淀粉样蛋白修饰治疗试验中淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）：阿尔茨海默病协会研究圆桌工作组的建议

介绍

自从淀粉样蛋白修饰治疗剂进入阿尔茨海默病（AD）临床试验以来，在过去十年中，磁共振成像（MRI）异常的发生需要学术研究人员、制药公司和监管机构的仔细考虑。MRI信号改变被认为代表“血管源性水肿”（VE）和脑微出血（mH），首次在抗淀粉样β单克隆抗体的试验中观察到[1——三]，并一直与其他淀粉样蛋白修饰疗法相关[4]. 为了响应美国食品和药物管理局（FDA）向各赞助商发布的关于淀粉样调节剂治疗AD临床试验的指导意见，阿尔茨海默病协会研究圆桌会议于2010年7月召开了一个工作组会议。

工作组由根据其在该领域的专业知识和兴趣确定的学术和行业代表组成，其任务是就FDA对MRI异常的关注提供专家建议，包括被认为代表“血管源性水肿”（VE）的信号变化和微出血（mH），以及这些MR异常与淀粉样蛋白修饰疗法实验治疗的关系。由于VE和mH通常在不同的MRI序列上检测到，并且似乎代表了一系列图像异常，这些异常可能具有一些共同的潜在病理生理机制，无论是在AD的自然病史中还是在淀粉样蛋白修饰治疗方法的设置中，工作组建议将该光谱称为淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。尽管可能存在共同的潜在机制，但在某些情况下，描述特定现象可能是有用的，因此工作组进一步完善了术语：ARIA-E指被认为代表VE和相关外渗流体现象的MR信号改变。ARIA-H指mH和含铁血黄素沉着引起的MR信号改变。

工作组审查了相关的公开信息，包括自然病史研究、这些不良事件在衰老和AD中的自发发生、在淀粉样降低剂治疗AD的试验中的发生情况以及类似的临床条件，从中可以得出类似的结果；以及可能阐明其潜在机制的现有动物模型。工作组寻求制定关于在ARIA环境下进行AD临床试验的具体建议，包括纳入/排除标准、安全监测和可能有助于提高我们对这些事件的理解的潜在研究领域。

以前被称为“VE”的现象：ARIA-E的变化

虽然早期的动物实验已经报道了抗淀粉样蛋白免疫治疗的mH证据[5]在抗淀粉样β单克隆抗体的单剂量递增I期试验中首次观察到一种意外类型的MRI信号改变。仅最高剂量组（5mg/kg）的10名患者中，有3名在单次服用巴普奈珠单抗约4-6周后，在T2加权/液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上出现短暂信号异常[1]. 第二阶段研究报告了其他病例[2,三]. 最初，MRI异常的出现和短暂性被认为是高血压患者和先兆子痫患者中观察到的后部可逆性脑病综合征（PRES）的回忆，但随着AD临床试验中更多病例的出现，这种新的实体最初被描述为“血管源性水肿”，基于MRI特征。

该实体的术语“血管源性水肿”或“VE”来源于FLAIR序列上增加的MR信号通常是短暂的，与扩散受限、组织坏死或其他与细胞毒性水肿相关的后遗症的证据无关。在细胞水平上，血管源性水肿被认为是由于脑毛细血管内皮细胞对血清蛋白的通透性增加而导致细胞外液量增加，而细胞毒性水肿是指细胞内液增加，被认为与细胞损伤引起的高细胞内渗透压有关（临床上最常见于急性梗死，其机制被认为是未能维持细胞膜上的稳态Na/K梯度）。目前可用的组织病理学证据非常有限，无法确定MRI上观察到的信号变化是否与潜在的血管源性水肿有关。术语“VE”有时也适用于淀粉样蛋白修饰治疗中观察到的其他MR改变，这些改变在不同MR序列上的信号特征和颅内空间内的位置不同。特别是，据报道，经抗淀粉样蛋白治疗后，软脑膜或沟腔FLAIR图像上的信号强度增加，可能表示脑膜血管中的蛋白液泄漏或渗出。因此，我们将软组织和软脑膜中的信号高强度更具体地称为“ARIA-E”，以覆盖MRI改变，这些改变被认为代表灰质和白质水肿，以及沟腔积液或渗出液（参见图1和​和22).

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图1

单克隆抗体试验的FLAIR图像显示，ARIA-E在右半球多个区域的MR信号增强，影响灰质和白质。

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图2

在单克隆抗体试验研究的FLAIR图像中检测到ARIA-E，表明沟道中的MR信号增加，这被认为是软脑膜和沟隙中的蛋白质流体追踪。

淀粉样蛋白修饰治疗试验中观察到的ARIA-E特征

ARIA-E最常见的表现是顶叶、枕叶和额叶的实质和/或软脑膜的FLAIR或其他T2加权序列上的MR信号强度增加，但在小脑和脑干也观察到了这种现象[三]. 目前尚不清楚在某些情况下，水肿是否开始于灰质，因为相关的脑回肿胀有时很明显，水肿会进入下伏白质，或者是否存在影响灰质和白质的单独过程。实质信号异常在单个区域、多灶或近泛半球可能非常细微（参见图1（见下文）。

在某些情况下，增强的MR信号主要出现在软脑膜间隙（参见图2（见下文）。这种软脑膜受累可单独或近相关灰质改变。这种局灶性增强信号有时被误解为蛛网膜下腔出血，但脑脊液（CSF）研究和敏感性加权成像均未发现这些病例中存在血液制品的证据。目前尚不清楚软脑膜隔室中增加的信号是否代表其他蛋白质类液体集合。

