调解人激怒。2013; 2013: 165974.
脓毒症中的细胞因子：有效的免疫调节因子和潜在的治疗靶点——最新观点
,1,2,* ,2和1
威布克·舒尔特
1耶鲁大学医学院内科，安利安中心，S525，邮政信箱208031，300 Cedar Street，New Haven，CT 06520-8031，USA
2德国亚琛市Pauwelstraße 30，52074，RWTH亚琛大学生物化学和分子细胞生物学研究所
尤尔根·伯恩哈根
2德国亚琛市Pauwelstraße 30，52074，RWTH亚琛大学生物化学和分子细胞生物学研究所
理查德·布卡拉
1耶鲁大学医学院内科，安良中心，S525，邮政信箱208031，300 Cedar Street，New Haven，CT 06520-8031，美国
1耶鲁大学医学院内科，安利安中心，S525，邮政信箱208031，300 Cedar Street，New Haven，CT 06520-8031，USA
2德国亚琛市Pauwelstraße 30，52074，RWTH亚琛大学生物化学和分子细胞生物学研究所
学术编辑：Celeste C.Finnerty
2012年10月5日收到；2013年5月22日接受。
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摘要
败血症和感染性休克是全球重症监护病房的主要死亡原因。对其病理生理学的大量研究表明，炎症网络的失衡会导致组织损伤、器官衰竭，最终导致死亡。细胞因子是免疫反应的重要多效性调节因子，在败血症的复杂病理生理学中起着关键作用。它们既有促炎作用，又有抗炎作用，能够协调有效的防御机制，对抗入侵的病原体。另一方面，细胞因子可能失调免疫反应并促进组织损伤性炎症。在这篇综述中，我们讨论了促炎细胞因子和抗炎细胞因子在脓毒症病理生理学中作用的当前知识，以及这些细胞因子和其他重要的免疫调节剂是如何作为治疗靶点来改善脓毒症的临床结局的。
1.简介
败血症，即微生物病原体侵入血液，其特征是全身炎症反应，可导致严重的败血症和感染性休克[1]. 脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是世界范围内的主要医疗问题；它们每年影响数百万人，其发病率每年都在增加[2,三]. 尽管近年来重症监护治疗取得了显著进展，但感染性休克仍与高死亡率相关[4]. 一项流行病学研究报告称，感染性休克是非冠状动脉重症监护病房最常见的死亡原因，也是高收入国家第十大死亡原因[2]. 脓毒症的结果对老年、免疫功能低下和危重患者尤其不利[5]. 脓毒症发病率及其相关死亡率预期增加的原因包括免疫功能低下患者数量的增加、微生物中抗生素耐药性的出现以及人口老龄化[6].
除了临床挑战外，脓毒症的治疗给全球医疗系统带来了巨大的经济负担[7]. 据估计，仅美国每年就发生75万起病例，全国每年的总费用估计约为167亿美元[8]. 脓毒症被确定为美国住院费用最高的五种疾病之一[7].
2.脓毒症的定义
单词“sepsis”来源于单词“σηψις，“在希腊原文中的意思是“分解”或“腐败”，大约2700年前荷马的诗中首次提到[9]. 直到最近，研究才对脓毒症患者的临床表现进行了详细描述，并了解了潜在的病理生理学。这些发现反过来又导致了对脓毒症及其后遗症的重新定义。一般来说，脓毒症被视为宿主对入侵的病原体或其毒素的反应，是一种由多种临床和生化结果组成的综合征[10]. 1991年，美国胸科医师学会（ACCP）和重症监护医学学会（SCCM）召开了一次共识会议，制定了一个统一且普遍接受的脓毒症定义，以改进该病的早期诊断和治疗，并促进研究。此次共识会议的一个关键成果是引入了术语“全身炎症反应综合征”（SIRS），该术语被定义为不存在潜在感染的临床症状的组合[1,11] (). SIRS可由多种非感染性疾病触发，如创伤、烧伤、出血性或低血容量性休克、胰腺炎和其他疾病状态。相反，败血症的诊断需要有感染的临床证据以及潜在的SIRS疾病状态。严重脓毒症的特征是脓毒症并发急性器官功能障碍、低灌注或低血压[1]. 它可能导致“多器官功能障碍综合征”（MODS），或感染性休克。脓毒症休克是指急性循环衰竭状态，其特征是持续性动脉低血压（收缩压<90 mmHg或平均动脉压<60 mmHg），尽管进行了充分的液体复苏，并且没有其他低血压原因[1].
表1
| 由以下两项或两项以上临床发现定义 | |
|---|
| （1） 体温>38°C或<36°C | |
| （2） 心率>90分钟−1
| |
| （3） 呼吸频率>20分钟−1或PaCO2<32毫米汞柱 | |
| （4） 白细胞计数>12000个μL（左）−1或<4000个单元格μL（左）−1或>10%未成熟（带）形态 | |
1991年共识会议后，SIRS标准迅速被许多临床医生和科学家采用，并被广泛用于临床试验的患者选择。然而，许多作者批评SIRS诊断标准特异性差，缺乏预后价值，因为这些标准范围广，数量有限[12–14]. 2001年，国际脓毒症定义会议召开，旨在评估SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的先前定义[11]. 在这次会议之后，一份扩大的脓毒症临床和生化诊断标准列表被发布，更好地反映了这种复杂的疾病状态。2004年，一个国际脓毒症专家委员会发布了严重脓毒症和脓毒性休克管理的临床实践指南[15]. 这些指南作为“战胜败血症运动”的一部分得到了广泛传播，并定期更新，最后一次修订于2013年[10].
