跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
神经药理学。作者手稿；PMC 2014年11月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
神经药理学。2013年11月；74: 18–22.
2013年2月21日在线发布。 doi（操作界面）：2016年10月10日/j.neuropharm.2013.02.010
PMCID公司：项目经理3718856
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院454394
PMID：23439383

长期强化：剥洋葱皮

罗杰·尼科尔1,*和凯瑟琳·罗氏2
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

自从发现长期增强（LTP）以来，已经发表了数千篇关于这一现象的论文。由于信息量如此庞大，因此很难不被淹没，尤其是对于那些没有直接参与该领域的人来说。本综述的目的是剥离尽可能多的层，并探讨LTP的核心属性。我们认为，与该现象有关的许多蛋白质并不是必需的，而是经常以间接方式调节LTP的阈值和/或幅度。所需的是NMDA受体激活，然后是CaMKII激活。CaMKII激活的结果是AMPA受体迅速招募到突触。这种招募与AMPA受体亚单位类型无关，但绝对需要足够的表面受体库。一个尚未解决的重要问题是，CaMKII激活究竟如何导致PSD中的修改，以允许快速浓缩。

介绍

大脑最显著的特征之一是它能够存储大量信息。突触连接强度的变化是上世纪初卡哈尔提出的一种学习和记忆机制，1949年希布提出了具体的突触模型。然而，直到发现长期增强（LTP）(布利斯和洛莫，1973年;洛莫，1966年)在这种情况下，海马体中短暂的高频突触刺激导致突触强度的长期持续增加，有实验证据支持这一建议。LTP至今仍是最引人注目的学习和记忆细胞模型。事实上，在这一领域没有竞争模式。在这篇综述中，我们讨论了LTP的最低要求以及我们对潜在分子机制的现有知识。

早期

在体内齿状回中发现LTP后，很快又有了两项重大进展。首先，证明海马切片制备中可以诱导LTP(施瓦茨克伦和韦斯特，1975年)其次，发现海马LTP需要谷氨酸受体的NMDA亚型(Collingridge等人，1983年). 现在人们普遍认为，NMDAR依赖型LTP在CNS中广泛存在。

LTP的多种形式

LTP领域的问题之一是语义。该领域从未明确确定过这种现象的精确定义。也许最广义的定义是短暂高频突触刺激后突触传递的长期（>30分钟）增强，尽管如下文所述，这并不是NMDAR依赖性LTP的严格要求。如果我们接受这个宽泛的定义，那么很明显，在不同的突触上描述了多种形式。最清楚的例子是海马苔藓纤维LTP，这是一种LTP形式，普遍认为它独立于NMDAR激活，并且具有不同于NMDAR-依赖性LTP的表达机制(尼科尔和马伦卡，1995年;Nicoll和Schmitz，2005年).

CA1区兴奋性突触多种形式LTP的问题要复杂得多。有人提出，LTP的特性取决于刺激的频率和模式（例如，100与200 Hz、θ突发刺激等）以及刺激强度。此外，有人提出LTP的特性会随时间而变化。例如，一个广为接受的模型表明，在LTP诱导后的某个时间点（>1小时），需要蛋白质合成来维持增强(约翰斯通和雷蒙德，2011年;雷曼和弗雷，2007年;Schuman等人，2006年). 然而，值得注意的是，尽管很少被引用，但已有一些控制良好的研究未能发现LTP在诱导后8小时内对蛋白质合成有任何依赖性（例如(Abbas等人，2009年;Villers等人，2012年). 为了增加表面上的复杂性，被提议参与LTP的蛋白质列表继续增长（远远超过100个），导致一些研究人员对LTP是否是一种可控制的现象感到绝望(Sanes和Lichtman，1999年).