伴有血管或血管周围炎性浸润的脑淀粉样血管病（CAA）[6,7]是另一种具有临床和神经影像学特征的疾病，与淀粉样蛋白修饰治疗相关的ARIA相似。这种自发发生的综合征在神经影像学上表现为软脑膜、灰质和白质的一系列受累[8,9]与淀粉样蛋白治疗相关VE相似。CAA相关炎症在病理学上似乎是由血管淀粉样蛋白沉积的自发炎症反应驱动的。炎症性CAA中的CSF模式（蛋白升高，大部分没有白细胞升高）与使用巴匹诺单抗治疗相关VE中的CSV模式相似[三]. 这支持了局灶性CAA炎症不一定与脑脊液细胞计数升高有关的说法。在其自发或使用类固醇消退后，炎症性CAA的结果也发生了逆转。此外，CAA相关炎症和淀粉样蛋白治疗的“VE”与ApoEε4有共同的相关性[9]. 至少有一份报告显示CAA中存在类似的软脑膜受累模式[10]. 最近，通过对一名自发性综合征患者脑脊液中抗Aβ自身抗体的鉴定，发现炎症性CAA与免疫治疗相关的ARIA之间存在潜在联系[11]. 据报道，PRES综合征的MR异常谱与ARIA相似，包括灰质和白质[12,13]，尽管明显的软脑膜信号高强度并不常见。

确定问题

被确定患有CAA相关ARIA或PRES的患者通常会出现症状，而文献中报道的大多数与治疗相关的ARIA-E病例都是无症状的，并通过“经丙二醇”安全性核磁共振成像（MRI）进行了鉴定。在bapineuzumab试验中，少数ARIA-E-病例是通过非常规MRI检测到的，由临床状态或症状的变化引起的。这些有症状的病例通常发生在输液后4至8周内，表明ARIA-E不会在早期发生（血液中抗体水平达到峰值时）。ARIA-E的时间安排可能提供了一条关于大剂量免疫治疗中潜在病理生理机制的线索，但目前尚不清楚剂量与ARIA_E之间是否存在时间关系，这种关系可能发生在其他淀粉样蛋白降低治疗方法中。

据我们所知，文献中没有关于社区样本中自发性ARIA-E发生率的报告，但很可能在临床试验之外没有系统的监测。在进行临床试验筛选的大量队列中检测到罕见ARIA样现象的初步报告表明，自发性ARIA-E在AD的自然病史中可能很少发生，可能更常见于具有高血管淀粉样蛋白负荷和/或推测CAA遗传风险因素的患者[4,14]. 临床试验筛查中观察到的自发性ARIA-E发病率较低，可能反映了招募血管疾病和血管危险因素较少的受试者的倾向。很大一部分临床AD患者在尸检时有CAA改变的证据，尤其是ApoEε4携带者[15].

与ARIA-E相关的临床课程

目前，关于淀粉样蛋白修饰疗法临床试验中与ARIA-E相关的临床过程的公开数据非常有限。因此，工作组审查了bapineuzumab试验的数据，但尚不清楚其他淀粉样蛋白修饰疗法中出现的ARIA是否会有类似的临床病程。在第一阶段bapineuzumab研究中，三分之二的ARIA患者在按方案MRI检测时无症状。回顾起来，其中一名患者在ARIA-E前几周曾报告过短暂的精神错乱。第三名患者MMSE急性下降，精神错乱促使在输注后4周进行非方案MRI检查，显示ARIA-E。该患者在未经治疗的几周后病情好转[1].

在双盲II期多剂量研究的第一份报告中，12例ARIA-E患者中有10例在符合方案的MRI上检测到[2,三]. 即使在对检测到ARIA-E之前或之后30天的所有不良事件进行回顾性审查后，这10名患者中仍有6名无症状。发现其中4名患者在检测到ARAA-E之前和之后30天内出现头痛、精神错乱、视觉障碍等短暂症状。其余2例为症状提示的非常规MRI，包括意识混乱、头痛和步态困难。其中一名受试者接受了静脉注射类固醇治疗，症状缓解。

关于无症状ARIA-E患者的长期临床病程的数据非常有限，但对第二阶段研究中的无症状ARIA-E病例的初步分析没有显示出与非ARIA-E-治疗组相比对MMSe的显著影响[三]. 目前正在对ARIA-E无症状病例的神经心理和功能结果进行更多分析，并对bapineuzumab II期研究的所有MRI扫描进行更系统的中央审查。

ARIA-E的风险因素

血管源性水肿的病理生理机制尚待阐明：然而，巴普奈珠单抗II期数据为与ARIA-E出现相关的风险因素提供了一些见解[三]. 最显著的风险因素是巴诺珠单抗的剂量，12例患者中有11例发生在1或2mg/kg剂量组。由于在该剂量队列中观察到ARIA-E病例的数量，三期bapineuzumab非携带者研究终止了最高剂量组。

载脂蛋白Eε4等位基因的存在也是ARIA-E发生的一个重要危险因素，18个（33%）ε4/4纯合子中有6个是ARIA-E；56个杂合子中有4个（7.1%）x/ε4杂合子；在第二阶段双盲研究中，47名非携带者中只有2名（4.3%）患有ARIA-E。这些发现导致了采用不同剂量的bapineuzumab制定单独的ε4携带者和非携带者III期方案的计划。在其他淀粉样蛋白修饰疗法的试验中看到的ARIA-E的初步数据也表明，ApoEε4携带者状态可能是一个危险因素[16]. 同样，在临床试验筛选的AD患者中检测到罕见ARIA病例的初步报告显示，ApoEε4携带者中存在ARIA，提示血管Aβ病理学，如CAA，是一种常见的潜在机制[14]