3.脓毒症的病理生理学
近年来，发表了大量文献，试图了解异质性脓毒症综合征背后复杂而动态的病理生理机制。当最初适当的宿主对感染的反应增强并随后失调时，就会发生败血症[16]导致炎症反应和抗炎反应之间的失衡。据报道，与适应性免疫反应不同，先天性免疫反应能够对入侵的病原体立即作出反应，在脓毒症病理生理学的启动中起着重要作用[17]. 这种“第一道细胞防御线”的激活导致细胞因子、趋化因子和其他炎症调节因子的过度释放。细胞因子调节各种炎症反应，包括免疫细胞向感染位点的迁移，这是控制局部感染和防止其成为系统性感染的关键步骤。然而，失调的细胞因子释放可能导致内皮功能障碍，其特征是血管舒张和毛细血管通透性增加。由此产生的渗漏综合征在临床上与低血压、血液浓缩、大分子外渗和水肿有关，这是脓毒症患者常见的症状[18]. 功能失调的上皮屏障使病原体及其产物进一步侵入宿主机体，干扰调节机制，最终导致远端器官功能障碍[19]. 此外，越来越多的证据表明，免疫和炎症反应与人类宿主内的不同生理过程紧密交织在一起，例如凝血[20]，新陈代谢[21,22]和神经内分泌激活[23,24]. 例如，炎症引起的凝血系统失调会显著加剧脓毒症的有害影响，并可能导致致命的弥散性血管内凝血[25].
传统上，脓毒症被视为对侵袭性微生物病原体的过度全身炎症反应。最近，有人提出，在炎症的早期阶段，伴随或重叠的是长期的免疫抑制状态[26–28]被称为败血症诱导的免疫麻痹[29]. 这种免疫麻痹状态的特点是先天性和适应性免疫反应受损，可能在脓毒症引起的组织损伤、多器官衰竭和死亡的发病机制中发挥中心作用。
4.免疫反应的启动
先天免疫系统通过病原体识别受体（PRRs）检测入侵的微生物，PRRs在上皮屏障以及树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞上表达[30] (). 一个名为Toll-like受体（TLR）的特殊PRR家族识别微生物保守的大分子动机，称为病原体相关分子模式（PAMPs）。细菌PAMP的示例包括脂多糖（LPS；革兰氏阴性细菌的主要毒力因子）、肽聚糖、脂磷壁酸（革兰氏阳性细菌的细胞壁成分）、鞭毛蛋白和细菌DNA[6,31]. TLR或细胞内PRR的NOD样受体（NLR）家族的刺激导致下游信号级联的触发。根据参与的特定受体，这个过程导致包括核因子在内的转录反应程序的激活κB（NF-κB） 其次是细胞因子、趋化因子和一氧化氮（NO）的产生和分泌[32–34].
感染后免疫反应的启动。先天免疫系统的免疫细胞通过Toll样受体（TLR）识别入侵的病原体。病原相关分子模式（PAMP），如肽聚糖、脂多糖（LPS）或鞭毛蛋白与TLR的结合，启动信号转导级联，导致核因子活化κB（NF-κB） ●●●●。NF公司-κ随后B转移到细胞核中，在那里诱导细胞因子和趋化因子的表达。
5.脓毒症病理生理学中的细胞因子
细胞因子这一术语描述了一类具有低分子量（大多<40kDa）的功能性小蛋白介质，它们以调节方式产生，以影响免疫反应的激活和分化。一旦释放，促炎细胞因子会导致先天性或适应性免疫反应的激活，其特征是进一步产生免疫调节或效应细胞因子[97]. 特定细胞因子的连续释放被称为“细胞因子级联”[98]. 20世纪90年代，脓毒症被认为与主要促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF））的释放加剧有关-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-12、干扰素（IFN）-γ和巨噬细胞移动抑制因子（MIF）。于是出现了“细胞因子风暴”一词[99]. 然而，最近对脓毒症的病理生理机制的研究表明，某些抗炎细胞因子（包括IL-10、转化生长因子（TGF））可对抗深刻的促炎反应-β和IL-4，它们试图恢复免疫平衡[16,100]. 最近，人们通过利用败血症早期和晚期的全基因组表达数据，努力确定统一的机制。Tang等人报道，败血症导致PRRs的立即上调和信号转导级联的激活[101]. 然而，重要的炎症标志物，如TNF-αIL-1或IL-10在其基因表达中没有表现出任何一致的模式，并且在个体中具有高度的变异性。这些发现表明，宿主对脓毒症的反应并不是一个简单的模型，其最初的炎症前阶段随后是抗炎反应，而是一个高度交互和动态的过程，可能反映出异质的基因组特异性途径。细胞因子网络中的严格调节平衡，包括促炎细胞因子、抗炎细胞因子和促炎细胞素的可溶性抑制剂，如可溶性TNF受体（sTNFRs）、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和IL-1受体II型（IL-1R2），一方面对消除入侵的病原体至关重要，另一方面对限制过度的组织损伤性炎症至关重要[102,103].