有哪些策略可用于处理该领域的复杂性和困惑？首先，绝大多数关于LTP的研究都是在LTP特别稳健的CA1地区进行的。考虑到大脑中不同突触可能存在差异，将注意力集中在已有大量数据的CA1兴奋性突触上似乎是明智之举。此外，人们普遍认为，正是NMDAR的独特特性使LTP成为如此引人注目的学习和记忆模型。因此，虽然CA1兴奋性突触可能存在其他形式的LTP，但最令人感兴趣的是NMDAR依赖性LTP。

研究NMDAR相关LTP的方法

LTP研究中的部分困惑在于没有意识到关于LTP的归纳有两个独立的问题。第一个问题是什么控制NMDAR的激活，第二个问题是NMDAR激活后会发生什么？众所周知，诱导LTP只需要两个条件：谷氨酸与NMDAR结合和膜去极化。大多数研究使用了各种形式的强直刺激，以引起突触后膜的去极化。然而，破伤风对神经元去极化的有效性受到大量变量的影响。例如，改变GABA能抑制水平将对破伤风使突触后神经元去极化从而激活NMDAR的程度产生深远影响。事实上，任何影响去极化水平的操作（例如，突触后兴奋性、激活的突触数量、突触前递质释放等）以及因此NMDAR激活程度都会影响LTP，但这与理解LTP的中枢机制无关。这种混淆可能很好地解释了一长串假设为介导LTP的蛋白质(Sanes和Lichtman，1999年). 要确定LTP的要求，重要的问题是NMDAR激活后会发生什么。因此，为了以受控的方式研究LTP，必须能够精确地控制去极化。这是通过“配对”协议实现的。特别是一种方法是使用铯来阻断突触后神经元中的钾通道，以便在突触刺激期间，神经元可以保持在给定的膜电位（例如~0 mV）。

NMDAR依赖LTP期间的变化轨迹

尽管介导LTP诱导的主要机制，即NMDAR的激活，已被迅速阐明并取得一致，但LTP随后表达的机制多年来仍存在争议。特别是，对于LTP诱导后突触传递增强是由于突触前递质释放增加还是突触后AMPAR反应增加，尚不能达成一致。有大量的间接证据表明突触后表达机制(尼科尔，2003年;Nicoll和Malenka，1999年)但在LTP期间，突触失败率下降(贝克斯和史蒂文斯，1990年;Malinow和Tsien，1990年)强烈而突然地将观点转向突触前的一方。根据经典量子分析，这种变化表明发射器释放的概率增加(德尔·卡斯蒂略和卡茨，1954年). 随着一些CA1突触在突触后沉默（即仅包含功能性NMDAR的突触）的发现，人们对突触后的看法也发生了同样突然的改变。在LTP期间，这些突触迅速获得AMPAR反应，因此失败率降低。因此，这一发现为失败率的变化提供了突触后解释(Isaac等人，1995年;廖等，1995). 因此，LTP的突触后表达机制现在已被普遍接受，并进入了研究AMPAR向突触传递的精确机制的时代。

正如科学界经常发生的情况一样，技术进步有助于最终解决这场辩论。随着双光子显微镜的引入，人们可以对接受兴奋性突触的单根棘进行成像，并将谷氨酸释放到单根棘上。结合电生理学，人们现在可以进行一个“配对”实验，通过将谷氨酸释放到单个脊椎上来激活NMDAR，这可以与突触后去极化相结合。使用这种简化的系统，可以显示AMPAR介导的非激活响应的快速增强，该响应在实验期间持续，并取决于NMDAR的激活(哈维和斯沃博达，2007年;Lee等人，2009年;松崎等人，2004年). 在这个分辨率水平上，可以表明LTP确实是突触特异性的，因为邻近的突触没有增强。这些实验提供了明确的证据，证明LTP伴随着AMPAR反应的突触后增强。实验并不排除突触前成分，但考虑到增强的幅度与通过突触激活诱导LTP时的幅度相似，因此模型中不需要包含突触前成份。这些实验的另一个重要进展是观察到脊柱体积在实验期间持续快速增加(哈维和斯沃博达，2007年;Lee等人，2009年;松崎等人，2004年). 现在，这被认为是突触可塑性的一种强大且可重复的形态学关联。

