ACCORD试验中的糖尿病视网膜病变及其进展和心血管事件

摘要

糖尿病视网膜病变是以视网膜血管异常为特征的糖尿病的主要表现。在发达国家，糖尿病视网膜病变的存在和严重程度是糖尿病患者未来心血管事件的独立决定因素，而糖尿病视网膜病变不仅是导致成年期工作失明的主要原因(1——9)。在最近对14896名2型糖尿病患者（平均年龄58岁，平均随访9年）进行的17项研究的系统回顾中，患有任何视网膜病变的患者死亡或发生致命或非致命性心血管事件的可能性是没有视网膜病变的人的两倍以上，晚期视网膜病变患者的风险是正常人的四倍(10)。同一综述还包括四项由4438名1型糖尿病患者（平均年龄33岁，平均随访12年）组成的研究，报告了在任何视网膜病变的情况下，死亡风险和CV事件增加3.5至4倍，晚期视网膜病变的风险增加7倍(10).

有几种解释可以解释视网膜病变与CV结局之间的关系。首先，视网膜病变和心血管事件都是糖尿病的公认后果。因此，他们之间的联系可能是由于他们与糖尿病的相互联系。其次，视网膜病变程度与CV结局的几个独立决定因素的程度逐步相关，包括高血糖、血压、蛋白尿、肾功能不全、血脂异常和其他异常。因此，这些决定因素水平较高的人会有更严重的视网膜病变和更高的CV结果发生率。第三，视网膜中的微血管异常也可能发生在许多其他血管床上，心血管疾病的结果可能部分是由于心肌微循环、动脉壁（即血管）和其他部位的微血管累积异常所致。如果这是真的，视网膜病理学的变化可能密切反映了这些其他血管床微血管病理学的改变，视网膜病理进展最快的人可能是最容易发生心血管事件的人。

控制糖尿病心血管风险的行动（ACCORD）试验是一项大型随机对照试验，研究了强化与标准降血糖、强化与标准降收缩压（SBP）、，以及在他汀类药物中添加贝特与安慰剂对2型糖尿病和其他心血管危险因素患者5年严重心血管结局发生率的影响(11)。一部分参与者也同意ACCORD眼科研究，该研究评估了干预措施在基线和4年随访后对视网膜病理学的影响。来自该亚组个体的数据提供了一个独特的机会，以确认基线视网膜病变严重程度与心血管事件结局之间的关系，并确定视网膜病变随时间的恶化是否也与心血管事件结果相关。

研究设计和方法

ACCORD试验和ACCORD眼科研究的设计和主要结果先前已有报道(12，13)。简而言之，10251名患有2型糖尿病、A1C水平≥7.5%以及其他CVD危险因素的中老年人被随机分为降糖试验和降血压或降血糖试验。每4个月确定一次事件。没有激光光凝或玻璃体切除治疗增殖性糖尿病视网膜病变史的ACCORD参与者也有资格参加ACCORD眼科研究。所有眼科研究参与者都为ACCORD试验和眼科研究提供了书面知情同意书。

ACCORD试验的主要结果是首次发生非致命性心肌梗死（MI）、非致命性中风或CV死亡。次要结果分析包括总MI和总中风（即致命或非致命）、CV死亡和任何原因的死亡。这些研究结果都是由研究人员根据治疗分配进行判断的。主要结果和死亡率的平均随访期分别为4.7年和5.0年(14)分别是。

眼科评估包括由研究眼科医生或验光师进行的全面标准化眼科检查，以及由基线检查和4年随访获得的7个标准立体视野组成的眼底摄影。根据修订版的早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）最终糖尿病视网膜病变严重程度分级表，由掩盖到治疗分配的个人对眼底照片进行集中分级，分级者可以使用18个步骤对视网膜病变严重度进行分类(13)。基线检查和随访时视网膜病变的严重程度分为无视网膜病变、轻度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）、中度NPDR或重度视网膜病变（即严重NPDR、增殖性视网膜病变，或基线检查后发生的激光治疗或玻璃体切除术）。使用ETDRS个人量表中的步骤，将糖尿病视网膜病变的恶化分为<2步、2-3步或>3步变化。任何接受增殖性视网膜病变或玻璃体切除术激光治疗的人都被认为患有糖尿病视网膜病变的最严重阶段，并被归为第三类（即>3步变化）。

结果

在ACCORD眼科研究招募的3472人中，3433名参与者（平均年龄61岁）和2856名参与者进行了充分的基线眼科检查，这些参与者在4年的随访后对视网膜病变的进展进行了评估。3472名被招募的参与者没有进行后续眼科检查的原因包括死亡(n个=113）和拒绝(n个=503）。如中所述补充表1和图1，基线时视网膜病变严重程度逐渐加重的个体具有较高的基线A1C和SBP水平(P（P）趋势<0.0001），更可能出现ACCORD主要结局、心肌梗死或中风(P（P）< 0.001). 这些关系在调整了以前的心血管疾病和上述设计因素后仍然存在(P（P）< 0.01). 因此，如中所述补充表1与基线时无视网膜病变的患者相比，轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR和重度视网膜病变的主要转归的校正HR（95%CI）分别为1.49（1.12–1.97）、2.18（1.42–3.37）和2.35（1.47–3.76）。

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图1

非致命性MI、非致命性中风或CV死亡主要结局的参与者比例(A类); 致命或非致命心肌梗死(B类); 致命或非致命中风(C类)随访期间根据基线显示视网膜病变的严重程度。

如中所述表1，在基线检查时，视网膜病变恶化超过4年的患者的A1C水平、SBP和LDL胆固醇水平逐渐升高(P（P）< 0.01). 恶化程度更大的患者也更有可能出现ACCORD主要结果(P（P）<0.001）和MI(P（P）= 0.01). 视网膜病变的变化与主要预后和心肌梗死之间的关系减弱，但仍然显著(P（P）=0.023和P（P）=0.049）。因此，视网膜病变严重程度每一类变化的主要结果风险增加38%（HR 1.38[95%CI 1.10-1.74]），每一类改变的MI风险增加40%（1.40[1.08-1.80]）(表2和图2)。在基线检查的后续眼科检查中，通过调整视网膜病变的严重程度来评估视网膜病变的恶化，也发现视网膜病变恶化与主要结果之间存在显著关系(P（P）= 0.025). 使用这种方法，随访时每种视网膜病变的主要结果风险增加了30%（1.30[1.04–1.62]）(补充表2).