ARIA-H：被认为是含铁血黄素沉积和微出血的MRI表现

即使是ARIA病例的第一份报告也提出了FLAIR异常与长回声时间梯度重聚焦回波（T2*-GRE）序列出现改变之间存在关系的可能性，这些改变被认为代表含铁血黄素沉积，包括微出血（mH）和浅表铁血黄素沉着[1]. mH通常表现为脑实质中的局灶性、圆形、极低强度（相对于邻近大脑）病变，在适当加权（T2或T2*）MRI序列上检测到，例如梯度聚焦回波（GRE）序列。可通过后处理提供额外的磁化率加权成像（SWI），以改善mH可视化。mH是组织中以含铁血黄素形式存在的少量铁沉积物，被认为是血液从血管少量渗漏到邻近组织实质中的残留物。建议采用尺寸标准，其中mH在某些研究中定义为直径≤10 mm的截止值，而在其他研究中定义的截止值≤5 mm。然而，使用尺寸标准来定义mH是有问题的，没有指定与尺寸标准相关的图像采集技术特征，因为低强度病变的表观尺寸取决于如下所述的图像采集特征[17]. 此外，MRI上mH的表观大小通常大于组织中沉积的含铁血黄素的组织学定义区域的大小。这是MRI中公认的现象，称为“开花效应”这是因为引起信号丢失的显微场梯度在空间上延伸到组织学定义的含铁血黄素沉积之外。

位于大脑表面附近的适当加权序列（T2或T2*）上的曲线状低强度被称为浅表铁质沉着症。与含铁血黄素类似，铁沉着症可归因于铁以含铁血色素的形式沉积，并被认为是血管向邻近蛛网膜下腔或外膜周围室漏血的残余物（与漏入实质形成含铁血激素相反）[18].

ARIA-H图像采集的技术问题

图像采集的特定属性可以增强或减弱mH和表面铁质沉着症的显著性。由于组织中的微梯度，增强信号丢失的MRI序列通常用于检测mH和表面铁沉着症。使用了两种通用方法，T2*加权梯度回波序列（GRE）和SWI：

敏感度加权成像（SWI）

SWI本质上是一个T2*梯度回波序列，增加了敏感性加权。这是通过形成幅度图像和相位图像，增强相位图像，然后将幅度图像乘以增强的相位图像来实现的[20]. SWI最初是作为一种改进皮层静脉可视化的方法开发的，但它也是一种比T2*GRE图像更敏感的mH检测技术[21]（请参见图4（见下文）

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图4

引人注目取决于技术。SWI与T2*GRE

SWI图像（左）与右侧同一患者同一天的T2*图像进行对比。请注意，在SWI图像上检测到另外4 MB

磁场强度越高，mH的显著性和检测灵敏度也越高[22]TE越长，读出带宽越低，回波相对于读出梯度的非对称居中。较小的体素尺寸（即较高的分辨率）将减少较小mH的部分体积平均值，从而增加显著性；然而，在其他条件都相同的情况下，较小的体素会按比例减少图像信噪比（SNR）。低信噪比图像会降低诊断准确性。在确定体素大小时，不同协议之间变化最大的图像几何参数是切片厚度；不同成像协议的平面内分辨率通常没有太大差异。切片越薄，分辨率越高，信噪比越低，其他条件相同；具有优越SNR性能的系统将具有更高的诊断灵敏度。提高信噪比的两个主要硬件功能是场强（信噪比随场强线性变化）和接收机射频线圈类型（多通道阵列的信噪比大于单通道体积线圈）。

确定

据我们所知，目前尚不存在可靠的自动化算法来从医学图像中识别mH或浅表铁质沉着症。唯一的方法是由受过培训的专家通过视觉阅读来确定扫描结果，但计数并不像预期的那样准确，因为它取决于以下几点：读者的培训水平；特定读者落在接收器操作特性曲线上（即他/她是低呼叫者还是高呼叫者）；上述图像采集的特征；图像本身中的瑕疵。尽管如此，观察家之间和观察家内部的协议还是令人满意的，据报道观察家间协议的kappas从.33到.78不等[17]

常见的解释困难是：（1）运动伪影（2）产生局部信号丢失的体感效应（例如颅底、鼻窦和金属异物，如假牙），（3）局部体积效应，（4）区分真正的mH和血管流动空洞，当血管垂直横切断面成像平面时，这些空洞也会作为标点低强度区域出现，（5）区分基底节中的真正mH和生理矿化。（6） 例如，mH数存在一种趋势，即在没有其他mH的患者中排除可疑的mH，而在许多mH的情况下，类似的病变倾向于接受怀疑。另一方面，当mHs数量众多时，也可能出现计数困难，尤其是当病灶融合时。这些都可能导致误报或误报诊断读数。

在一次扫描中，许多mH不能绝对可靠地被排除在外。在一些个体中，大脑中存在着mH永远无法检测到的区域，例如副鼻窦附近区域或义齿受试者的大脑底部区域存在大量敏感性伪影，有时很难在单个平面上区分mH和血管结构（参见图3). 有些情况下，基线MRI扫描上的伪影排除了mH的识别，而mH只有在与后续MRI检查进行（并排）比较时才变得明显

