糖尿病患者的胰岛β细胞质量及其与功能、出生和死亡的关系

摘要

介绍

虽然1型糖尿病（T1D）显然是由β细胞丢失引起的，但β细胞衰竭对2型糖尿病（T2D）的影响仍存在数十年的不确定性。在20世纪上半叶，人们普遍认为β细胞衰竭对所有糖尿病都很重要。然而，在20世纪60年代，胰岛素放射免疫分析的发展导致发现T2D患者的血浆胰岛素水平通常很高，导致许多人认为其发病机制可以仅由胰岛素抵抗来解释。然而，在过去的15年里，人们普遍认为β细胞缺陷是T2D的基本组成部分。T2D发病率的增加是由胰岛素抵抗引起的，这可能是典型的西方生活方式的结果，其特点是肥胖和极少运动。关键的一点是，大多数胰岛素抵抗患者永远不会发展成T2D：只有当他们的β细胞不能提供足够的胰岛素时，糖尿病才会产生。本文将重点介绍糖尿病中β细胞质量和功能之间的关系，以及β细胞的出生、死亡和补充等复杂问题。

胰岛β细胞量

在正常成人胰腺中，β细胞质量约为胰腺重量的2%。大约有一百万个胰岛散布在胰腺各处，转化为大约十亿个β细胞。皱褶的重量通常在60克到100克之间，因此β细胞的质量大约为1到2克。

1955年麦克林和奥格尔维¹据报道，在一项使用组织化学染色对尸检胰腺进行的仔细研究中，老年糖尿病患者（可能主要是T2D患者）的β细胞质量约为对照组的50%，尽管这一发现在很大程度上被忽视了。还发现α细胞质量没有改变。在一些小型研究中也发现了类似的β细胞质量估计值，然后在2003年，Butler和Butler领导的一项研究报告了类似的结果，该研究使用特征更好的受试者尸检胰腺的免疫染色。²数据中有相当大的分散性，但在瘦和肥胖个体中，作为质量替代物的相对β细胞体积约为非糖尿病对照组的30-70%。重要的是，在空腹血糖水平受损的受试者中，β细胞质量也降低了，但下降幅度较小，约为正常的60%(图1). 韩国和比利时的彻底研究报告称，T2D患者的β细胞质量也有类似的下降。^三,4另一项对理解T2D很重要的发现是，在三项研究中，肥胖非糖尿病受试者的β细胞质量与瘦对照组相比仅增加了20-40%。^2,4,5由于胰岛素抵抗小鼠中β细胞质量的增加比例要高得多，所以这种仅有的适度增加令人惊讶。⁶

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图1

非糖尿病（ND）患者空腹血糖（IFTG）受损或2型糖尿病（TTDM）患者尸检胰腺中的β细胞相对体积。图取自参考。2经美国糖尿病协会许可。

在T1D中，β细胞被自身免疫性杀伤，这一过程通常持续数年。很少有病理学研究，而且β细胞成像技术还不够先进，没有帮助，所以我们的假设主要是根据C肽分泌和胰岛素需求推断出来的。由于一些新发性T1D患者的病情缓解可能持续数月，因此人们认为某些患者诊断时的β细胞质量可能高达正常值的50%。⁷我们从糖尿病控制和并发症试验（DCCT）中了解到，一些受试者在确诊后不久C肽水平可能会很高，但在短短几年内就会降至可忽略的水平。⁸一项新的显著发现是，在T1D中β细胞可能永远不会被完全清除。Joslin奖牌得主研究包括患有T1D超过50年的受试者。⁹近年来，他们中的一些人已经死亡，并捐赠了胰腺用于研究。在本文中，通过胰岛素免疫染色鉴定的β细胞已在所有28名受试者中发现（S.Bonner-Weir，未发表）。此外，那些残留C肽较多的少数人似乎有更多的β细胞。这些β细胞的存在提出了一个重要问题，即β细胞是否具有抵抗破坏的特殊特性，或者新的β细胞是否通过现有β细胞的复制和/或新生而不断形成，然后通过持续的自身免疫而被破坏。

