的推移评估纤维化标记物可能有助于识别疾病进展的高风险患者。
有无临床进展的HALT-C患者的血清纤维化标记物水平。2A）。69名疾病进展患者和393名无疾病进展患者的血清YKL-40水平随时间显著变化（p=0.0026）。进展组与非进展组的YKL-40水平也存在显著差异（p=<0.0001），但随着时间的推移，结果组的变化没有差异（p=0.21）。2B）。血清TIMP-1水平也随时间发生显著变化（p<0.0001），进展组与非进展组相比差异显著（p<00001），且随时间的变化因结果组而异（p=0.0023）。2C）。血清PIIINP水平随时间显著变化（p<0.001），在两个结果组中差异显著（p<00001），随时间的变化因结果组而异（p<0001）。2D）。血清HA水平随时间显著变化（p<0.0001），在两个结果组中存在显著差异（p<00001），并且随着时间的推移，结果组也存在差异（p=0.011）。
还分析了基线PIIINP、TIMP-1和HA水平随时间的变化使用随机效果建模.每，临床进展患者和未进展患者的平均PIIINP、TIMP-1和HA水平均随时间发生显著变化（P<0.0001）。此外，进展患者PIIINP、TIMP-1和HA的平均值始终高于未进展患者（P<0.0001）。最后，与非进展组相比，进展组PIIINP、TIMP-1和HA随时间的变化更大（P<0.0001）。
聚乙二醇干扰素治疗与血清纤维化标志物水平
治疗组分析HALT-C试验随机阶段的血清纤维化标记物水平，以确定接受低剂量聚乙二醇干扰素治疗的患者与未接受治疗的对照组相比是否有不同的水平。[20]聚乙二醇干扰素和未经治疗的对照组患者的YKL-40和TIMP-1水平均随时间发生显著变化（两者均p<0.0001），但两个研究组之间无显著差异（YKL-400 p=0.230，TIMP-1，p=0.34）(). 相比之下，虽然在接受治疗和未接受治疗的患者中，PIIINP和HA水平随着时间的推移发生了显著变化（p<0.0001），但在聚乙二醇干扰素治疗患者中，这两个标记物水平的增加明显更高（两者均p<0.000）(). 此外，与48个月相比，接受治疗的患者第54个月的PIIINP水平较低（7.1 ng/ml vs 7.5 ng/ml），而未治疗的患者在54个月vs 48个月的PI IINP含量较高（7.6 ng/ml对6.9 ng/ml）。此外，在第54个月，与第48个月相比，接受治疗的患者的HA水平下降（1.99 ng/ml vs 2.18 ng/ml），而未经治疗的患者HA水平也下降（1.93 ng/ml对2.24 ng/ml）。因此，在HALT-C随机阶段，与未治疗患者相比，聚乙二醇干扰素治疗患者的血清PIIINP和HA水平均出现非特异性增加，但程度低于导入阶段。[20]
治疗组的血清纤维化标记物水平随时间变化。3A）两组患者的血清YKL-40水平均随时间发生显著变化（p<0.0001），但各治疗组的变化无差异（p=0.23）。3B）。血清TIMP-1水平随时间发生显著变化（p<0.0001），但各治疗组的变化无差异（p=0.34）。3C）。两个治疗组的血清PIIINP水平随时间显著升高（p<0.0001）。聚乙二醇干扰素治疗的患者的水平较高（p=0.0015），而聚乙二醇干干素治疗的病人随时间的变化更大（p<0.0001）。3D）。两个患者组的血清HA水平也随着时间的推移发生了显著变化，P<0.0001），聚乙二醇干扰素治疗组的HA水平更高（P=0.0007），聚乙烯醇干扰素组的HA随时间的变化最大（P<0.0001）。
组织学进展的基线预测因素
在HALT-C试验中，非肝硬化纤维化患者的主要终点是纤维化恶化，即与基线相比，24个月或48个月时Ishak纤维化评分增加≥2分。[18]在280名预处理Ishak纤维化评分<5的患者中，209名患者进行了随访活检，足以进行分析。除了年龄较大（50.0 vs 47.6岁）和血清AST/ALT比值较低（0.84 vs 0.91）外，这209名患者的预处理特征与71名排除患者相似。在随访期间，70（34%）名患者的肝纤维化恶化，而139名患者的Ishak纤维化评分稳定或不变。此外，70例组织学进展患者中有3例（4.3%）出现临床结果，但139例组织学稳定患者中只有2例（1.4%）出现临床效果。