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图3

微出血和浅表铁质沉着症

左：白色箭头表示右侧下颞叶和枕叶有多个1–3mm深的病灶，这是mH的典型表现。红色箭头表示下矢状窦，黄色箭头表示易感伪影，因为血管结构和伪影有时会模仿mH和铁质沉着的表现。右：白色箭头表示右额叶的曲线状暗沟，这是典型的浅表含铁质沉着症。两幅图像均在1.5T下用二维长TE（30ms）GRE序列采集。

mH的病因及临床意义

mH通常归因于两种病因之一：小血管病变和CAA。在卒中文献中，mH归因于小血管病变，随着年龄和血管危险因素，尤其是高血压，发病率增加[23]. mH也发生在接受心脏旁路的患者中，并归因于微栓子[24]. 在AD中，mH和表面铁质沉着症归因于CAA血管的血液泄漏[25]. CAA被认为会削弱血管壁，增加血液微渗漏到邻近大脑的风险，形成mH。一些数据表明mH的位置与病因有关，脑叶mH更多是由CAA引起的，而深部中央灰质和脑干mH则更多是由高血压血管病引起的[26].

mH在一定程度上是一种与年龄相关的现象，即使在神经健康的个体中也会发生（见下表）。患病率随年龄增长而增加[19,27,28]. 此外，基线mH值越大，发生后续事件mH的风险越大[29]. 在有心血管危险因素和/或既往有脑血管事件证据的老年人中，mH的患病率显著增加[30]. 在一项针对缺血性卒中患者的纵向研究中，平均5.5年随访期间新发mHs的发生率为23%。在脑血管病患者中，mH的存在与较差的认知结果有关；然而，尚不确定mH本身是否会导致损伤，或者只是脑血管疾病的标志物[31,32]. 事实上，尽管在健康（无脑血管病）老年人群中mH的点流行率约为6%，但在患有脑血管病的老年人中，该值上升至约50-80%[33]. 因此，在心血管危险因素高患病率的患者群体中，预计与mH患者的显著比例相关。在AD和假定CAA的情况下，还没有确定mH本身会引起神经症状[34]. 一家记忆障碍诊所最近的研究表明，在平均1.9年的随访中，12%的患者出现了mHs[30]没有可归因于这些mHs的临床明显症状。然而，mHs被认为是CAA的一个指标，因此可以确定有CAA更严重并发症风险的个体——肺叶出血。在初发肺叶出血的患者中，mH的数量增加了继发肺叶流血的风险[35,36]. 浅表性铁质沉着症的患病率远低于mH（在鹿特丹人群研究中仅为0.7%），并且被认为是CAA的一个指标[18,37].

ARIA与先前存在的白质疾病或其他异常的相关性

mH与小血管疾病的其他MRI标记物之间的横断面相关性已被反复报道。例如，一项针对轻度中度可能患有AD的受试者的横断面研究报告称，与正常对照组相比，患有mH的患者使用标准化评定量表（与年龄相关的白质改变（ARWMC）得分）的白质疾病得分更高[48]尤其是额叶和顶枕区[34]. 此外，mH的数量与ARWMC评分显著相关，尤其是AD受试者的顶枕区和对照者的枕区[34].

合并室周白质高信号可能与静脉胶原蛋白病（一种老年性静脉闭塞性疾病，由血管危险因素加剧）导致的髓深静脉渗漏有关[49]. 这可能干扰大脑间质液体循环和蛋白质溶质从大脑中排出，并可能促使淀粉样蛋白沉积在大脑皮层穿透小动脉的血管周围空间。因此，淀粉样蛋白从大脑中的清除可能减少，可能加剧淀粉样血管病和淀粉样蛋白沉积[50]. 需要进一步的研究来更好地了解白质疾病、mH和淀粉样蛋白清除之间的这种明显联系。

此外，一项基于人群的大型前瞻性研究表明，深部（基底节、丘脑和幕下）mHs与动脉高压、白质高信号和腔隙性梗死相关[19]这与报道的新的非叶mHs与白质高强度和腔隙进展之间的横截面和时间关系一致。Goos等人（2010）的论文[30]，在脑叶事件mHs和白质高强度进展之间没有发现关联。与这些发现相一致，以前对CAA患者进行的一项纵向研究没有发现脑叶mHs发病与WmH进展之间的关系[51]. 这些发现可能进一步支持以下观点，即mHs的病因可能因mH位置而异，深mH由高血压血管病引起，与血管危险因素和CAA引起的小血管病和肺叶mHs其他标记物更密切相关，并可能与APOEε4等位基因状态有关。

ARIA组件之间的关联

迄今为止，关于FLAIR图像（ARIA-H）上检测到的mH和/或含铁血黄素沉着症与GRE/T2*图像（ARAA-E）上发现的“血管源性水肿”和/或沟液/渗出物之间的关系的可用数据非常有限。Bapinezumab二期试验的初步分析最初指出基线mH是发展ARIA-E的风险因素（基线mH，6/17（35%）vs.无基线mH（6/107（6%））[三]. 这一发现可能与ApoEε4携带者状态导致的重叠风险相混淆，因为所有基线mH的ARIA-E病例也都是ε4携带者。

同样，ARIA-E与淀粉样蛋白修饰治疗相关的mH事件公开数据有限。bapineuzumab I期三分之一的VE病例[1]在第二阶段的12例VE患者中，有4例（201例双盲）报告有mH事件[2,三]. 似乎ARIA-H也可能发生在一些有ARIA-E的地区，而不是其他地区（参见图5). 在降低淀粉样蛋白的临床试验中，研究这两种现象之间的关系是很重要的，尤其是了解这些实体是否与临床结果或治疗反应的任何变化有关。