通过成像测量β细胞质量的探索

准确测量活体受试者的β细胞质量将大大提高我们对T1D和T2D以及单基因型糖尿病发病机制的理解，使其成为主要研究重点。对于这两种类型，跟踪β细胞质量下降的动态变化将非常有价值，因为可能将其与发病机制联系起来。在T1D中，这对于评估各种免疫干预措施的疗效非常有帮助，这些免疫干预措施正在对糖尿病前期患者和新发糖尿病患者进行测试。对于这两种类型的糖尿病，我们非常想了解药物和血糖控制对β细胞质量的影响。

不幸的是，事实证明很难开发出任何接近准确的方法。人们对由β细胞表达的2型囊泡单胺转运体（VMAT2）非常感兴趣，它可以被标记为[¹¹C] -二氢川芎嗪，然后用PET扫描测量。不幸的是，在人类受试者中，这似乎不够具体。¹⁰GLP-1受体可能对β细胞具有足够的特异性，目前正受到广泛关注。¹¹另一种方法是标记T1D胰腺中的炎症，这与自身免疫活动有关；首次发表的人类实验结果看起来很有希望。¹²最近几年来，对β细胞成像的大多数方法进行了综述。¹³一个警告是，为了有用，一种方法可能需要精确测量β细胞质量差异，其范围仅为5%，因为这种微小的变化可能会对血糖控制产生影响。

正常β细胞功能与质量维持

β细胞具有显著的制造和储存大量胰岛素的能力，然后以精确的时间和精度分泌该产品。葡萄糖是控制β细胞功能和存活的主要因素，独特的葡萄糖识别机制允许通过细胞外葡萄糖浓度控制，葡萄糖浓度通常在4 mM至8 mM（70–140 mg/dL）之间。这是通过啮齿类动物中广泛开放的GLUT2葡萄糖转运蛋白实现的，尽管在人类中可能更多通过GLUT1实现。^14,15这些转运蛋白使细胞外和细胞内葡萄糖浓度基本相同。胰岛素分泌的关键葡萄糖信号由葡萄糖代谢完成，其速率由葡萄糖激酶的葡萄糖磷酸化控制K（K）_米约7 mM。^16,17线粒体水平的葡萄糖代谢通过合理理解的K启动分泌⁺-ATP依赖性途径和不太了解的K⁺-ATP非依赖性途径。¹⁸β细胞还通过自主神经系统的两个分支对来自大脑的信号作出反应¹⁹以及来自肠道的肠促胰岛素激素、胃肠促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）。²⁰

由于在胰岛素分泌的头期受到迷走神经刺激，分泌的胰岛素甚至在血糖水平升高之前就开始激活肝脏，β细胞通过进食来非常有效地控制血糖水平¹⁷和肠激素的分泌。随着胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌被抑制，从而使胰岛素/胰高血糖激素比率增加，从而在适当的时间提高肝脏对葡萄糖的摄取。²¹预防低血糖尤其依赖于通过降低血糖水平快速停止胰岛素分泌。²²因此，葡萄糖和其他因素可以在几分钟内启动胰岛素分泌，并且在去除后，可以尽快将其关闭。

随着糖尿病的发展，胰岛素分泌功能紊乱

当血糖水平慢性升高至仅略高于正常水平时，胰岛素分泌出现剧烈失调。这一点最令人印象深刻的是35年前发表的一个简单实验(图2).³⁶患有不同程度空腹血糖的成人接受快速静脉输注葡萄糖，以诱导急性葡萄糖模拟胰岛素分泌（GSIS）。当空腹血糖在4.5–5.6 mM（80–100 mg/dL）正常时，几分钟内出现胰岛素分泌的大幅度峰值。然而，当血糖水平升高到5.6 mM以上时，GSIS的量值要低得多，当血糖达到6.4 mM（115 mg/dL）时，即空腹血糖受损（IFG）范围内的水平，急性GSIS，一种等同于第一期胰岛素分泌的糖尿病前期状态，已完全消失。尽管如此，β细胞功能良好，足以维持糖尿病前期状态，因为它们可以通过第二阶段释放对更长时间的葡萄糖刺激作出反应³⁷以及GLP-1和氨基酸等肠促胰岛素信号的急性刺激。这些发现现已在多项人类和动物研究中得到重现。

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图2

空腹血糖水平升高的受试者急性GSIS增加。图取自参考。36经内分泌学会批准。

随着糖尿病状态恶化和功能性肿块恶化，β细胞功能障碍变得更加严重。给定的β细胞质量对刺激的反应产生较少的胰岛素。在另一项古老的研究中，患有或不患有T2D的受试者通过长时间输注葡萄糖和精氨酸来获得最大的β细胞刺激。³⁸可以假设这些T2D受试者的β细胞质量在正常值的50%范围内，但他们对这种最大刺激的胰岛素反应仅为正常值的15%(图3).