NMDAR激活如何触发LTP？

一般认为，LTP需要通过NMDAR的钙流入。人们还一致认为，CaMKII是钙的下游靶点，CaMKII是两者都必需的(Giese等人，1998年)并且足够(Lledo等人，1995年;Pettit等人，1994年)对于LTP。根据生物化学研究，长期以来一直认为CaMKII可能负责维持突触强度的长期增加。在CaMKII的钙/钙调素激活过程中，分子经历自磷酸化，产生一种组成活性的钙非依赖性酶(Lisman等人，2012年). 神经元特别是PSD中CaMKII的丰富性及其独特的分子特性，使其成为“记忆分子”的极有吸引力的候选物。虽然很有吸引力，但最近在LTP诱导期间对单棘的双光子荧光寿命成像并不支持这种模型。发现配对期间CaMKII激活是暂时的，大约1分钟后返回基线(Lee等人，2009年). 因此，无论什么过程维持LTP，它都必须是CaMKII的下游。尽管已经确定了CaMKII的许多底物，包括AMPAR本身的磷酸化，但CaMKIL的关键下游靶点仍然难以捉摸(Barria等人，1997年;Mammen等人，1997年;Roche等人，1996年). 最近的证据表明，CaMKII可能触发Rho GTPases的局部持续激活，特别是RhoA和Cdc42，它们对结构和功能塑性都至关重要(Murakoshi等人，2011年). CaMKII如何激活这些Rho GTPase尚不清楚。激活的Rho-GTPase如何最终招募AMPAR到突触也是一个谜。

长期以来，人们一直认为NMDAR在可塑性中的关键作用（也许是唯一的作用）是通过短暂升高脊椎钙来触发LTP。然而，越来越多的证据表明，NMDAR激活后，CaMKII通过与GluN2B亚单位的C-tail结合而转移到PSD，这种相互作用对LTP很重要(巴里亚和马利诺，2002年;拜耳等人，2006年;Halt等人，2012年;斯特拉克和科尔布兰，1998年). 该模型最初是通过在野生型切片培养的神经元中过度表达突变的GluN2B来测试的，该突变的Glu N2B没有结合CaMKII(巴里亚和马利诺，2005年). 表达这种突变体的神经元没有表现出LTP。最近，产生了一种敲除小鼠，其中野生型GluN2B亚单位被突变型取代，该突变型不能结合CaMKII(Halt等人，2012年). 尽管这种突变阻止了CaMKII向突触的移位，但LTP仍然可以被诱导，尽管是野生型的50%。需要进一步研究以确定CaMKII与GluN2B结合在LTP生成中的确切作用。

AMPAR贩运的重要性

人们普遍认为，AMPAR在突触之间的动态但高度调控的贩运对LTP的表达至关重要。在过去的15年里，LTP领域已经转向分子方法，以研究调节AMPAR迁移率的基本细胞生物学。研究通常集中在三个重要领域：1）受体本身的修饰（磷酸化和蛋白质-蛋白质相互作用及其对贩运的影响）；2） AMPAR辅助亚单位在LTP中的作用；PSD支架蛋白的作用。

在LTP期间，突触如何获得AMPAR有两种通用模型。这些模型并不相互排斥。在第一个模型中，活性依赖的步骤是突触捕获表面受体，这些受体通过侧向扩散自由进出突触(Opazo等人，2012年). 人们可以想象，活动增加了PSD中可用的受体结合位点或“缝隙”的数量，或者活动改变了AMPAR，使其扩散到突触时被捕获。在第二种模型中，活动触发胞吐，将AMPAR从细胞内池插入突触。有人提出，胞吐发生在突触周围，在这种情况下，仍需要一种方法来捕获胞吐受体。