正如预期的那样，70名肝纤维化恶化患者的基线实验室特征表明患有更严重的肝病，包括血小板计数显著降低和胆红素水平升高(). 此外，在组织学进展的受试者中，基线HA、YKL-40、PIIINP和TIMP-1水平均显著高于未进展受试者。此外，有组织学进展的患者在基线检查时比那些没有进展但接受聚乙二醇干扰素治疗的患者肝脂肪变性更严重。
表2
组织学进展分析中209例HALT-C试验患者的治疗前特征
| 特性 | 全部
患者
N=209 | 使用
组织学
进展
n=70 | 没有
组织学
进展
n=139 | 对-
价值* | 危险
比率
（95%置信区间） |
|---|
| 人口统计学的 |
| 年龄（岁） | 50.0 (6.45) | 49.4 (5.4) | 50.3 (6.9) | 0.34 | 0.98 (0.95, 1.02)^ |
| %男 | 72.2% | 72.9% | 71.9% | 0.82 | 1.06 (0.54, 1.59) |
| 比赛 | | | | 0.30 | |
| 西班牙裔百分比 | 2.4% | 2.9% | 2.2% | | 1.19 (0.24, 2.14) |
| %黑色 | 23.9% | 17.1% | 27.3% | | 0.72 (0.11, 1.32) |
| %白人 | 73.7% | 80% | 70.5% | | 裁判 |
| 副发病变 |
| %糖尿病 | 23.4% | 27.1% | 21.6% | 0.39 | 1.26 (0.73, 1.79) |
| 体重指数（kg/m2) | 29.9 (5.5) | 30.1 (5.7) | 29.8 (5.4) | 0.82 | 1.00 (0.96, 1.05)^^ |
| 躯干肥胖症百分比 | 52.5% | 52.9% | 52.2% | 0.91 | 0.97 (0.50, 1.44) |
| 当前吸烟者百分比 | 27.3% | 27.1% | 27.3% | 0.92 | 1.03 (0.50, 1.55) |
| 终身饮品总量 | 15840 (21074) | 12951 (17143) | 17295 (22717.73) | 0.1910 | 0.91 (0.78, 1.05)** |
| HCV参数 |
| 之前的HALT-C状态 | | | | 0.41 | |
| %无响应 | 57.4% | 54.3% | 59% | | 0.93 (0.60, 1.25) |
| 突破/复发百分比 | 17.7% | 15.7% | 18.7% | | 0.85 (0.41, 1.28) |
| %快递 | 24.9% | 30% | 22.3% | | 裁判 |
| 对数HCV RNA（IU/ml） | 6.58(0.46) | 6.52(0.50) | 6.61(0.45) | 0.1832 | 0.71 (0.21, 1.21) |
| %HCV基因型1 | 95.2% | 92.8% | 96.4% | 0.25 | 0.58 (−0.33, 1.50) |
| %Peginterferon臂 | 47.4% | 44.3% | 48.9% | 0.66 | 0.90 (0.43, 1.37) |
| 实验室参数 |
| 血清AST/ALT | 0.84(0.23) | 0.87(0.26) | 0.82(0.21) | 0.0968 | 2.19 (1.27, 3.12) |
| 碱磷比（ULN） | 0.84(0.45) | 0.93(0.57) | 0.80(0.37) | 0.0661 | 1.47 (1.06, 1.89) |
| 总胆红素（mg/dl） | 0.71(0.37) | 0.77(0.45) | 0.68(0.32) | 0.1711 | 1.66 (1.06, 2.27) |
| 印度卢比（%>1） | 20.1% | 21.4% | 18.4% | 0.73 | 1.11 (0.54, 1.68) |
| 白蛋白（g/dl） | 3.93(0.31) | 3.91(0.35) | 3.94(0.29) | 0.69 | 0.86 (0.09, 1.63) |