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图3

患有非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，T2D）的受试者和血糖水平随着葡萄糖输注而升高，随后用静脉精氨酸急性刺激胰岛素分泌的对照受试者。图取自参考。38，经内分泌学会许可。

重要的是，从治疗的角度来看，如果血糖水平恢复正常，糖尿病状态引起的严重功能障碍可以逆转，减肥手术后分泌完全恢复就是最好的证明。³⁹令人惊讶的是，我们对这次修复的时机知之甚少。在T2D患者中，输注胰岛素20小时后发现GSIS部分改善⁴⁰胃手术后数周至数月后出现变化。这是一个重要的问题，因为彻底了解糖毒性作用的时间和程度可能具有治疗价值。

关于糖毒性的重要性以及脂肪毒性和糖脂毒性缺乏重要性的案例

虽然很明显，糖尿病环境是β细胞功能障碍的原因，但关于糖毒性、脂毒性和糖脂毒性的作用已经有很多讨论。^41–43由于血糖水平与急性GSIS丧失之间的密切关系，可以证明糖毒性占主导地位。此外，大鼠输注葡萄糖数天后胰岛素分泌的变化与糖尿病患者相似，⁴⁴然而，这种输液会抑制游离脂肪酸（FFA）水平。此外，当分离的胰岛暴露于培养物中的高糖浓度时，也可以发现类似的GSIS损失。^45,46

脂肪毒性的案例几乎完全基于在体外将原代β细胞和β细胞系暴露于培养物中的FFA，尤其是饱和的FFA棕榈酸酯。棕榈酸酯不仅破坏GSIS和其他类型的胰岛素分泌，而且已成为研究β细胞死亡的常用工具。目前尚不清楚用于这些试验的FFA浓度在体外研究与β细胞的研究相似体内我们对FFA在间质空间和围绕β细胞的脂质膜环境中的处理方式知之甚少。也有人假设棕榈酸酯在体外转化为β细胞可能会转化为毒性产物三巴木素，这是不可能形成的体内.⁴⁷FFA或高糖浓度使用中的明显缺陷⁴⁸研究β细胞死亡是指在体外研究远远高于所见的频率体内这引起了人们对已确定的一些机制的相关性的担忧。有几个体内使用脂质输注的研究，⁴⁹但最终的FFA水平如此之高，其临床相关性必须受到质疑。

数据来源：体内关于人体和动物模型中脂毒性的研究也无法令人信服。例如，肥胖患者的FFA水平较高，这与GSIS旺盛有关。糖尿病前期患者血糖水平升高与GSIS功能障碍密切相关，³⁶但与FFA的类似相关性尚待证明。也有人假设，以液滴形式增加的脂质储存会导致毒性，但脂质储存与β细胞分泌功能障碍之间的相关性尚未显示。⁵⁰此外，db/db小鼠的β细胞分泌功能障碍与血脂水平无关。⁵¹肥胖的Zucker糖尿病脂肪（ZDF）大鼠糖尿病模型被认为是脂肪毒性的一个例子，因为随着糖尿病恶化，晚期胰岛含有大量的脂质。⁵²问题是，从未有人证明这种脂质大部分位于β细胞中，而不是这些解剖扭曲的胰岛中的成纤维细胞和脂肪细胞。

脂毒性的支持者发现在体外β细胞暴露于FFAs和高糖更具破坏性，这导致了广泛使用的术语“糖脂毒性”。问题仍然是FFA可能只在人造药物中有毒在体外环境。总之，虽然脂毒性是各种胰岛素靶组织中胰岛素抵抗发病机制的主要问题，但在人类糖尿病或动物模型中，脂毒性和糖脂毒性的脂质部分导致β细胞分泌功能障碍或死亡的证据目前很弱，甚至不存在