已有三种方法用于研究AMPAR突触后胞吐。第一种方法是对表达受体进行成像，这些受体在其细胞外N末端标记有对pH敏感的超黄道pHfluorin（SEP）。SEP标记的受体，通常是GluA1亚单位（SEP-GluA1），在内体的酸性环境中猝灭，但当暴露于细胞外环境时立即发出荧光。这些研究需要注意的是，SEP-GluA1过度表达，因此可能最终出现在通常不含AMPAR的细胞室中。通过这种方法，许多研究人员观察到AMPAR的活性依赖性胞吐，尽管对于这种情况是否只发生在树突中存在一些争议(Lin等人，2009年;Makino和Malinow，2009年;尤多夫斯基等人，2007年)或者直接在脊椎上(Kennedy等人，2010年;Patterson等人，2010年).

第二种方法使用一种光活性的、不可逆的AMPAR拮抗剂ANQX。在紫外光存在下，ANQX迅速与受体共价结合，不可逆地沉默表面AMPAR。在这种沉默之后，突触AMPAR的恢复缓慢，需要数小时(Adesnik等人，2005年;神谷，2012)，但体细胞突触外表面受体在几分钟内恢复(Adesnik等人，2005年). 基于ANQX对LTP的影响，有人提出AMPAR最初是从细胞内池输送的，但不是在后期(神谷，2012). 这些发现表明，在基础条件下，AMPAR通过胞吐作用向突触的供应极为缓慢，但LTP可以触发AMPAR从细胞内储存中快速而短暂的插入。

第三种方法是通过干扰膜融合所需的各种蛋白质来阻止胞吐。尽管关于阻止胞吐对基础突触传递的影响存在争议，但大多数研究报告称LTP大大降低。这些研究使用了肉毒杆菌毒素(Lledo等人，1998年;Yang等人，2008)、破伤风毒素(Asrar等人，2009年)，一种干扰syntaxin 4的肽(Kennedy等人，2010年)和复合蛋白的敲除(Ahmad等人，2012年). 在大多数这些研究中，早期（10–25分钟）仍存在增强作用。

与受体的胞吐作用相比，表面受体的捕获可能具有什么相对重要性？SEP-GluA1表达了这一点(Patterson等人，2010年). 这些作者通过谷氨酸去钙在单个脊柱上诱导LTP，并比较了在表面受体漂白前后脊柱荧光的增加。在漂白之前，荧光的增加可完全归因于胞吐，而在没有漂白之前，大部分增加将是由于先前存在的表面受体聚集。他们发现，漂白后荧光强度的增加只是未漂白前荧光强度的一小部分，这表明脊椎AMPAR的补充主要是由于先前存在的表面受体的捕获。

AMPAR/TARP是LTP信号的直接目标吗？

一个尚未回答的重要问题仍然存在，即如何将AMPAR招募到私营部门司。大多数注意力都集中在磷酸化和蛋白与AMPAR胞质C末端的相互作用上(Bredt和Nicoll，2003年;Collingridge等人，2004年;马利诺和马伦卡，2002年;Shepherd和Huganir，2007年)及其辅助亚基(Coombs and Cull-Candy，2009年;Jackson和Nicoll，2011年;Kato等人，2010年;Straub和Tomita，2011年). 这些研究强调了修改AMPAR贩运的多种方式。LTP的一个常见模型是GluA1 C-tail严重参与(Hayashi等人，2000年;Shepherd和Huganir，2007年;Shi等人，2001年). 研究还表明，磷酸化可以增加AMPAR的单通道传导(Kristensen等人，2011年)这可能有助于LTP(Benke等人，1998年). 然而，在这些研究中，没有一项证明磷酸化或蛋白-蛋白质相互作用是LTP绝对必需的。