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图5

ARIA-E和ARIA-H之间的关系。左：FLAIR图像显示ARIA-E-在白质和灰质中信号增强，在右额叶和顶叶区域出现沟消失。右：GRE图像仅显示右顶叶区mH。

ARIA常见的病理生理过程

迄今为止报道的有限发现表明，ARIA的多种成分可能是其潜在的病理生理机制的基础，并将其联系在一起。巴匹纽珠单抗研究中与剂量水平的关系表明，ARIA可能与实质斑块清除率增加和血管淀粉样蛋白的短暂增加有关。AN-1792（主动免疫）试验的尸检结果证实了这一假设[52,53]. 目前尚不清楚淀粉样蛋白从实质斑块快速移动到血管周围间隙是否会导致“引流回流”，导致过多的液体转移。淀粉样蛋白进入脑血管壁也可能导致血管脆性增加和通透性增加。如果血管壁完整性受损到允许少量红细胞通过，这种机制也可能与mH增加有关。

事实上，ARIA中观察到的各种FLAIR和T2*-GRE异常可能根据血管的位置和允许通过血管泄漏的物质的性质被认为与血管通透性改变有关（参见表2（见下文）。

在bapineuzumab试验中ApoEε4携带者ARIA风险增加，以及CAA中自发性ARIA的报告也提示血管淀粉样蛋白负荷是这些现象的常见病理生理机制[8,9,54]. ApoEε4携带者的血管淀粉样蛋白负荷高于非携带者[15,55]. CAA患者的PET淀粉样蛋白成像研究表明，mHs更可能发生在11C-PiB评估的淀粉样蛋白负荷高的地区[56,57].

从血管壁直接去除淀粉样蛋白可能与血管完整性受损有关。或者，可能存在淀粉样蛋白相关的内皮细胞功能障碍，导致血管通透性增加，这可能解释了与上述通透性升高相似的原因，如PRES所示。也可能存在局部炎症成分，导致ARIA-E和ARIA-H，正如CAA患者的病理报告所示。bapineuzumab II期研究中少数ARIA患者的脑脊液结果与广泛的炎症过程不一致。炎症性CAA中也有正常脑脊液的报告，局部淀粉样蛋白相关血管炎症可能在某些ARIA病例中起作用。迄今为止，ARIA病例似乎没有显示脑膜脑炎的证据，正如AN-1792主动免疫的早期试验所报告的那样[58]. 不同形式的免疫治疗或特异性抗体是否或多或少与ARIA相关也尚不清楚[59].

由于在降低A-β的非免疫治疗方法中关于ARIA的数据非常有限，因此很难推测可能与ARIA相关的更一般的其他机制。针对减少特定A-β肽产生的治疗策略中出现ARIA的初步报告表明，减少A-β_1–42或者改变不同A-β物种的比例可能会改变淀粉样蛋白产生和清除的动力学，通过上述类似的机制导致ARIA[14,60]. 在筛查中检测到的AD患者自发ARIA的初步报告或在使用安慰剂治疗期间很少发生的报告表明，ARIA可能是衰老大脑中自然A-β清除过程的副产物[14]. 与文献中描述的CAA病例类似，可能是特定的遗传因素，如ApoEε4等位基因的存在，影响自发性ARIA发生的可能性。也许在几种治疗方法和罕见的自发性ARIA病例中，与治疗相关ARIA的共同联系在于，我们正在打破“自然母亲”清除机制的平衡，但显然需要更多数据来阐明潜在的病理生理学。

为了进一步阐明淀粉样蛋白修饰试验和AD自然史中ARIA出现的潜在病理生理机制，工作组还研究了ARIA各方面组织病理学的有限文献和潜在相关条件。

ARIA的组织病理学相关性

到目前为止，还没有关于ARIA-E的神经病理学描述的报道，可能是由于ARIA-E的短暂性。因此，我们对这种情况下的病理学和病理生理学的工作理解是基于对具有类似临床和神经影像学特征的情况的推断。

如上所述，ARIA与后部可逆性脑病综合征（PRES）疾病有一些相同的特征，后者也以亚急性临床症状和可逆性T2高信号为特征[61,62]. PRES的神经病理学描述[63,64]由于触发PRES的潜在过程的异质性，包括高血压、先兆子痫和药物治疗，这些都是稀少且有点难以解释的。从有限的可用数据来看，PRES相关的T2高信号似乎是由白质稀疏和空泡化引起的，没有报道组织梗死。

CAA相关炎症，这是第二种情况，具有ARIA的一些神经影像学特征（参见图6)与VE的相似性[6,8]以及与载脂蛋白Eε4的共同关联[2,9])与PRES报告的白质病理学相似。CAA相关炎症似乎是由血管淀粉样沉积的自发炎症反应驱动的，淀粉样血管段周围有白细胞聚集，多核巨细胞含有淀粉样免疫活性物质。白质稀疏也是观察到的T2高信号的可能的神经病理学相关性。[6]在CAA相关炎症得到解决后，潜在的炎症病理学似乎也发生了逆转。[6,65]

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图6

自发性CAA相关炎症。MR图像显示皮质类固醇治疗后VE样外观（左）和分辨率（中）。病理图像（右）显示白质稀疏，无坏死。

淀粉样蛋白修饰治疗中的ARIA病例似乎与接受Aβ42的AN1792配方主动疫苗接种的临床试验参与者报告的脑膜炎反应的临床或脑脊液结果不一致[58]; 然而，可能与理解病理生理学有关的组织病理学报告有限。两例脑膜脑炎患者的尸检显示晚期CAA[52,66]提示积极的淀粉样蛋白免疫治疗可能会触发类似于在自发性CAA相关炎症中观察到的反应。脑膜脑炎患者的白质检查再次显示空泡化和稀疏，无梗死。[52]