胰岛素含量降低和胰岛素原异常分泌

β细胞含有大量的胰岛素，约占总蛋白含量的10%，而平均β细胞含有约20pg的胰岛素。胰岛素合成通过胰岛素分泌和分泌颗粒的自噬破坏来平衡。由于胰岛素mRNA的半衰期长，浓度稳定，⁵³餐后补充的微调似乎主要由葡萄糖刺激的翻译驱动。当β细胞暴露于糖尿病状态时，它们会脱颗粒，从而在某些实验系统中，每个β细胞质量的含量可以降低到正常的5%以下。⁵⁴来自各种来源的数据表明，随着血糖的升高，胰岛素消耗要严重得多，而不是适度升高。虽然分泌型胰岛素在一定程度上导致了这种消耗，但胰岛素合成的减少必须是一个关键因素。⁵⁵

在β细胞分泌的胰岛素免疫反应中，约有2-4%是胰岛素原，而血液中循环的胰岛素原由于其半衰期较长，可能占总胰岛素原的10-40%。在T2D和较小程度的IGT患者中，血液中胰岛素原与胰岛素的比值增加，并被用作β细胞功能障碍的标志物。这种比例变化被认为是由于成熟颗粒的消耗导致不成熟颗粒中未完全加工内容物的分泌增加。⁵⁶

糖尿病的五个阶段；糖尿病前期和糖尿病状态导致β细胞功能障碍的临床后果

为了理解T1D和T2D，对其发展的五个阶段进行概念化是有帮助的(表1).⁵⁷第一阶段是成功补偿T1D中β细胞质量的适度下降或T2D中胰岛素抵抗。β细胞分泌更多胰岛素以维持正常血糖环境，这反过来又会导致急性GSIS，因为β细胞不会暴露于糖毒性。在第2阶段，β细胞质量稍有下降和/或胰岛素抵抗恶化，从而使血糖水平上升到与急性GSIS显著丧失相关的水平，我们推测这是由糖毒性引起的。第2阶段相当于糖耐量受损（IGT）或IFG，由于维持有意义的胰岛素分泌，该阶段稳定，因此每年只有约5%的IGT患者进展为T2D。⁵⁸第3阶段是一个不稳定阶段，糖毒性增加会导致更多的β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，导致血糖水平快速上升至第4阶段，更严重的高血糖范围为9–17 mM（160–300 mg/dL）。这种相对快速的控制恶化可能不是由β细胞质量下降引起的，而是由压力和暴饮暴食导致的胰岛素抵抗增加引起的。怀特霍尔研究小组最近报告了支持人类存在第2-4阶段的证据。⁵⁹如T1D所示，5期β细胞耗竭更严重。

这些概念对T2D具有重要的治疗意义，因为对处于第4阶段的受试者进行积极治疗可能会将血糖水平降低到IGT的更稳定的第2阶段，或更好的第1阶段。已经有人建议，对新诊断的4期糖尿病患者进行积极的早期治疗可能会导致控制的持续改善。⁶⁰这些阶段对T1D也很重要，因为当自身免疫降低β细胞质量时，β细胞似乎经历了同样的胰岛素分泌功能障碍的发展。⁶¹例如，新发T1D患者可能出现高糖水平，然后出现自发缓解或免疫抑制诱导的缓解。⁷在病情缓解期间，C肽水平可能比患者最初出现高血糖时高得多。⁶²尽管人们希望可以用β细胞再生来解释这一点，但减轻糖毒性导致β细胞功能改善似乎是一个更好的解释。

β细胞的出生和死亡

要了解β细胞质量的变化，需要了解β细胞的周转，这在啮齿动物中比在人类中更容易理解。出生可能是由于先前存在的β细胞的复制或新生，新生胰岛的形成被认为来源于胰腺导管上皮细胞。越来越多的证据表明，一些带有导管识别标记的细胞可以作为多潜能前体细胞。^63,64关于复制与新生代的相对作用一直存在争议，甚至存在争议。复制已被证明在成人β细胞扩增中特别重要⁶⁵以及白喉毒素去除小鼠β细胞后的再生。⁶⁶在胎儿期，新的胰岛是由脐带或导管样结构形成的，有理由认为出生后的新生很大程度上是这一过程的重演。尽管小鼠的血统追踪结果不一致，⁶³现在人们更好地认识到，在新生儿期发生大量新生^67,68以及应对某些形式的伤害。^63,69,70