与大量关于在LTP中直接修饰AMPAR的文献相比，对辅助亚基的作用知之甚少。缺乏海马中高表达的TARPγ-8的小鼠LTP严重缺陷(Rouach等人，2005年). 虽然这一发现可以被解释为LTP中对γ-8的直接需求，但我们注意到，这些小鼠的突触外AMPAR库严重耗尽。最近的研究表明，LTP需要大量突触外AMPAR(Granger等人，2012年)因此，γ-8 KO小鼠的LTP受损更可能是由于间接作用。此外，使用表达TARPγ-8但缺乏C末端PDZ配体的敲除小鼠的研究结果支持一种间接机制(Sumioka等人，2011年)TARP的C末端尾部有多个磷酸化位点(Chetkovich等人，2002年;Sumioka等人，2010年;Tomita等人，2005年). 表达磷酸化脱脂淀粉样凝集素结构可阻止海马神经元LTP，而表达磷酸化模拟物淀粉样凝集素结构可阻断LTD(Tomita等人，2005年)，但不清楚这是否是LTP的基本要素。

LTP需要AMPAR的哪些域？

为了定义LTP的最低要求，我们使用了单细胞分子替换策略(Granger等人，2012年). 所有内源性AMPAR亚单位都通过在三联鞭毛小鼠的神经元中表达Cre而被删除(格里亚1飞行/飞行格里亚2飞行/飞行格里亚3飞行/飞行)然后将突变形式的AMPAR亚基重新导入这个空背景。与主流模型形成鲜明对比的是，LTP不需要GluA1 C-tail。事实上，用GluA2亚单位替换显示正常的LTP，以及在这些突触中通常未发现的人工表达的红藻氨酸受体。尽管表达的同源KAR具有钙通透性，但LTP被NMDAR选择性拮抗剂APV完全阻断，进一步证实KAR能够表达正常的LTP。钙通过KAR进入的缺乏可能是由于与NMDARs相比，KAR的钙渗透性较低，或者是由于钙微结构域。LTP受损的唯一条件是AMPA受体表面表达显著降低，这表明需要受体储备库。这些结果表明，突触具有显著的灵活性，可以与多种谷氨酸受体亚型进行增强，这需要我们对突触可塑性的核心分子事件的思维发生根本性改变。

结论

在这篇综述中，我们表明，LTP明确“需要”的机制非常少，NMDAR激活位于列表顶部，其次是CaMKII。然而，我们仍然面临着一些尚未回答的问题。CaMKII是否会导致PSD发生变化，以便PSD可以容纳更多AMPAR？如果是，变化的性质是什么？这是由于磷酸化还是可能涉及易位CaMKII的结构作用？CaMKII是否修饰AMPAR/TARP复合物以促进突触捕获？如果是，这是如何发生的？如果含有AMPAR的再循环内体的胞吐有助于LTP，那么CaMKII是如何启动这一过程的？最后，考虑到CaMKII信号是瞬态的，LTP维护的机制是什么？待续…

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们提供这份手稿的早期版本。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