表1

基线特征、视网膜病变进展和ACCORD事件结局*

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表2

每种结果的视网膜严重程度变化与<2步变化的危险比（95%CI）

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图2

非致命性MI、非致命性中风或CV死亡主要结局的参与者比例(A类); 致命或非致命心肌梗死(B类); 致命或非致命中风(C类)随访期间根据视网膜病变严重程度的变化显示。

模型中增加了平均随访A1C、SBP、HDL、LDL和甘油三酯水平，并对这些变量的基线水平进行了调整，结果表明视网膜病变随时间的恶化与主要预后和心肌梗死之间的关系不显著。分析视网膜病变严重程度变化的模型和调整视网膜病变基线严重程度后评估视网膜病变最终严重程度的模型都观察到了这一点（数据未显示）。当这些测量值的基线和平均随访水平分别包括在内时，每一项都使似然比测试变得不显著（即。，P（P）> 0.05).

结论

这些分析表明，在2型糖尿病患者中，糖尿病视网膜病变的严重程度与严重心血管结局的风险以及其他心血管危险因素之间存在明确的关系。此外，轻度非增殖性视网膜病变（与无视网膜病变相比）患者的调整后风险从1.5上升到重度视网膜病变患者的2.4，这表明基线时更严重的视网膜病变预示着更高的严重后果风险。这些分析还表明，4年以上视网膜病变的进展与CV事件结局之间存在一致的显著关系，即随着时间的推移，视网膜疾病的恶化预示着CV结局的风险更高。鉴于这些分析明确不排除观察到的关系可能由各种测量或未测量的混杂因素解释的可能性，调整基线和平均随访A1C、SBP、，脂质表明视网膜病变的进展与这些水平和CV结果的变化相混淆。这与视网膜病变是这些代谢和血流动力学危险因素变化对临床CV结果影响的早期解剖学证据的假设一致。

这些结果表明，先前报道的糖尿病视网膜病变与人的CV风险之间的关系也与具有额外CV风险因素的人有关，这些因素与ACCORD试验中的相似。这一观察结果与新的发现相结合，即这种关系是动态的，视网膜病变的进展与更高的CV风险有关，这有几个意义。这表明糖尿病视网膜病变和心血管疾病可能存在类似的病理过程(15)。因此，CV结果可能部分归因于电导血管的血管病变(16，17)或者在心肌毛细血管中，类似于视网膜中的变化。相关炎症可能会促进斑块形成，并可能导致这些大血管破裂和/或促进心肌功能障碍。另外，视网膜微血管异常可能是大血管疾病和血管流量减少的结果。在心血管病高危人群中观察到的冠状动脉钙化和视网膜异常之间的联系支持了这两种可能性(6)。我们的研究结果还表明，共同的潜在代谢异常可能促进这两个过程，这些异常导致内皮功能障碍，如高血糖或血脂异常。目前的观察结果表明，在考虑了平均随访A1C、SBP和血脂水平后，视网膜病变变化与CV结局之间的关系并不显著，这两种异常都与此有关。

这些发现支持这样一种观点，即视网膜的变化（易于测量）可能反映出个人CV风险的变化，因此可以识别出那些CV风险正在上升的个人，以及那些可能受益于特别积极的CV风险降低治疗的个人。这种可能性显然可以在未来的临床试验中进行测试。此外，仅仅几年后，某些治疗对视网膜的益处（尽管在此期间没有CV效应）可能会预测更长时间内的CV益处。事实上，糖尿病控制和并发症试验的结果（1型糖尿病患者）(18，19)和英国前瞻性糖尿病研究（针对2型糖尿病患者）(20)在短期内减少视网膜疾病进展的治疗，随后在长期随访后减少CV结果，支持了这种可能性。如果后续研究，包括对ACCORD参与者的持续随访，支持这一发现，视网膜评估可能成为糖尿病药物CV风险监管评估的一部分。此外，视网膜病变是否进展可以作为一个指标，衡量特定患者是否正在减少其心血管疾病风险，以应对已开处方的心脏保护治疗，并为改变无效治疗提供经验依据。

该研究的优势包括前瞻性设计、大量参与者的基线和随访视网膜照片、所有眼底照片的标准化中央阅读以及CV事件的系统性确定。然而，眼科研究的参与者只有251例ACCORD主要结果，包括随访期间174例MI和48例中风。此外，在视网膜疾病进展的患者中，只有45个主要结果，36个MI和9个中风，并且这些结果分布在不同程度的进展中。这可能是因为自愿参加眼科亚组研究的ACCORD参与者可能比ACCORD的平均参与者更健康。不管是什么原因，它都限制了分析的能力，无法可靠地检测不同程度的视网膜病变或视网膜病变变化对个体CV结果的重要影响。然而，视网膜疾病的进展与心血管疾病之间的明确联系表明，糖尿病的这两种严重后果可能具有潜在的病理生理学基础。

致谢

脚注

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