关于ARIA-H，有更广泛的组织病理学文献。脑mH是脑内含铁血黄素的局灶性沉积，通常与局部细胞丢失和胶质增生有关。含铁血黄素存在于巨噬细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞中。虽然大多数病变是在远程状态下进行成像或病理观察（即过去发生过），但偶尔会发现急性病变，伴有红细胞外渗和相关反应性改变。

脑mH通常与小动脉和小动脉疾病相关，尤其是高血压血管病（通常发生在白质）和CAA（仅限于灰质）[23,67——69]. 最近的一项研究[57]发现在可能患有CAA的患者中，大脑mH与匹兹堡化合物B（PiB）测量的局部淀粉样蛋白沉积增加有关，这一发现突出了小血管病理学与mH位置之间的空间关联。

值得强调的是，脑mH的神经病理学有两个特征。首先，病变确实很小，通常直径约为1至2mm[69]（如第1节所述，T2*加权MRI序列上的“开花”变大）。尽管mH位点存在相关的神经胶质增生和一些神经元丢失(图7)，周围脑组织很少或没有明显异常。

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图7

脑微出血与晚期CAA

第二点是，除了脑部血管病变外，mH是一种罕见的神经病理学发现。非痴呆或痴呆患者脑切片的系统采样[70,71]发现了许多临床上无症状的缺血性微梗死，但仅有罕见的mH。基于MRI的研究中报道的mH的高发病率与神经病理学系列中的低发病率之间的明显差异可能反映了MRI（而非神经病理学检查）以高灵敏度对整个大脑进行采样的能力。根据mH的丰度和大小与准确取样所需的神经病理学“切片”之间的良好数学关系[72]尸检时大脑的标准切片和采样预计对mH大小的少量病变的存在不敏感。因此，MRI在给定个体中检测到的1、2或3 mH可能确实接近该个体的总病变负担。

从上述讨论中可以明显看出，CAA可能是治疗相关ARIA和筛查队列中报告的罕见自发性病例的神经病理学共同特征[4]. 在进入研究时出现CAA，或可能因淀粉样免疫治疗而加重[53,73]-因此可能是导致个体产生不良治疗反应的潜在因素。然而，得出抗淀粉样蛋白免疫治疗对CAA有害的结论可能是错误的。在对九名接受AN1792免疫的患者进行的尸检研究中，两名治疗时间最长的参与者基本上没有CAA。[53]这和抗淀粉样抗体处理的转基因小鼠的数据[74,75]提示淀粉样蛋白可以成功地从血管中清除，而不会引起大量出血或血管功能障碍。如果可以实现，清除CAA可能会降低个人未来不良治疗反应以及其他CAA表现（如脑出血）的风险。

动物模型的见解

鉴于ARIA中缺乏人类组织病理学数据，工作组还研究了AD和CAA动物模型的相关报告，尤其是那些暴露于淀粉样蛋白修饰疗法的动物模型。自从第一个成功的AD转基因小鼠模型问世以来，大约已经过去了15年；在随后的时间间隔内，产生了更多的模型，但仍有少数模型被研究人员广泛使用[76戴维斯，2004#2299，77–82]。这些模型的开发利用了APP中与家族性AD相关的突变的鉴定，这些突变与BACE裂解位点（APP-sw）相邻、刚刚通过γ-分泌酶位点、Aβ肽序列内部的突变或这些突变的精心组合有关。转基因在活性异源启动子（PRNP、PDGF-B链、Thy1）的控制下高水平表达，以加速动物大脑中Aβ的积累[76,78,82,83].

然后通过包含突变形式的PS1来改进这些模型，以便将Aβ优先转移到42氨基酸形式；这些组合是通过杂交单个菌株或在小鼠品系衍生过程中共同注射构建物而产生的[77,79,80]. 确定“可接受”或“有用”小鼠模型的终点是大脑中存在Aβ沉积，通常伴随以脑淀粉样血管病形式的血管壁沉积。这些模型中的许多后来被证明有一些与AD受影响脑区相关的其他改变，包括胶质增生和小胶质细胞激活。

重要的是，APP和PS1转基因过度表达后，即使面对显著的Aβ沉积，也没有出现与AD中观察到的变化相媲美的显著神经元丢失，也没有发生缠结。已经尝试使用额外的转基因构建物来提供斑块和缠结同时出现的模型，但为了形成缠结，有必要使用与额颞叶退行性变相关但与AD无关的tau突变形式[81].

必须认识到，这些Aβ沉积的小鼠模型仅捕获了AD患者大脑中观察到的病理变化的某些方面。除了是不完整的模型外，它们也可能没有复制AD中观察到所有的解剖结果。

AD/CAA治疗动物模型中的微出血

除了作为AD的有用模型用于疾病机制和发病机制的实验分析外，这些转基因小鼠还为潜在的治疗干预措施提供了一个富有成效的试验场所，以减缓、逆转或预防AD的病理变化，有必要强调的是，这些模型的设计目的是提高大脑Aβ水平，进而形成斑块。此外，由于动物实验成本的一个主要决定因素是受试动物的年龄，因此模型已逐渐得到改进，以加速该过程（即，一项可以用4个月大的小鼠进行的研究，其动物住房成本约为需要16个月大鼠进行的研究的25%）。