工具书类

  • Abbas AK、Dozmorov M、Li R、Huang FS、Hellberg F、Danielson J、Tian Y、Ekstrom J、Sandberg M、Wigstrom H。无触发蛋白质合成的持久性LTP。神经科学研究。2009;63:59–65.[公共医学][谷歌学者]
  • Adesnik H，Nicoll RA，英格兰PM。天然AMPA受体的光失活揭示了它们的实时贩运。神经元。2005;48:977–985.[公共医学][谷歌学者]
  • Ahmad M、Polepalli JS、Goswami D、Yang X、Kaeser-Woo YJ、Sudhof TC、Malenka RC。突触后复合蛋白控制LTP期间AMPA受体的胞吐。神经元。2012;73:260–267. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Asrar S，Zhou Z，Ren W，Jia Z.Ca（2+）可渗透性AMPA受体诱导的长期增强需要PI3/MAP激酶，但不需要Ca/CaM-依赖性激酶II。《公共科学图书馆·综合》。2009;4：e4339。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Barria A，Derkach V，Soderling T。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸型谷氨酸受体中Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II调节性磷酸化位点的鉴定。生物化学杂志。1997;272:32727–32730.[公共医学][谷歌学者]
  • Barria A，Malinow R.亚单位特异性NMDA受体向突触的转运。神经元。2002;35:345–353.[公共医学][谷歌学者]
  • Barria A，Malinow R.NMDA受体亚单位组成通过调节与CaMKII的结合来控制突触可塑性。神经元。2005;48:289–301.[公共医学][谷歌学者]
  • Bayer KU、LeBel E、McDonald GL、O'Leary H、Schulman H、De Koninck P。CaMKII与突触后位点和NR2B从可逆结合到持久结合的转变。神经科学杂志。2006;26:1164–1174. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Bekkers JM，Stevens CF。海马体长期增强的突触前机制。自然。1990;346:724–729.[公共医学][谷歌学者]
  • Benke TA，Luthi A，Isaac JT，Collingridge GL.通过突触活动调节AMPA受体单一电导。自然。1998;393:793–797.[公共医学][谷歌学者]
  • Bliss TV，Lomo T.麻醉兔齿状区突触传递的长时程增强（刺激贯穿路径后）。生理学杂志。1973;232:331–356. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Bredt DS，Nicoll RA。兴奋性突触的AMPA受体转运。神经元。2003;40:361–379.[公共医学][谷歌学者]
  • Chetkovich DM，Chen L，Stocker TJ，Nicoll RA，Bredt DS。stargazin的突触后密度-95（PSD-95）/大圆盘/闭塞带-1结合位点的磷酸化调节与PSD-95的结合以及AMPA受体的突触靶向。神经科学杂志。2002;22:5791–5796. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Collingridge GL，Isaac JT，Wang YT。受体贩运与突触可塑性。Nat Rev神经科学。2004;5:952–962.[公共医学][谷歌学者]
  • Collingridge GL，Kehl SJ，McLennan H.大鼠海马Schaffer侧压-复合通路中突触传递中的兴奋性氨基酸。生理学杂志。1983;334:33–46. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Coombs ID，Cull-Candy SG。小脑跨膜AMPA受体调节蛋白和AMPA受体功能。神经科学。2009;162:656–665. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Del Castillo J，Katz B.端板电位的Quantal分量。生理学杂志。1954;124:560–573. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Giese KP、Fedorov NB、Filipkowski RK、Silva AJ。LTP和学习中α-钙-钙调蛋白激酶II在Thr286处的自磷酸化。科学。1998;279:870–873.[公共医学][谷歌学者]
  • Granger AJ、Shi Y、Lu W、Cerpas M、Nicoll RA。LTP需要一个与亚单位类型无关的谷氨酸受体储备库。自然。2012（印刷中）。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 暂停AR、Dallapiaza RF、Zhou Y、Stein IS、Qian H、Juntti S、Wojcik S、Brose N、Silva AJ、Hell JW。CaMKII绑定到GluN2B在内存整合期间至关重要。EMBO J。2012;31:1203–1216. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Harvey CD，Svoboda K。锥体神经元树突局部动态突触学习规则。自然。2007;450:1195–1200. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hayashi Y，Shi SH，Esteban JA，Piccini A，Poncer JC，Malinow R.通过LTP和CaMKII将AMPA受体驱动到突触中：GluR1和PDZ结构域相互作用的要求。科学。2000;287:2262–2267.[公共医学][谷歌学者]