| 血清肌酐（mg/dl） | 0.84 (0.16) | 0.83 (0.14) | 0.85 (0.17) | 0.38 | 0.52 (0.12, 2.24) |
| 血小板（10三/毫升） | 190 (60) | 172 (65) | 200 (54) | 0.0008 | 0.68 (0.46, 0.91) |
| 对数YKL-40（ug/l） | 2.38(0.38) | 2.46(0.37) | 2.33(0.38) | 0.0204 | 2.01 (1.42, 2.60) |
| PIIINP（微克/升） | 5.65(2.43) | 6.44(2.61) | 5.24(2.24) | 0.0013 | 1.12 (1.05, 1.19) |
| TIMP-1（纳克/毫升） | 222.7(53) | 234.6(49.6) | 216.5(53.8) | 0.0186 | 1.06 (1.01, 1.1)# |
| 对数HA（ng/ml） | 1.82(0.38) | 1.95(0.41) | 1.75(0.35) | 0.0003 | 2.88 (2.30, 3.46) |
| %Ishak纤维化评分为4 | 29.7% | 35.7% | 26.6% | 0.22 | 1.36 (0.83, 2.22) |
| %肝脂肪变性≥2 | 40% | 54.3% | 32.4% | 0.0022 | 2.09 (1.62, 2.56) |
| 肝活检长度（cm） | 1.95 (0.86) | 1.86 (0.81) | 2.01 (0.88) | 0.26 | 0.82 (0.49, 1.16) |
组织学进展的多变量模型
使用个人血清纤维化标记物水平的互补对数回归模型，结合其他实验室参数，基线YKL-40和TIMP-1水平与组织学进展无关。然而，当分别与其他实验室参数相结合时，基线PIIINP和HA水平与组织学进展显著相关。当所有4个血清纤维化标记物水平与其他基线实验室参数相结合时，最终确定了由基线血小板和透明质酸水平组成的多变量模型(补充表1). 纤维化进展的风险估计为风险=−0.3285*血小板+0.8831*logHA。模型的接收器-操作员特征曲线（AUROC）下的面积为0.663。纳入基线肝脂肪变性评分并没有改善模型性能（数据未显示）。
讨论
血清纤维化标记物被认为是评估肝病患者组织纤维化严重程度的简便方法。虽然这些标记物可以有效区分肝硬化患者和轻度或无纤维化的患者，但这些标记物在区分纤维化的各个阶段方面的作用有限。[25]开发准确可靠的预后生物标志物，这些标志物与肝脏疾病进展的临床重要里程碑相关，如失代偿和CTP评分恶化，也是一个积极的研究领域。[24,26]
HALT-C试验提供了一个独特的机会来测试几种血清纤维化标记物，作为临床和组织学疾病进展风险的单个或组合预测因子。本研究选择血清PIIINP、HA、TIMP-1和YKL-40水平，因为先前的研究已将其与CHC患者的疾病严重程度和进展联系起来。[27–30]特别是，与复发/无应答者相比，持续病毒学应答者的这些血清纤维化标记物减少，表明它们与肝纤维化密切相关。[20,28,29]此外，先前的纵向研究已将YKL-40的血清和肝组织表达与纤维化进展的风险联系起来。[30]
在单变量分析中，HA、PIIINP、YKL-40和TIMP-1的基线水平均与随访期间的临床结果风险密切相关(). 多元回归模型表明，除血清PIIINP水平外，当与其他基线实验室参数结合时，每个标记物都保持显著性。有趣的是，当分别与基线白蛋白、胆红素和INR水平相结合时，HA、TIMP-1和YKL-40水平都与临床进展相关，但包括YKL-400的模型表现最好，AIC最低。将我们的模型应用于单个患者可以将临床失代偿风险分层为低、中、高风险，并可能帮助临床医生确定哪些患者需要更密切的随访和监测(). 我们的研究结果与其他研究一致，这些研究证明了肝合成功能（白蛋白、INR）和排泄功能（胆红素）标记物在CHC和晚期纤维化患者中的短期预后效用。[31–33]然而，我们的数据也表明，将基线HA、TIMP-1或YKL-40水平添加到这些常规实验室参数中，可以显著提高预测CHC患者临床结局的能力。[34,35].此外，考虑时变协变量的辅助分析表明了类似的结果，这表明HA、TIMP-1和YKL-40水平可能不需要随着时间的推移而频繁监测.