目前还没有一致同意持续发展mH的个体动物模型，也没有证据表明在基线检查时或各种治疗挑战后持续或显著水肿。相反，有人建议，在小鼠模型中，免疫疗法的给药方式可能会影响mH的发展，并且明显依赖于CAA的存在。动物研究没有明确证据表明，通过非免疫学方法改变大脑Aβ水平，mH发病率增加。

虽然不是最早的研究的特征，这些研究证明了基于抗aβ抗体的方法清除转基因小鼠大脑中aβ的潜力[84]在随后的研究中（使用各种小鼠模型、免疫类型、不同的抗体/表位、动物试验的持续时间和年龄）检测到mH[5,73,75,85——90]. 正如最近一系列评论所总结的那样[91——93]这些研究主要集中于清除现有沉积物（包括薄壁组织和血管Aβ）。根据定义，mH与血管完整性的改变有关，因此人们对治疗后伴随mH发展的CAA负担的变化特别感兴趣，无论是CAA负担增加还是CAA负担减少都更有可能导致mH，或者即使之前存在的船载aβ负担也可能起作用。一些确定mH增加的研究也发现血管CAA负荷增加，表明与实质Aβ“动员”相关的血管壁损伤增加至少部分是由于[85——87]. 另一项比较脑室内与全身抗体传递的研究发现，与CAA负荷降低以及实质Aβ清除率（脑室内）相关的方法也与mH发病率降低相关[94]. 尽管上述研究中有证据表明mH与基于免疫的治疗方法有关，但应该指出的是，这些绝不是模型、免疫方法类型、表位等的绝对发现（综述于[91——93].

当考虑到这些关于mH的发现与增加CAAβ负荷同时减少人类受试者实质负荷的治疗干预相关时，有必要认识到，与小鼠模型相比，AD患者的血管间Aβ血管负荷异质性要大得多。目前的概念是Aβ沿着小动脉血管周围间隙离开中枢神经系统[95——100]在患有斑片状CAA的人类中，会有大量的血管周围通路，沿着这些通路沉积的aβ将代表局部CAA的起始事件，而在均匀严重受影响的小鼠模型中，类似程度的沉积很可能会使血管从中度CAA向重度CAA转变，从而增加局部出血的风险。令人失望的是，在这些免疫治疗小鼠模型中，局部血管aβ负荷水平与mH风险之间没有直接联系，因为这些研究可能为“在清除血管周围间隙的aβ成为一个风险更大的命题之前，你能获得多少CAA？”这个问题提供了相关答案？”

在最近的一篇论文中，成像技术被用来追踪在被动免疫治疗方案中使用一系列抗体治疗12或18周的Tg2576小鼠中mH的出现[101]. 这项研究发现，使用的抗体确实增加了MR检测到的mH的数量，并且这些与实验结束时的组织学观察结果密切相关。鉴于对ARIA-E的相关兴趣，令人失望的是，本文中没有关于抗Aβ治疗的另一个潜在复杂特征的信息。最近的另一篇论文描述了被动免疫和活化T细胞的适应性转移的结合[102]. 这种组合在患有CAA的动物中产生出血，但两者都没有。该实验强调了免疫反应中可能存在的复杂交互作用，这些交互作用决定了mH在抗淀粉样蛋白治疗中是否会发生以及何时发生。

在人类中，以肺叶为主的mH的存在是CAA存在的一个强有力的预测因子。在小鼠模型中，CAA的出现和时间是每个特定模型的一个特征鲜明的组成部分，尽管它在不同模型中有所不同[103——105]. 此外，即使在动物模型中，CAA在治疗后也并不总是与mH紧密一致（到目前为止，这几乎只专注于免疫治疗）。动物模型中mHs检测的可变性可能部分是因为即使在特定转基因背景的特定年龄范围内，这种情况也不会在所有动物中均匀发生，而且检测mHs的可能性可能因实验而异。此外，它可能受到CAA严重程度的影响，在一些动物模型中，CAA比斑块负荷更具易变性。

转基因动物ARIA-E建模的困难

ARIA的其他方面，尤其是被称为“血管源性水肿”的现象在动物模型中尚未报道：然而，目前尚不清楚是否在大量接受淀粉样蛋白修饰疗法治疗的动物模型中纵向执行了对ARIA-E敏感序列的系统MR监测。

如上所述，脑水肿是指脑血管外但实质内隔室的含水量增加。它包括存在于细胞外空间和大脑细胞成分中的水。一般来说，脑水肿分为两种类型：细胞毒性（与神经元和胶质细胞膜上水和离子转运的改变有关）和血管生成性（与血脑屏障的改变有关直接作用于脑血管内皮细胞或通过神经血管单位介导）。

在许多疾病过程中，脑水肿的病因是这些细胞毒性水肿和血管源性水肿的结合。一些人类疾病的小鼠模型，特别是研究充分的缺氧/缺血性损伤和脑肿瘤模型，包括作为病理过程组成部分的水肿。这适当地模拟了人类疾病过程中的情况，包括血管源性水肿和细胞毒性水肿。血管性水肿取决于血脑屏障的完整性，可以通过脑血管系统的容量来测量，以防止通常滞留在血管内隔间内的药物渗入大脑。模型系统中显著水肿的整体测量也可以通过MR成像方法进行，类似于人类的临床相关研究。组织学方法不适合检测和量化水肿，尤其是在局部水肿和接近疾病谱较轻末端时。