本文综述了细胞因子在脓毒症免疫反应调节中的作用。更详细地描述了单个促炎细胞因子和抗炎细胞因子的作用，并与脓毒症病理生理学直接相关（参见总结）。近年来，随着对细胞因子作用的认识不断增加，针对细胞因子和其他免疫调节剂的一些治疗策略被提出用于脓毒症患者的临床应用。他们目前在脓毒症治疗中的作用将在本综述后面讨论。
表2
| 细胞因子 | 主要来源 | 主要功能 | 与其他细胞因子的相互作用 | 疾病的改变/参与 | 生理抑制剂和治疗靶向策略 | 工具书类 |
|---|
| 促炎症 | | | | | | |
|
| TNF公司-α
| 先天性和适应性免疫系统的免疫细胞（主要是巨噬细胞和淋巴细胞）；成纤维细胞 | 免疫细胞的分化和激活；发热和凝血的诱导；恶病质；细胞凋亡 | 促进下游促炎效应分子的释放 | 在动脉粥样硬化、RA、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病和癌症中的作用 | sTNFR；抗肿瘤坏死因子抗体；TNFR抑制剂 | [35–43] |
|
| 白介素-1 | “ | 发热和凝血的诱导；造血；促进炎症细胞外渗 | “ | 在自身炎症性疾病、心力衰竭和糖尿病中的作用 | IL-1R2；IL-1Ra；抗IL-1β单克隆抗体 | [16,38,39,44–48] |
|
| 白介素-6 | “ | B和T淋巴细胞的活化；造血调节和急性期反应；发热诱导 | 针对TNF发布-α和IL-1，但抑制其释放；促进抗炎反应（sTNFRs、IL-1Ra和TGF-β) | ↑ 烧伤、大手术、脓毒症、RA和克罗恩病患者的血清水平 | sIL-6R、抗IL-6抗体和抗IL-6R抗体 | [49–63] |
|
| 白介素-12 | 单核细胞/巨噬细胞；中性粒细胞；树突状细胞 | 促进1型适应性免疫反应和T细胞分化H（H）1个T淋巴细胞；诱导抗肿瘤免疫反应 | 诱导干扰素-γ生产 | 癌症中的作用 | 抗IL-12单克隆抗体 | [64–67] |
|
| 干扰素-γ
| NK细胞；T型H（H）1和CD8+细胞毒性T细胞 | 抗病毒活性；潜在逆转脓毒症免疫麻痹 | 针对TNF发布-α、IL-12和IL-18 | ↑ 脓毒症患者的血清水平 | rIFN公司-γ
| [68–73] |
|
| MIF公司 | 垂体细胞；单核细胞/巨噬细胞 | 巨噬细胞和T细胞的激活；抑制糖皮质激素的抗炎作用 | 因感染、炎症和促炎细胞因子而释放；促进炎症前效应分子的释放 | ↑ 急慢性炎症性疾病患者的血清水平；在癌症中的作用 | 小分子抑制剂（ISO-1，苯并恶唑-2-酮）；人抗MIF抗体；MIF衍生肽序列 | [69,74–84] |
|
| 抗炎药 | | | | | | |
|
| 白介素-10 | 先天性和适应性免疫系统的免疫细胞 | 免疫抑制特性，如抗原提呈和吞噬功能受损 | 抑制促炎细胞因子的释放；刺激sTNFR和IL-1Ra的产生 | 自身免疫性疾病中的失调 | rIL-10 | [85–88] |
|
| TGF公司-β
| 巨噬细胞；平滑肌细胞 | 参与组织修复、纤维化和脓毒症诱导的免疫抑制 | “ | ↑ 脓毒症患者的血清水平；在癌症和纤维化中上调 | 小分子抑制剂；抗TGF-β单克隆抗体 | [89–94] |
|
| 白介素-4 | T型H（H）2个T淋巴细胞；肥大细胞；嗜碱性粒细胞；嗜酸性粒细胞 | 促进T分化H（H）2个T淋巴细胞 | 诱导巨噬细胞释放IL-4和IL-13 | 在硬皮病、哮喘和结核病中的作用 | 抗IL-4Rα单克隆抗体 | [95,96] |
6.促炎细胞因子
6.1. TNF公司-α和IL-1
TNF公司-α和IL-1（一个用于蛋白质家族的术语，包括IL-1α和IL-1β[104])是败血症病理生理学中研究最广泛的细胞因子之一。两者都是强大的促炎细胞因子，与许多感染性和非感染性炎症疾病有关，后者包括动脉粥样硬化[35]、类风湿性关节炎[36]，骨关节炎[105]和阿尔茨海默病[38]. TNF公司-α是一种17kDa蛋白，不仅主要来源于活化的免疫细胞（巨噬细胞），还来源于非免疫细胞（成纤维细胞），以应对侵袭性、感染性或炎症刺激[37,40]. TNF的释放-α在刺激事件发生后30分钟内，在基因转录和RNA翻译后，巨噬细胞开始分泌，从而确立了这种介质是免疫反应的早期调节器。TNF公司-α通过特异性跨膜受体、TNF受体（TNFR）1和TNFR2发挥作用[106]从而激活免疫细胞并释放一系列下游免疫调节介质。同样，IL-1主要以类似于TNF的及时方式从活化的巨噬细胞中释放-α，通过两种不同的受体发出信号，称为IL-1受体I型（IL-1R1）和IL-1R2，对免疫细胞具有类似的下游效应[44,47]. 注射TNF-α感染实验动物会导致一种与感染性休克基本上无法区分的综合征[107]和注射重组TNF-α进入人体导致SIRS[108–110]. IL-1也有类似结果[111–113]. TNF公司-α和IL-1协同作用，诱导以血管通透性、严重肺水肿和出血为特征的休克状态[113]. 重要的是，TNF-α和IL-1也被确定为发烧发展的关键介质，因此属于一组致热细胞因子[39].