将基线YKL-40水平确定为临床结果的独立预测因子是一项新的潜在重要发现。基线YKL-40水平与酒精性肝病患者的临床结果相关。[36]YKL-40是成纤维细胞和内皮细胞的生长因子，在肝纤维化活跃区域表达。[37,38]此外，YKL-40水平与肝移植术后复发性丙型肝炎患者星形细胞活化的组织学标志物和快速纤维化进展的风险密切相关[39]此外，YKL-40基因表达的功能多态性与CHC患者肝纤维化的严重程度相关，进一步加强了该蛋白在肝纤维化形成中的潜在重要性。[40]尽管各种实体器官肿瘤患者的血清YKL-40水平升高，但HALT-C试验在登记时排除了已知癌症的患者，临床结果回顾显示，我们队列中只有6例死亡归因于非肝恶性肿瘤。因此，我们的数据增加了越来越多的文献支持YKL-40作为肝纤维化临床有用生物标记物的潜在用途。
与未出现临床进展的患者相比，出现临床结果的患者的血清YKL-40水平随着时间的推移而增加(). 此外，随着时间的推移，血清PIIINP和TIMP-1水平也显著升高，与没有临床进展的患者相比，临床进展患者的血清PIIINP和TIMP水平持续升高。这些数据表明，这些标记物的系列评估可能对CHC患者的临床医生有用。然而，我们之前的研究也表明，在接受全剂量聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的患者中，PIIINP和HA水平非特异性增加。[20]因此，探讨了低剂量聚乙二醇干扰素对血清纤维化标志物水平的影响。YKL-40和TIMP-1水平均随时间显著增加，但在接受和未接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中，这些水平没有显著差异(). 相反，血清PIIINP和HA水平也随着时间的推移发生了显著变化，但与未治疗的患者相比，聚乙二醇干扰素治疗的患者的PIIINP和HA水平始终较高。这些数据证实了我们先前的观察结果，即聚乙二醇干扰素可能对其他组织产生全身影响，导致这些标记物随着时间的推移而增加。[41]为了支持这一点，与48个月相比，在54个月停止治疗后，PIIINP水平下降，但在未治疗的患者中保持不变或增加。
总的来说，我们的模型比ELF算法解释了更多的结果变化，AIC较低，表明预测临床结果的能力有所提高。此外，我们的模型表现优于不包括血清纤维化标记物的HALT-C队列中的模型（AIC为710对715）。[33]这些差异可能是由于我们的模型来源于HALT-C试验患者的这一子集，我们使用商业分析试剂盒而不是自动化平台，以及血清纤维化标记物水平之间的相互线性。添加肝脏组织学特征（如基线纤维化和脂肪变性）并没有改善模型的性能。[34,35]然而，我们的模型在预测临床结果方面比单独使用基线Ishak纤维化评分要好得多（AIC为710比760）。有限的资源使我们无法将我们的血清纤维化标记物面板与Fibrotest分析或其他拟议算法的预期结果进行比较，不幸的是，在HALT-C试验开始时，肝脏弹性成像无法使用。[27]
HALT-C试验也为探索血清纤维化标记物水平在预测组织学疾病进展可能性方面的作用提供了一个独特的机会。单变量分析显示，YKL-40、PIIINP、TIMP-1和HA的基线水平均与纤维化进展风险相关(). 然而，基线HA和血小板计数的多变量模型与组织学进展密切相关。众所周知，血小板计数低与更严重的肝纤维化相关，反映了门脉高压和脾功能亢进以及血小板生成素生成减少。[9,42]同样，据报道，基线和连续血小板水平与酒精性肝硬化患者发生静脉曲张和死亡的可能性较高有关。[43]血清HA水平的升高与肝纤维化恶化相关，这归因于肝窦对HA的清除减少和肝星状细胞产生HA的增加。[44]然而，由于观察到的AUROC预期出现假阳性和假阴性结果的频率，该模型的临床实用性可能受到限制。此外，只有患有晚期纤维化的CHC患者被纳入HALT-C，这可能限制了我们研究结果的推广性。