在AD治疗试验的可用成像数据中，有证据表明，在缺乏细胞毒性特征的情况下，一些具有ARIA-E特征的试验参与者的白质出现短暂成像异常。尽管有此观察结果，但在Aβ以斑块和CAA形式沉积的小鼠模型中，对水肿（细胞毒性或血管生成性）发展的候选治疗药物的研究缺乏证据。一般来说，这些研究都是终点研究，不太适合检测治疗早期可能发生的短暂变化。此外，这些研究还使用了各种终点测量，如行为测定、组织病理学测量（包括斑块负荷、炎症反应、mH）以及大脑和脑脊液中aβ的生化测定。

目前，没有成熟的方案或特定模型可用于持续模拟Aβ治疗诱导的ARIA-E。在不同的模型和不同的治疗干预中，ARIA-H被观察到不同程度的变化。迄今为止，研究人员的重点一直是验证特定的治疗方法（改变Aβ生成、Aβ的免疫和非免疫清除等）。仍有机会开发和表征模型系统，其中旨在改变大脑中Aβ水平的治疗干预可以与相关潜在副作用，特别是与免疫系统激活相关的副作用持续相关。

ARIA动物模型开发面临的挑战

有人能开发出ARIA的标准化动物模型吗？理想情况下，该模型可以展示AD患者中观察到的ARIA的所有成分？有一些障碍：对于ARIA-E来说，它是否存在于动物模型中是不确定的。例如，没有出版物描述这一点，工作组了解到的未发表研究经常是负面的。小鼠中缺乏ARIA-E可能反映了动物模型和人类病理生物学的差异，或成像时间、序列优化等方面的技术困难，但迄今为止，动物模型中尚未描述ARIA的这一组成部分。

尽管我们赞同通过任何抗淀粉样蛋白治疗仔细筛查mH并发症的想法，但在这方面也存在某些障碍。小鼠mH的预测值对于患者患ARIA-E（甚至患者患ARIA-H）的可能性存在不确定性。建立mH的通用和统一模型的障碍也很大——获得特定模型的途径并不普遍，适用于每种治疗方法的特定模型可能不同（例如，加速病理学的PS1突变的存在或缺失可能会影响动物的年龄；特定APP突变可以影响模型内CAA的数量和表型漂移。这些因素还可能会严重混淆赞助商对不同实验模型的研究的解释，因为赞助商遵循FDA的建议，进行非临床研究，调查诱导ARIA的可能性。

临床试验中ARIA的监测

工作组得出的结论是，到目前为止，关于自然环境中ARIA的信息非常有限，或者来自正在进行的临床试验项目的公开信息非常有限，无法为临床试验政策提出结论性建议。特别是，关于ARIA-H和ARIA-E之间的关系的数据有限。需要提供更多信息，以指导这些研究的开展，这些信息涉及是否需要将基线ARIA-8的存在作为ARIA-E的潜在风险因素，以及是否需要将ARIA-E-的存在作为事件ARIA-H.的风险因素。最重要的是，我们需要了解ARIA的特定成分是否对临床过程和治疗反应产生影响。

迄今为止可用的有限数据表明，ARIA的组成部分，尤其是ApoE基因型，可能存在共同的风险因素。这种遗传风险因素以及CAA患者的有限报告表明，血管淀粉样蛋白可能是ARIA的病理生理机制，但还需要进一步研究。由于ApoEε4等位基因在很大比例的AD患者中存在，并且几乎所有AD患者都存在一定程度的血管淀粉样蛋白，因此在淀粉样蛋白降低治疗中收集有关基因型与ARIA发病率关系的额外信息至关重要。

从目前有限的可用数据来看，淀粉样蛋白修饰治疗似乎可以在ARIA发生后通过仔细监测和可能的剂量调整继续进行。目前，排除在ARIA发病情况下继续治疗似乎为时过早，因为ARIA试验参与者目前正在进行中的试验中重做，没有明确的不良反应证据。如果ARIA与成功的淀粉样蛋白清除相关，则可能会在正在进行的试验中引入重大偏差，以终止所有这些试验参与者。在淀粉样蛋白修饰治疗中，收集与ARIA相关的临床病程的系统数据非常重要。此外，更好地了解自发性ARIA的频率、与此现象相关的风险因素及其临床过程也很重要。鉴于有证据表明，在AD过程中发生mH的频率相对较高，并且自发性mH与CAA在病理生理学方面有一些共同点，可能会在正在进行的研究中发现更多的ARIA自发性病例。

在正在进行的研究中继续监测ARIA至关重要，尤其是要将ARIA的影像特征与这些患者的临床病程联系起来。为此，工作组制定了一套建议，供FDA和行业在进行临床试验时考虑。

关于进一步研究ARIA机制的建议

在对正在进行的淀粉样蛋白修饰治疗的临床试验中的患者进行密切监测的同时，显然需要进一步研究来阐明ARIA中观察到的现象背后的机制，也许可以通过荧光标记不同大小的血浆蛋白，利用动物模型来确定淀粉样蛋白降低疗法是否确实与血管通透性增加有关，这将是很有价值的。通过转基因育种，或许可以将含有人类ApoE亚型的转基因与APP/PS-1突变体杂交，进一步了解有利于淀粉样蛋白血管清除的遗传和年龄因素。

在人类研究中，对接受淀粉样蛋白降低治疗的ApoEε4携带者进行PET淀粉样蛋白成像和频繁MRI监测，可能有助于阐明ARIA是否优先发生在淀粉样蛋白负荷高的地区，并证明淀粉样蛋白清除接近ARIA的证据。最重要的是，需要进行纵向自然史研究，以更好地了解ARIA的自发发生及其相关临床过程，并对淀粉样蛋白治疗试验中患ARIA的个体的认知、行为和功能结果进行详细分析。

脚注

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