TNF的角色-α许多报告都证实了IL-1在脓毒症中的作用，包括脓毒症休克实验动物模型和人类脓毒症研究。细菌内毒素的使用导致TNF的产生和释放-α和IL-1进入体循环，在LPS给药后60-90分钟检测到峰值浓度[114–117]. 一旦发布，TNF-αIL-1作用于不同的靶细胞，如巨噬细胞、内皮细胞和中性粒细胞。TNF公司-α导致前体细胞产生更多的巨噬细胞[118]，促进巨噬细胞的活化和分化[43]延长它们的生存期[119]. 所有这些作用都会增强脓毒症的促炎反应。在内皮细胞中，TNF-α增强粘附分子的表达，如细胞间粘附分子（ICAM）-1和血管细胞粘附分子（VCAM）-1，以及趋化因子[120,121]. 肿瘤坏死因子-α还增加了中性粒细胞中的整合素粘附性，并促进其外渗到组织中。TNF公司-α和IL-1被确定为炎症诱导凝血激活的主要介质，与TNF-α对促凝血药的内皮表达具有强大的上调作用[42]. 此外，TNF-αIL-1通过激活巨噬细胞分泌其他促炎细胞因子（IL-6、IL-8和MIF）、脂质介质以及活性氧和氮物种，以自分泌和旁分泌的方式放大炎症级联反应[16,46]导致脓毒症引起的器官功能障碍。由于其独特的调节下游细胞因子级联的能力，TNF-α被认为是炎症细胞因子产生的“主调节器”[37]而IL-1在炎症中的重要调节作用也被广泛接受。
可溶性细胞因子受体和受体拮抗剂，称为sTNFRs、IL-1R2和IL-1Ra，用于TNF-α和IL-1，调节这些细胞因子的作用。在服用内毒素的健康志愿者的系统循环中测量到sTNFRs和IL-1Ra水平升高[122,123]在脓毒症患者中，sTNFR和IL-1Ra血浆浓度也与疾病严重程度相关，在sTNFR患者中，与死亡率相关[124–126]. 在不同的感染性休克小鼠模型中，IL-1Ra的给药可提高存活率，表明IL-1 Ra具有治疗作用[48,127]. 对于sTNFR，建议TNF与-α和sTNFR，而不是TNF的绝对血浆浓度-α或仅sTNFR对脓毒症患者有预后价值[41]. 这表明细胞因子及其可溶性抑制剂之间的紧密平衡对于脓毒症的积极结局至关重要。然而，这种平衡背后的确切机制尚不完全清楚。
6.2. 白介素-6
IL-6是一种21kDa糖蛋白，由多种细胞产生，尤其是巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞，以响应LPS、IL-1和TNF的刺激-α[53–56]. 在许多急性情况下，如烧伤、大手术和脓毒症，IL-6浓度升高[52]和TNF之后的峰值-α和IL-1浓度[123,128]. 在这些条件下，血浆IL-6水平稳定升高，并与疾病严重程度的许多指标（如临床评分）相关[129]，手术后压力[130]和创伤[131]多器官衰竭和感染性休克的发生[132,133]以及总死亡率[134].
IL-6具有多种生物效应，包括激活B、T淋巴细胞和凝血系统，以及调节造血[49,61]. 与TNF相比-αIL-6注射本身不会产生脓毒症样状态[135]. IL-6的一个关键功能是诱导发热[50]和急性期反应的调节[51,59]是一种对炎症刺激的全身反应，其特征是发热、白细胞增多和肝脏急性期蛋白（如C反应蛋白、补体成分、纤维蛋白原和铁蛋白）的释放[136].体内中的研究伊尔-6-敲除小鼠证明伊尔-6基因降低急性肺损伤模型的肺部炎症反应[137]并防止酵母菌多糖诱导的急性腹膜炎死亡和器官衰竭的发生[138]. 最近，Pathan等人发现IL-6可导致脑膜炎球菌病的心肌抑制[139]. 感染性休克中的心肌功能障碍会导致组织灌注受损、多器官衰竭和死亡。
尽管IL-6具有促炎特性，但它也能促进抗炎反应。IL-6抑制TNF的释放-α和IL-1[57]并提高抗炎介质的循环水平，如IL-1Ra、sTNFRs、IL-10、TGF-β和皮质醇[58,60,62]. IL-6对实验性内毒素血症有保护作用[140,141]而IL-6基因缺失并没有改变盲肠结扎和穿孔（CLP）诱导的多菌败血症模型的死亡率[142].