在人类中，大多数β细胞扩增发生在儿童早期，复制的贡献可能大于新生。⁷¹在成人中，一些研究没有发现任何β细胞复制的证据；^72,73然而，这些发现并不简单。例如，当成人胰岛移植到免疫功能低下的小鼠体内时，它们总是有Ki67⁺β细胞在0.2-0.7%范围内。⁷⁴也许老鼠有什么问题体内打开静止细胞的环境。重要的是，几乎所有的研究都使用了尸检或尸体捐赠者的胰腺，这就提出了这样的问题：这些条件下的热缺血和冷缺血是否会抑制Ki67的表达。手术时获得的胰腺样本中Ki67的阳性率在0.5%范围内，这一发现支持了这一观点。⁷⁵

根据TUNEL等技术判断，β细胞死亡率似乎较低。²由于β细胞质量在非糖尿病患者中保持得相当好，因此存在一些低水平的更替是有道理的，因为出生平衡死亡。确定人类新生的贡献是非常困难的，但导管内、导管外和导管附近存在少量含胰岛素细胞簇(图4)以及细胞双重染色胰岛素和导管标记细胞角蛋白的发现，与某种程度的新生代活动相一致。⁶³减肥手术后有时会出现严重低血糖，这与新生代胰腺病理学有关。⁷⁶有人猜测，这是由这些患者的血浆GLP-1水平非常高所驱动的。⁷⁷不管β细胞是如何诞生的，它们肯定是长寿的；这一发现得到了支持，成人β细胞中含有脂褐素的比例很高，脂褐素需要很长时间才能积累。⁷⁸

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图4

胰腺切片（20倍放大）染色以检测胰岛素。可见大量胰腺管，管壁内及附近有胰岛素阳性细胞，提示外分泌管形成新的胰岛（新生）。图取自参考。2经美国糖尿病协会许可。

不应低估低周转率的可能重要性。如果0.5%的β细胞为Ki67⁺Ki67阳性持续12小时，β细胞质量可在不到一年的时间内增加一倍以上。当然，质量的变化也会受到死亡（凋亡和坏死）和新生等变量的影响，这些变量更难量化。

是什么导致T2D中β细胞质量减少？

许多人得出结论，T2D中β细胞质量的减少反映了β细胞死亡率的增加，但尽管这通常是真的，但也可能存在β细胞出生问题。例如，T2D可能是由宫内生长障碍或遗传和环境因素导致的，这些因素会减缓β细胞复制或新生。

有很多间接证据表明，糖尿病前期/糖尿病状态，或者更具体地说是糖毒性，导致β细胞凋亡或坏死的死亡率增加。然而，在没有葡萄糖水平升高的情况下过度工作似乎与β细胞质量减少有关。Butler组观察到IFG（2期）患者的β细胞质量平均减少40%(图1)²表明在代偿阶段1发生了一些有害的事情。我们知道葡萄糖可以刺激复制，³⁰我们可以说，当葡萄糖水平看起来正常时，它在胰岛素抵抗状态下仍然有作用，就像在第1阶段一样。我们假设，在补偿的这一阶段，β细胞的复制增加，并怀疑通过葡萄糖驱动的复制导致出生减慢的再生能力有一定的限制。因此，在这段过度工作的时间内，新细胞出生的限制可能会导致β细胞的年龄较大，细胞死亡率较高，这可能有助于IGT和IFG糖尿病早期阶段的β细胞质量显著减少，这可能有助于解释疾病后期细胞凋亡发生率增加的原因。