我们研究的优势包括大量特征良好的患者，他们对感兴趣的分析物进行了系列测试。此外，患者在对照临床试验的环境中接受治疗，临床疾病进展由独立专家委员会审查和确认的前瞻性确定的客观终点来定义。最后，组织学进展被定义为Ishak纤维化评分增加2分，而不是其他研究中使用的1个纤维化阶段。然而，取样错误和纤维化低估的可能性仍然存在。[7,8]由于HALT-C试验的严格纳入标准，我们的研究结果对其他CHC患者以及之前对聚乙二醇干扰素和利巴韦林无反应的患者的通用性可能有限。最后，后勤方面的限制使我们无法在登记患者中获得直接的门静脉压力测量值，以与我们的血清纤维化标记物数据进行比较。然而，这项研究是迄今为止对CHC患者血清纤维化标记物与肝病进展相关的最大和最长的前瞻性评估。
总之，TIMP-1、YKL-40和HA的预处理水平与基线白蛋白、胆红素和INR相结合，提高了识别CHC患者疾病进展风险增加的能力。在我们的最终模型中，包括预处理血清YKL-40水平，疾病进展的风险可以分为低、中、高风险组。与没有临床进展的患者相比，在临床进展的患者中观察到YKL-40水平和TIMP-1水平的增加，这进一步证明了这些纤维化标志物在追踪有疾病进展情况的风险的行为的、了一到中的观察的布，这一堆的支。然而，需要在纵向随访的独立患者队列中以及在纤维化严重程度分布更广的CHC患者组中验证我们的探索性模型。如果得到验证，结合标准实验室参数测量血清纤维化标记物水平可能有助于临床医生确定哪些CHC患者需要更密切的随访和监测。
摘要框
关于这个主题已经知道了什么。
新发现是什么：
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由基线YKL-40和其他常规实验室参数组成的算法与462名患有晚期纤维化且之前对抗病毒治疗无反应的CHC患者临床疾病进展的可能性密切相关，这些患者随访了3.5年以上。
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与非进展患者相比，临床疾病进展患者的血清YKL-40和TIMP-1水平随着时间的推移持续增加，这表明这些标记物在非侵入性监测CHC患者方面具有潜在的效用。
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基线透明质酸水平和血小板计数与组织学纤维化进展的风险相关
在可预见的未来，这些发现将如何影响临床实践：
致谢
本研究得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的支持（合同编号如下）。国家过敏和传染病研究所（NIAID）、国家癌症研究所、国家少数民族健康和健康差异中心以及国家研究资源中心的普通临床研究中心和临床及转化科学中心提供了额外支持，美国国立卫生研究院（拨款编号如下）。内容完全由作者负责，不一定代表国家研究资源中心或国家卫生研究院的官方观点。通过与美国国立卫生研究院签订的合作研究与开发协议（CRADA），Hoffmann-La Roche公司为开展本研究提供了额外资金。
除了本手稿的作者之外，以下人员在各参与机构参与本研究的患者的计划、行为和/或护理中发挥了重要作用，具体如下：
马萨诸塞大学医学中心，马萨诸塞州伍斯特：（合同号：01-DK-9-2326）Gyongyi Szabo，医学博士，Barbara F.Banner，医学博士；Maureen Cormier，注册护士；Donna Giansiracusa，注册护士
康涅狄格大学健康中心，法明顿，CT：（Grant M01RR-06192）Gloria Borders，注册护士，Michelle Kelley，注册护士
马萨诸塞州波士顿总医院：（合同编号：01-DK-9-2319，授予编号：M01RR-01066；授予编号：1 UL1 RR025758-01，哈佛临床和转化科学中心）医学博士Raymond T.Chung，医学博士Andrea E.Reid，医学博士Atul K.Bhan，医学博士Wallis A.Molchen，Cara C.Gooch
密歇根大学医学中心，密歇根州安阿伯：（合同号：01-DK-9-2323，Grant M01RR-00042，Grant 1 UL1 RR024986，密歇根临床与健康研究中心）Joel K.Greenson，MD，Pamela A.Richtmyer，LPN，CCRC，R.Tess Bonham，BS
弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学卫生系统：（合同号：01-DK-9-2322，授予编号：M01RR-00065）Mitchell L.Shiffman，医学博士，Melissa J.Contos，医学博士；A.Scott Mills，医学博士。Charlotte Hofmann，注册护士；Paula Smith，注册护士
美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，消化疾病和营养司，马里兰州贝塞斯达：James E.Everhart医学博士、Leonard B.Seeff医学博士、Patricia R.Robuck博士、Jay H.Hoofnagle医学博士
马萨诸塞州沃特敦新英格兰研究院：（合同号：01-DK-9-2328）Kristin K.Snow，理学硕士，理科博士，Margaret C.Bell，理学学士，公共卫生硕士，Teresa M.Curto，公共卫生博士
华盛顿特区武装部队病理学研究所：Fanny Monge、Michelle Parks
数据和安全监测委员会成员：（主席）Gary L.Davis，医学博士，Guadalupe Garcia-Tsao，医学博士
缩写
| AIC公司 | Akaike的信息准则 |
| AUROC公司 | 接收器操作员曲线下的面积 |
| CHC公司 | 慢性丙型肝炎 |
| CTP公司 | 儿童-海胆-普格 |
| 精灵 | 增强的肝纤维化评分 |
| 哈 | 透明质酸 |
| HALT-C型 | 丙型肝炎抗病毒长期治疗肝硬化 |
| 肝癌 | 肝细胞癌 |
| 丙型肝炎病毒 | 丙型肝炎病毒 |
| PIIINP公司 | III型前胶原n端肽 |
| TIMP-1公司 | 基质金属蛋白酶组织抑制剂 |
脚注
通讯作者有权代表所有作者和代表所有作者在全球范围内向BMJ出版集团有限公司授予独家许可，以及其被许可方允许本文章以GUT版本和任何其他BMJPGL产品发布，以利用我们许可证中规定的所有附属权利(H（H）ttp://group.bmj.com/products/journals/instructions-for-authors/licence-forms).
披露
与本项目无财务关系的作者为：
D.奈沙德姆，
J.L.Dienstag，
Z.D.古德曼，
E.C.赖特，
G.L.Su，
A部分。
以下是与NIDDK合作支持本研究的工业赞助商的披露信息，这些信息也列在手稿文本中。
作者与Hoffmann-La Roche，Inc.的财务关系如下：
R.J.Fontana是发言人的主席团成员；
H.L.Bonkovsky获得研究支持；
R.K.Sterling是一名顾问，接受研究支持，
A.S.Lok是一名顾问。
第B节。
此外，许多HALT-C试验研究人员与丙型肝炎领域的行业有其他关联，为了达到最高披露水平，我们也为您列出了这些关联。
R.J.Fontana:Bristol-Meyers Squibb——发言人办公室和顾问。雅培制药公司-顾问。拜耳/西门子–顾问。
J.L.Dienstag：顶点制药公司——获得研究支持。担任先灵葆雅研究所和人类基因组科学数据监测委员会成员。
H.L.Bonkovsky：默克接受研究支持。诺华制药公司–顾问和接受研究支持。Lundbeck Pharmaceuticals-顾问和发言人办公室。Vertex Pharmaceuticals–获得研究支持。
R.K.Sterling：WAKO Diagnostics–顾问，接受研究支持。先灵葆雅公司——顾问和演讲者局。葛兰素史克-发言人办公室。顶点制药——咨询委员会。
Z.D.古德曼：来自先灵葆雅和诺华的研究支持。
A.S.Lok：先灵葆雅公司-顾问，接受研究支持。Vertex Pharmaceuticals–顾问。诺华制药–获得研究支持。
工具书类
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