6.3. 白细胞介素12
吞噬细胞（单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞）和树突状细胞是异二聚体细胞因子IL-12的主要来源[66,67]在结构上与IL-6细胞因子家族相关[143]. IL-12调节先天免疫反应并促进1型适应性免疫反应的发展，其特征是单核吞噬细胞反应增强。因此，IL-12与早期、非特异性和后期的特异性免疫反应相关。释放后，IL-12诱导T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生干扰素-γ直接激活巨噬细胞以增强其杀菌活性并产生额外的T辅助因子1（TH（H）1） 细胞因子[64]. 此外，IL-12刺激原始CD4的分化+T细胞转化为TH（H）1细胞并保护其免受抗原诱导的凋亡死亡[65]. IL-12还可增加造血祖细胞的增殖和集落形成。
尽管经过多年的研究，IL-12在脓毒症中的作用仍存在争议。最初，采用脓毒症动物模型研究其在脓毒症中的作用。服用LPS或大肠杆菌以及CLP诱导的多菌败血症后[144–146]. IL-12的免疫中和或基因缺失导致接受CLP的小鼠死亡率增加，随后IFN降低-γIL-10水平升高[144,147]. 然而，在另一种动物模型中，在短暂过度表达IL-12的小鼠中观察到LPS诱导的死亡率增加，IL-12中和可提高LPS攻击后的存活率[145]. 临床上，一项针对接受大型内脏手术患者的前瞻性研究表明，术前单核细胞IL-12产生的选择性缺陷会损害宿主对术后感染的防御能力，从而增加致命性败血症的风险[148]. 同样，据报道，严重脓毒症幸存者比非幸存者从LPS刺激的外周血单个核细胞（PBMC）中产生更多的IL-12[149]并且PBMC的IL-12反应连续增加[150].
6.4. 干扰素-γ
干扰素-γ主要由活化的NK细胞产生，TH（H）1和CD8+细胞毒性T细胞[68]. 巨噬细胞衍生的细胞因子（尤其是TNF）对其产生进行严格调节和刺激-α、IL-12和IL-18[72]. 干扰素-γ由于其抗病毒活性而被发现[73]. 随后，干扰素的重要免疫调节作用-γ更广泛的病原体变得明显。缺乏干扰素的小鼠-γ被证明更容易受到细胞内病原体的影响，例如大型利什曼原虫[151],单核细胞增生李斯特菌[152]、分枝杆菌[153]和不同的病毒[154]. 干扰素的中和作用-γ或其受体使小鼠对LPS诱导的休克更具抵抗力[155,156]. 干扰素-γ通常在健康人的血浆中检测不到，但在败血症患者中其水平会升高[69]. 血浆干扰素水平-γ与脓毒症严重程度或死亡率无关。最近，干扰素的作用-γ在逆转败血症诱导的免疫麻痹方面有报道。在免疫麻痹状态下，巨噬细胞显示吞噬细胞功能受损，并释放减少的TH（H）1-细菌产物刺激后的促细胞因子[157,158]. Flohé等人证明了干扰素-γ以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能够在细菌刺激下恢复感染小鼠巨噬细胞的巨噬细胞功能体外[70]. 同样，最近出版的体内对人类的研究表明，干扰素-γ部分逆转免疫麻痹，识别干扰素-γ作为脓毒症潜在的新治疗选择[71].
6.5. MIF公司
MIF是一种多效性促炎细胞因子，负责发现的第一种细胞因子活性[159]. 垂体细胞释放MIF以应对LPS和压力[74,77]以及免疫细胞（最重要的是单核细胞和巨噬细胞）暴露于各种感染和炎症刺激后，包括LPS、TNF-α和干扰素-γ[78,160]. MIF在先天性细胞因子中是独一无二的，它存在于细胞内的预制池中，并在促炎和应激刺激时迅速释放[161]. 预成型蛋白质的这种释放反应随后是MIF基因转录和RNA翻译，从而补充细胞内储存。高尔基复合体相关蛋白p115被鉴定为MIF的细胞内结合伙伴，MIF对其分泌至关重要[161]. 一旦分泌，MIF通过增加巨噬细胞存活率增加巨噬细胞的抗菌反应[83]，提高巨噬细胞TLR4的表达[162]促进巨噬细胞炎症募集[75]. MIF还促进下游细胞因子的分泌，如TNF-α，干扰素-γ和IL-1，并促进T细胞活化[80]. MIF通过结合CD74（II类相关不变链的细胞表面形式）激活免疫细胞，导致CD44募集到信号复合物中，并下游启动ERK1/2 MAP激酶途径[163,164]. 此外，MIF与趋化因子受体CXCR2和CXCR4进行高亲和力的非认知相互作用[75]. 虽然MIF通过这些受体的确切信号机制尚待阐明，但研究表明，MIF/CXCR轴对动脉粥样硬化动脉中MIF依赖性单核细胞募集过程至关重要[75]. MIF在免疫系统中的关键作用进一步得到强调，MIF是由低浓度糖皮质激素诱导的，并且具有独特的能力来克服糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用[77,81,84]. 小鼠模型和人类临床研究表明MIF与各种急慢性炎症疾病的发病机制有关，包括感染性休克[79]，哮喘[165]、类风湿性关节炎[166]、动脉粥样硬化[167]、炎症性肠病[168]和癌症[76].