虽然研究人员可能会主张他们最喜欢的机制占主导地位，但最好采取几个机制可能起作用的立场。

需要更好地描述β细胞以了解发病机制

我们的大部分理解来自对大量胰岛细胞的研究，但如果我们能更多地了解β细胞死亡的异质性，我们对发病机制的了解会更多。例如，为什么数百个细胞中只有一个被选择进入细胞周期并进行复制？同样，许多死亡细胞中的一个细胞有什么特别之处？我们从许多研究中得知，分泌胰岛素的能力存在相当大的异质性。人类β细胞的寿命可能长达几年，因此，新细胞之间、成熟早期、中年、有丝分裂后衰老阶段、衰老时、脆弱时，以及最后死亡时，必然存在差异。此外，胎儿新生形成的新β细胞与成年形成的β细胞有什么区别？而且，新生代形成的β细胞与现有细胞复制产生的β细胞有什么区别？局部位置有多重要，例如胰岛中心或非β细胞外套膜附近？是否有不同的胎儿发育途径导致不同种类的β细胞的产生？胰腺背叶和腹叶的β细胞之间可能有什么区别？胰岛中活性较低且血流量较少的β细胞会发生什么？¹⁰²有人可能会猜测，β细胞存在着短暂的循环，使它们能够休息到需要的时候。当然，上述差异伴随着基因和蛋白质表达的变化，因此必须有方法找到许多不同β细胞类型的标记。流式细胞术和组织化学染色可能是分离这些不同类型细胞进行研究的最有希望的方法。即使这些可能性中只有一部分被实现了，但想想关于β细胞如何运作、如何出生和如何死亡，我们可以了解到多少是令人兴奋的。

糖尿病患者β细胞质量的恢复

我们知道，恢复β细胞质量可以使T1D和T2D的血糖水平正常化。胰岛移植在T1D中建立了原理证明¹⁰³胰腺移植治疗T2D。¹⁰⁴不幸的是，目前的方法需要尸体胰腺和免疫抑制，这大大限制了可以治疗的糖尿病患者的数量。为了使β细胞替代疗法更容易获得，我们需要大量特性良好的β细胞，必须找到安全的方法来防止新提供的β细胞的自身免疫和异基因杀伤。替代的可能性包括细胞移植和胰腺内分泌细胞再生。

作为可移植细胞的来源，来源于人类胚胎干细胞或诱导多能干细胞（IPS）的胰岛细胞特别有吸引力，因为近年来取得了令人瞩目的科学进展。^105–107另一个希望是找到扩大人类胰腺细胞的方法在体外这样就可以移植了。有一些令人鼓舞的研究表明，β细胞或胰腺导管细胞可以定向分化为间充质表型，从而扩张并再分化为胰岛细胞。^108,109随着能够刺激分裂的新化合物的鉴定，刺激β细胞复制的可能性也受到了相当大的关注^110,111以及未来可能被利用的机制的解释。^112–116另一种方法是利用基因工程建立一种可以在移植前进行再分化的β细胞系，但安全问题可能仍然存在。¹¹⁷最后，利用成年猪或围产猪胰岛进行异种移植的可能性仍在探索中。^118,119

寻找限制自身免疫和同种异体排斥的方法一直是一项艰巨的任务。对于干细胞，应该可以使用能够实现良好人类白细胞抗原（HLA）匹配的细胞系。移植来自T2D患者iPS细胞的胰岛细胞不应面临免疫攻击，但来自T1D患者的胰岛应面临强烈的自身免疫反应。有许多方法可以控制同种异体和自身反应性，这些方法超出了本综述的范围，但免疫屏障膜保护细胞的可能性正在受到新的关注。¹²⁰似乎第一次移植干细胞来源的胰岛细胞很可能会采用这种保护方法。一般的方法是使用大胶囊（其中许多胰岛包含在通常称为生物人工胰腺的装置中）或微胶囊（其中少量胰岛或细胞聚集物包含在直径为400–1500μm的小水凝胶胶囊中）。胰岛细胞也可以使用聚乙二醇（PEG）或类似材料的保形涂层进行保护。¹²¹

最后，有一个梦想，那就是刺激胰腺中β细胞的再生。¹²²可能会开发出能够刺激β细胞复制或新生的药物。另一种可能性是外分泌胰腺，甚至可能是肝脏中的细胞，可以被重新编程为β细胞。¹²³在重编程的一个显著例子中，将携带三种对β细胞发育重要的转录因子（Pdx1、neurogenin3和MafA）基因的腺病毒一次性注射到小鼠胰腺中，可以产生大量具有β细胞特征的细胞，这些细胞可以储存和释放足够的胰岛素来逆转糖尿病状态。¹²⁴

总结

β细胞质量减少是T1D和T2D发病的基础，并导致严重的胰岛素分泌功能障碍。这两种异常导致了β细胞功能质量减少的概念。我们需要更多地了解质量减少是如何由不平衡的β细胞周转导致的，并了解这是如何导致分泌功能障碍的。通过抑制β细胞质量下降或通过再生或移植恢复质量，可以预防或逆转糖尿病。这些问题是该领域的最高优先事项之一。

致谢

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