  • Isaac JT、Nicoll RA、Malenka RC。沉默突触的证据：LTP表达的意义。神经元。1995;15:427–434.[公共医学][谷歌学者]
  • 杰克逊AC，尼科尔RA。离子型谷氨酸受体不断扩大的社会网络：TARP和其他跨膜辅助亚单位。神经元。2011;70:178–199. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Johnstone VP，Raymond CR。长期增强持续形式中的蛋白质合成和一氧化氮依赖性突触前增强。学习记忆。2011;18:625–633.[公共医学][谷歌学者]
  • Kamiya H.海马脑片突触后天然AMPA受体时间动力学的光化学失活分析。神经科学杂志。2012;32:6517–6524. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kato AS、Gill MB、Yu H、Nisenbaum ES、Bredt DS。TARP差异修饰AMPA受体以明确神经药理学。《神经科学趋势》。2010;33:241–248.[公共医学][谷歌学者]
  • Kennedy MJ、Davison IG、Robinson CG、Ehlers MD。Syntaxin-4定义了树突棘中活动依赖性胞吐的域。单元格。2010;141:524–535. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kristensen AS、Jenkins MA、Banke TG、Schousboe A、Makino Y、Johnson RC、Huganir R、Traynelis SF。钙/钙调素依赖性激酶II调节AMPA受体门控的机制。自然神经科学。2011;14:727–735. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lee SJ，Escobedo-Lozoya Y，Szatmari EM，Yasuda R.长期增强过程中单个树突棘中CaMKII的激活。自然。2009;458:299–304. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Liao D，Hessler NA，Malinow R.配对过程中突触后沉默突触的激活在海马片CA1区诱导LTP。自然。1995;375:400–404.[公共医学][谷歌学者]
  • Lin DT，Makino Y，Sharma K，Hayashi T，Neve R，Takamiya K，Huganir RL。4.1N对AMPA受体突触外插入的调节，磷酸化和棕榈酰化。自然神经科学。2009;12:879–887. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lisman J，Yasuda R，Raghavachari S.CaMKII长期增强作用的机制。Nat Rev神经科学。2012;13:169–182. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lledo PM、Hjelmstad GO、Mukherji S、Soderling TR、Malenka RC、Nicoll RA。钙/钙调素依赖性激酶II和长期增强通过相同的机制增强突触传递。美国国家科学院院刊。1995;92:11175–11179. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lledo PM、Zhang X、Südhof TC、Malenka RC、Nicoll RA。突触后膜融合和长期增强。科学。1998;279:399–403.[公共医学][谷歌学者]
  • Lomo T.海马结构齿状区兴奋性突触活动的频率增强。生理学报。扫描。1966;68:128. [谷歌学者]
  • Makino H，Malinow R.AMPA受体在LTP期间并入突触：侧向运动和胞吐的作用。神经元。2009;64:381–390. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 马林诺R，马林卡RC。AMPA受体转运与突触可塑性。《神经科学年鉴》。2002;25:103–126.[公共医学][谷歌学者]
  • Malinow R，Tsien RW。海马脑片长时程增强的全细胞记录显示突触前增强。自然。1990;346:177–180.[公共医学][谷歌学者]
  • Mammen AL、Kameyama K、Roche KW、Huganir RL。通过钙/钙调素依赖性激酶II对α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑4-丙酸受体GluR1亚基进行磷酸化。生物化学杂志。1997;272:32528–32533.[公共医学][谷歌学者]
  • Matsuzaki M，Honkura N，Ellis-Davies GC，Kasai H.单个树突棘长期增强的结构基础。自然。2004;429:761–766. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Murakoshi H，Wang H，Yasuda R.《局部，单个树突棘可塑性期间Rho GTPase的持续激活》。自然。2011;472:100–104. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 尼科尔·RA。长期增强的表达机制：突触后观点。Philos Trans R Soc Lond B生物科学。2003;358:721–726. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Nicoll RA、Malenka RC。海马体中两种形式的长期增强的对比特性。自然。1995;377:115–118.[公共医学][谷歌学者]