MIF在脓毒症病理生理学中的作用已被广泛研究。注射重组MIF蛋白会增加LPS给药后的死亡率[74]. 相反，一些研究表明，MIF的中和作用减少了促炎细胞因子的产生，减少了器官损伤，并提高了小鼠在不同败血症动物模型中的存活率，例如内毒素休克、，大肠杆菌注入或CLP[79,169–172]. 最近，MIF被确定为LPS诱导的心肌功能障碍的重要介体[173,174]. 脓毒症患者的血清MIF浓度明显高于健康人[175]并与结果相关[176]. 因此，MIF被认为是脓毒症患者生存的早期预测指标[177]. 在迄今为止进行的最大规模的败血症基因研究中，MIF公司在20个候选免疫反应基因多态性位点中，只有一个与感染性休克的临床结局相关[178]. 值得注意的是MIF公司在这项社区获得性肺炎进展为败血症的研究中，发现基因变异具有保护作用，在高表达个体中观察到50%的生存益处MIF公司随访30、60和90天时的等位基因。因此，尽管先前有人认为脓毒症病理学是由过度或反应过度的全身炎症反应引起的，但MIF的高表达具有保护作用，可能是因为它在消除侵袭性微生物感染中具有较高的上游作用，或是因为它能够对抗免疫麻痹状态。据报道，MIF对脑膜炎球菌血症的临床转归也有重要作用[179]、侵袭性链球菌感染[180]和严重疟疾[181].
最近，人类基因组中唯一已知的MIF同源物蛋白质D-多巴色素互变酶（D-DT）被鉴定为细胞因子[82,175]. 虽然D-DT（又名MIF-2）的确切生物学功能尚待阐明，但研究表明D-DT是在LPS作用下释放的，其免疫中和作用可保护小鼠免受致命的内毒素休克。抗D-DT的这种保护作用与TNF循环水平的降低有关-α，干扰素-γIL-12和IL-1，IL-10的血清浓度升高。已确定脓毒症患者的D-DT血清水平高于健康对照组，并与MIF和疾病严重程度相关。
7.抗炎症细胞因子
7.1. 白介素-10
IL-10是一种35kDa的同源二聚体细胞因子，由多种类型的免疫细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、B和T淋巴细胞以及NK细胞[87]. 功能研究广泛揭示了IL-10的抗炎功能。体外，IL-10抑制促炎介质的产生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ和GM-CSF，在免疫细胞中[85,86]. 相反，据报道IL-10对TGF的组成性表达没有影响-β，一种具有抗炎特性的细胞因子。此外，IL-10刺激IL-1Ra和sTNFR的产生，从而中和IL-1和TNF的促炎作用[88]. 这些结果得到了支持体内在实验小鼠模型中，即使在LPS给药30分钟后注射IL-10，注射重组IL-10蛋白也能保护小鼠免受致死性内毒素血症的影响[182]. 相反，IL-10的免疫中和作用导致循环TNF水平升高-α和小鼠IL-6[183]并逆转了IL-10保护小鼠免受致命内毒素血症的能力[182]. 尽管IL-10在LPS诱导的病理中具有明显的保护作用，但IL-10的作用在多菌败血症的CLP模型中并不总是有益的。事实上，CLP后12小时抑制IL-10可显著提高生存率[184]. 然而，CLP时使用中和IL-10抗体部分加剧了死亡率[185]. 这些结果表明，应用抗IL-10抗体的时间对结果至关重要，IL-10在脓毒症过程中可表现出保护或有害作用。最近，Latifi等报道称，与野生型小鼠相比，IL-10缺陷小鼠在CLP后表现出更早的致死性，并且对抢救手术（切除坏死盲肠）的反应降低[87]. 然而，给WT或IL-10缺陷小鼠注射重组IL-10蛋白可提高存活率并延长抢救手术的治疗窗口。这些结果表明，IL-10可能调节早期可逆性脓毒症向晚期不可逆性脓毒性休克的转变。最近，研究了IL-10基因启动子的多态性是否影响脓毒症易感性。Zeng等人表明，−1082A等位基因与LPS刺激后IL-10生成降低以及严重创伤后脓毒症的发生有关[186].
7.2. TGF公司-β
TGF公司-β是二聚多肽生长因子家族的成员，是重要的抗炎细胞因子。TGF的角色-β在组织修复和纤维化中得到证实[93]以及败血症诱导的免疫抑制[89].体外、TGF-β抑制炎症介质的释放，如IL-1、TNF-α和HMGB1，来自单核细胞和巨噬细胞[90,92]并刺激产生免疫抑制因子，如sTNFRs和IL-1Ra[94]. TGF公司-β也抑制T淋巴细胞功能，如IL-2分泌和T细胞增殖[187]促进T调节细胞的发育[188]. 此外，研究表明TGF的作用-β，以及IL-10，在单核细胞和巨噬细胞对LPS的耐受性中，其特征是第二次LPS攻击后细胞因子反应下调[189].
与在体外研究、脓毒症动物模型实验和人类临床研究支持TGF的抗炎作用-βParrella等人报告了TGF治疗-β阻断内毒素诱导的低血压，可能通过抑制NO的降压作用和提高大鼠模型的存活率伤寒沙门菌内毒素诱导的感染性休克[190]. 在使用内毒素的大鼠模型中也报告了类似的结果肠炎沙门菌[191]在小鼠内毒素休克模型中[192]. 此外，脓毒症患者TGF水平升高-β与健康对照组相比[91]. TGF公司-β水平在疾病进展早期达到峰值，与疾病严重程度或预后无关[193]. 最近的数据表明TGF-β逆转由促炎细胞因子（如TNF）诱导的心肌细胞收缩抑制-α感染性休克患者的血清[194]. 这表明TGF-β在脓毒症诱导的心脏损伤中可能具有心脏保护作用。
7.3. 白介素-4
IL-4是一种具有多种免疫调节功能的细胞因子，它参与多种细胞类型的增殖、分化和凋亡的调节[195–197]. IL-4的一个重要作用是其在调节T淋巴细胞分化中的关键作用，在这一过程中，IL-4促进T淋巴细胞分化H（H）2细胞分化同时抑制TH（H）1细胞分化[96]. IL-4是T细胞产生的主要细胞因子H（H）2淋巴细胞，导致进一步IL-4和其他抗炎细胞因子的释放增强，并抑制单核细胞衍生的促炎细胞因子的分泌[95].
基于动物的研究表明，IL-4可提高暴露于致死剂量LPS的小鼠的存活率[198]. 然而，IL-4的保护和有害作用在金黄色葡萄球菌-引发小鼠败血症，这似乎取决于宿主的遗传背景[199]. 据报道，在人类中，IL-4的mRNA表达与严重脓毒症患者的生存相关，但脓毒症病人入院当天的血浆IL-4水平在幸存者和非幸存者之间没有差异[200]. 最近，有人建议白介素-4启动子多态性可能影响TH（H）1和TH（H）2免疫反应，从而使创伤患者容易发生败血症[201]. 虽然所有这些研究表明，IL-4在脓毒症的发病机制中起着重要作用，但其在疾病过程中的确切作用尚不清楚。
8.脓毒症的免疫调节治疗策略
过去几年进行的基础研究和临床研究已经获得了大量关于脓毒症免疫调节机制的数据。细胞因子已被证明是免疫反应的重要调节器，而包括生长因子或活化蛋白C（APC）在内的各种其他因子也显示出免疫调节作用。因此，将这些介质作为治疗靶点，以减少脓毒症相关宿主反应的不利影响，并改善整体结果，似乎是非常有希望和有益的。迄今为止，已经确定了许多潜在的治疗靶点，并随后在败血症的动物模型和临床试验中评估了它们的临床应用。以下段落将概述最近治疗败血症的重要治疗策略，特别是抗细胞因子方法。
8.1. 抗-TNF-α和抗IL-1
在最早治疗脓毒症的方法之一中，针对TNF进行治疗-α和IL-1。这些疗法包括抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体-α[202]、sTNFR[45]、IL-1Ra和可溶性IL-1受体[203]. 虽然在脓毒症实验模型中取得了积极的结果，但这些药物在临床试验中未能降低脓毒症患者的总体死亡率[204,205]. 这些临床结果出乎意料，因为强大的细胞因子TNF-α和IL-1已被证明在脓毒症中启动过度的炎症免疫反应，这被认为会对宿主机体产生有害影响。随后进行的研究解释了TNF缺乏成功的原因-α以及临床试验中的IL-1阻断剂。在许多潜在原因中，据报道，循环中“早期”细胞因子（如TNF）的水平-α在疾病进展的最初几个小时内，IL-1几乎恢复到基线水平[206]. 因此，对“早期”细胞因子的特异性抑制可能只为临床干预提供了一个狭窄的窗口。此外，即使在败血症诊断出来之前，其循环水平的升高也可能被下调[207]表明脓毒症的早期诊断对预后至关重要。有人提出抑制细胞因子如MIF，MIF的免疫中和作用可以保护小鼠免受致命性腹膜炎的影响，即使在发病后注射抗体[79]或HMGB1，可能参与脓毒症的后期阶段，可能有助于降低脓毒症死亡率。
8.2. 抗-MIF
鉴于MIF在各种病理学（如败血症）中的复杂作用，MIF正在作为开发新型药物的靶点进行研究。人类MIF的结晶研究已经确定了一个互变酶酶活性位点，该酶活性位点对MIF的细胞因子活性很重要[169,208]. 这为通过小分子方法靶向细胞因子提供了独特的可能性。事实上，发现小分子如ISO-1[（S，R）-3-（4-羟基苯基）-4,5-二氢-5-异恶唑乙酸甲酯]抑制该催化位点并阻断MIF与其受体的相互作用[209]及其下游影响。ISO-1抑制MIF诱导的NF活化-κB（尽管NF-κ到目前为止，B尚未成为MIF诱导的主要途径）和MIF诱导TNF的产生-α来自巨噬细胞在体外[169].体内在致死性内毒素血症小鼠模型中，即使在CLP手术后24小时开始ISO-1治疗，ISO-1的剂量依赖性给药仍能提高小鼠的存活率，并使小鼠免于多菌败血症[169]. ISO-1或抗MIF单克隆抗体给药对黄病毒致死感染模型也有益[210]. 动物模型的阳性结果有助于促进特异性MIF阻断剂的临床开发。目前，一种人类抗MIF抗体正在临床开发中[211]，小分子MIF抑制剂，如强效苯并恶唑-2-酮正朝着临床应用方向发展[209,212]. 靶向MIF/受体界面的MIF衍生肽序列也被认为是潜在的策略[213].