  • Nicoll RA，马伦卡RC。NMDA受体依赖性长期增强的表达机制。纽约科学院年鉴。1999;868:515–525.[公共医学][谷歌学者]
  • Nicoll RA，Schmitz D.海马苔藓纤维突触的突触可塑性。Nat Rev神经科学。2005;6:863–876.[公共医学][谷歌学者]
  • Opazo P，Sainlos M，Choquet D.通过PSD-95插槽调节AMPA受体表面扩散。神经生物电流。2012;22:453–460.[公共医学][谷歌学者]
  • Patterson MA、Szatmari EM、Yasuda R.AMPA受体在长时程增强过程中以Ras-ERK依赖性方式在受刺激脊髓和相邻树突中分泌。美国国家科学院院刊。2010;107:15951–15956. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pettit DL，Perlman S，Malinow R.通过增加突触后海马薄片神经元中的CaMKII活性来增强LTP的传递和预防。科学。1994;266:1881–1885.[公共医学][谷歌学者]
  • 雷曼KG，弗雷·JU。海马LTP的后期维持：要求、阶段、“突触标记”、“后期社交性”和含义。神经药理学。2007;52:24–40.[公共医学][谷歌学者]
  • Roche KW、O'Brien RJ、Mammen AL、Bernhardt J、Huganir RL。AMPA受体GluR1亚单位上多个磷酸化位点的表征。神经元。1996;16:1179–1188.[公共医学][谷歌学者]
  • Rouach N、Byrd K、Petralia RS、Elias GM、Adesnik H、Tomita S、Karimzadegan S、Kealey C、Bredt DS、Nicoll RA。TARPγ-8控制海马AMPA受体的数量、分布和突触可塑性。自然神经科学。2005;8:1525–1533.[公共医学][谷歌学者]
  • Sanes JR、Lichtman JW。分子能解释长时程增强吗？自然神经科学。1999;2:597–604.[公共医学][谷歌学者]
  • Schuman EM、Dynes JL、Steward O.树突状mRNA翻译的突触调控。神经科学杂志。2006;26:7143–7146. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Schwartzkroin PA，Wester K。体外海马切片中强直化后突触电位的长期促进作用。大脑研究。1975;89:107–119.[公共医学][谷歌学者]
  • Shepherd JD，Huganir RL。突触可塑性的细胞生物学：AMPA受体贩运。年收入细胞开发生物。2007;23:613–643.[公共医学][谷歌学者]
  • Shi S，Hayashi Y，Esteban JA，Malinow R.海马锥体神经元AMPA受体转运至突触的亚单位特异性规则。单元格。2001;105:331–343.[公共医学][谷歌学者]
  • Strack S，Colbran RJ。N-甲基-D-天冬氨酸受体NR2B亚单位对钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的自磷酸化依赖性靶向。生物化学杂志。1998;273:20689–20692.[公共医学][谷歌学者]
  • Straub C，Tomita S.TARP和其他跨膜辅助亚单位对谷氨酸受体转运和功能的调节。神经生物电流。2011;22:488–495. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Sumioka A、Brown TE、Kato AS、Bredt DS、Kauer JA、Tomita S.TARPgamma-8的PDZ结合控制突触传递，但不控制突触可塑性。自然神经科学。2011;14:1410–1412. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Sumioka A，Yan D，Tomita S.TARP磷酸化通过脂质双层调节突触AMPA受体。神经元。2010;66:755–767. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Tomita S、Stein V、Stocker TJ、Nicoll RA、Bredt DS。星形胶质细胞样TARP磷酸化调节的双向突触可塑性。神经元。2005;45:269–277.[公共医学][谷歌学者]
  • Villers A、Godaux E、Ris L。长期LTP既不需要重复训练来诱导，也不需要蛋白质合成来发育。《公共科学图书馆·综合》。2012;7：e40823。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Yang Y，Wang XB，Frerking M，Zhou Q.在长时程增强的充分表达之前，AMPA受体传递到突触周围位点。美国国家科学院院刊。2008;105:11388–11393. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Yudowski GA、Puthenveedu MA、Leonoudakis D、Panicker S、Thorn KS、Beattie EC、von Zastrow M。介导AMPA受体表面递送的离散性胞外事件的实时成像。神经科学杂志。2007;27:11112–11121. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]