8.3. 干扰素-γ-和GM CSF指导的策略
鉴于最近的研究表明免疫抑制状态可能有助于败血症的病理生理学，应用干扰素可能是有利的-γ或生长因子，如GM-CSF，以恢复宿主免疫功能。临床研究表明，GM-CSF改善了与呼吸功能障碍相关的严重败血症患者的气体交换[214]并导致更有效的抗感染防御[215]. 然而，在这两项研究中，GM-CSF治疗都没有提高死亡率。此外，干扰素-γ静脉注射给严重受伤的患者在降低感染率或提高生存率方面并不成功[216].
8.4. APC导向策略
大量研究表明炎症和凝血之间的功能性相互作用对脓毒症的病理生理学有重要作用[20,217]. 炎症介导凝血级联反应，在极端情况下导致弥散性血管内凝血，凝血因子反过来调节局部或全身炎症反应。因此，对凝血途径的治疗干预不仅可以抵消凝血系统失调造成的有害影响，而且可以以有益的方式影响炎症和免疫反应失调。
重组人活化蛋白C（rhAPC）是美国食品和药物管理局批准的第一种用于治疗脓毒症的生物药物。蛋白质C作为急性期酶原由肝脏产生，随后被凝血酶激活[218]. 活化后，APC蛋白水解灭活凝血级联中的因子Va和VIIIa，导致凝血酶生成减少。低凝血酶水平最终会抑制凝血酶诱导的血小板活化。APC的这些抗凝作用最初被认为是其对脓毒症有益作用的原因。然而，最近的研究表明APC具有额外的抗炎作用。APC通过防止凝血酶的过度生成，减少凝血酶强烈的促炎作用[219]包括释放趋化因子和细胞因子（如MIF）以及血小板和内皮细胞上粘附分子的表达[220]. 此外，APC被证明可以抑制人类中性粒细胞的趋化性和IL-6的释放[221]并防止产生促炎细胞因子，如TNF-α，IL-1βLPS刺激的单核细胞产生的IL-6、MIF和IL-8[222,223]. 抗凋亡功能也归因于APC。Bilbault等人表明，与健康对照组相比，接受rhAPC治疗的感染性休克患者的循环单核细胞Bax/Bcl-2蛋白比率降低[224]. 在抗凋亡状态下发现Bax/Bcl-2蛋白比率较低，这可能有利于脓毒症的恢复，因为免疫细胞的高凋亡率被证明有助于脓毒症免疫麻痹状态[225].
感染性休克的临床前研究表明，服用APC可提高生存率[226]2001年发表了第一份报告，描述了rhAPC给药对严重脓毒症患者的影响。Bernard等人报告称，连续96小时输注rhAPC，也称为drotracogin alfa（活化）（DrotAA），可显著降低严重脓毒症患者的循环D-二聚体（纤维蛋白降解产物）和IL-6水平[227]. PROWESS第3阶段临床试验随后表明，rhAPC治疗严重脓毒症可将相对和绝对死亡风险分别降低19.4%和6.1%[228]. 然而，与安慰剂组相比，rhAPC治疗组严重出血事件的发生率增加。尽管如此，基于生存结果，rhAPC被批准用于临床。因为PROWESS研究中的亚组分析表明，rhAPC治疗组的死亡率降低仅限于疾病严重程度较高的患者，例如，至少有两个脓毒症诱导的功能障碍器官的患者或急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II评分较高的患者，2008年发布的严重脓毒症和脓毒性休克管理国际指南建议，rhAPC仅用于死亡风险高的患者[229]. 不幸的是，最近发表的后续PROWESS-SHOCK试验结果表明，rhAPC并没有显著降低感染性休克患者的死亡率。事实上，在开始治疗后28天和90天，接受rhAPC治疗的脓毒症患者和接受安慰剂治疗的患者之间的死亡率没有显著差异（分别为26.4%和24.2%，34.1%和32.7%）[230]. 这些结果现已导致rhAPC退出市场。未来的研究将需要澄清rhAPC是否最终找到临床实用性，也许是在一个精心定义的败血症受试者亚群中。目前脓毒症的治疗方式主要是支持性的，而不是直接免疫调节。
9.结论
脓毒症仍然是临床医生和研究人员面临的主要挑战。尽管经过多年的深入研究和大量的临床研究，其病理生理学仍不完全清楚，并且特定的抗细胞因子治疗在临床试验中尚未取得成功。这主要是因为脓毒症可以被描述为一个复杂的动态疾病过程，涉及过度和抑制的炎症和免疫反应。此外，它影响具有不同疾病病因和共病的异质患者群体，进一步加剧了我们理解和治疗干预这一复杂综合征的困难。尽管如此，研究已经阐明了脓毒症的许多不同病理生理过程，并揭示了促炎细胞因子和抗炎细胞因子在疾病进展中的重要调节作用。这些发现导致了有希望的抗细胞因子和免疫调节治疗策略的发展。我们预计，正在进行的研究将扩大我们对目前描述的疾病机制的了解，并导致确定脓毒症的新病理生理特征。此外，我们预计新的防腐策略将继续进行临床评估，并有可能用于未来更有效的脓毒症治疗。
致谢
作者得到了德国联邦卫生研究院（DFG）拨款SCHU2851/1-1（发给Wibke Schulte）、DFG拨款BE1977/4-2和SFB-TRR57/P07（发给Jürgen Bernhagen）以及国家卫生研究院拨款NIH RO1AI042310（发给Richard Bucala）的支持。
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