开放式问题
癌细胞的代谢特性不同于正常细胞。癌细胞更依赖有氧糖酵解、脂肪酸合成和谷氨酸分解来促进增殖。1这种差异表明，靶向代谢依赖可能是治疗癌症患者的一种选择性方法。1956年，Warburg观察到癌细胞中的糖酵解速率异常高，但其中一小部分葡萄糖被氧化磷酸化分解。这种“Warburg效应”表明，癌细胞更喜欢糖酵解分解葡萄糖以获取能量，而不是线粒体氧化磷酸化。1,2,三,4,5,6,7,8,9虽然定义Warburg效应的分子机制尚不完全清楚，但在癌细胞中观察到的糖酵解增加被公认为对支持恶性表型很重要（方框1）。8
除了对糖酵解的依赖性外，癌细胞还表现出其他代谢特征，如脂肪酸合成和谷氨酰胺代谢增加。增强的脂肪酸合成为细胞膜生物生成提供快速增殖的肿瘤细胞脂质，赋予生长和生存优势。10同样，癌细胞对谷氨酰胺缺乏极为敏感，没有谷氨酰胺就无法在培养基中增殖。“谷氨酰胺成瘾”会导致快速增殖细胞所需的副产物（如氨基酸前体）的生成增加。11,12
最近有许多关于癌症和代谢的综述文章13,14,15,16,17,18,19,20,21已发布。然而，作为癌症研究中一个与临床高度相关的领域，治疗性耐药中的代谢失调尚未得到专门解决。在这里，我们将讨论癌细胞中细胞代谢和耐药性之间的关系，以及如何通过靶向失调的代谢酶和途径来改进癌症治疗并克服耐药性。
靶向细胞代谢改善癌症治疗
靶向糖酵解酶
作为细胞的核心能量来源，葡萄糖代谢相当复杂。许多酶参与葡萄糖糖酵解分解所必需的一系列反应。下面，我们将在糖酵解途径的选定成分（如葡萄糖转运蛋白（GLUTs）、己糖激酶（HK）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和LDHA）的背景下讨论作为抗癌策略的糖酵分解抑制。
葡萄糖转运蛋白
葡萄糖代谢的第一个速率限制步骤是葡萄糖通过质膜的转运。GLUT蛋白家族对此负责，通常在恶性细胞中发现其失调或过度表达。26人类GLUT家族由14个成员组成（GLUT1-14或SLC2A1-14）。26,27,28在这里，我们将重点关注GLUT1、GLUT3和GLUT4，以改进癌症治疗。
WZB117是GLUT1的抑制剂，可降低葡萄糖摄取、细胞内ATP水平和糖酵解酶，从而降低糖酵化和细胞生长速度。外源性ATP可以拯救WZB117治疗的癌细胞的生长，这表明ATP的减少是WZB1170抗癌作用的重要机制。WZB117还诱导内质网应激导致细胞周期阻滞。WZB117与顺铂或紫杉醇联合显示协同抗癌作用(。29,30低氧条件下，GLUT1抑制剂根皮素显著增强柔红霉素的抗癌作用()克服低氧血症的耐药性。根皮素抑制葡萄糖摄取仅在缺氧条件下通过增强柔红霉素诱导的凋亡，使P-糖蛋白过度表达的阿霉素耐药细胞对柔红霉素敏感。27
多发性骨髓瘤（MM）细胞依赖GLUT4活性进行基础葡萄糖消耗、维持Mcl-1蛋白水平、生长和生存。利托那韦对GLUT4表现出脱靶抑制作用，并通过减少Mcl-1的表达来诱导细胞凋亡，从而抑制葡萄糖消耗和增殖。利托那韦还抑制原发性骨髓瘤细胞的活性并增加对阿霉素的敏感性(。28替莫唑胺与放疗和化疗一起用于治疗胶质母细胞瘤，但几乎所有胶质母细胞癌患者都会产生耐药性。替莫唑胺长期治疗胶质母细胞瘤细胞在体外诱导部分阻力体内通过上调GLUT3，提示参与替莫唑胺耐药，选择性靶向GLUT3可延迟胶质母细胞瘤细胞获得此类耐药。31抑制葡萄糖摄取可增强癌症治疗或克服缺氧/药物诱导的耐药性。
己糖激酶
HK在糖酵解和凋亡中都有重要作用，HK的抑制剂，如2-脱氧葡萄糖（2-DG）、3-溴丙酮酸（3-BrPA）和氯硝胺（LND）正在进行临床前和早期临床试验。本文详细综述了2-DG、3-BrPA和LND联合化疗或放疗对细胞死亡的影响。17我们将讨论这些抑制剂对细胞死亡的影响及其用于对抗耐药性。
2-DG是一种葡萄糖类似物，由HK磷酸化为2-DG-磷酸，无法进一步代谢。2-DG的积累抑制糖酵解，导致ATP耗竭、细胞周期抑制和细胞死亡。32,33在正常毒性条件下，2-DG可以干扰N-连接糖基化并诱导未折叠的蛋白质反应，导致随后诱导一些促凋亡的BH3-only蛋白质。17,34目前还没有使用2-DG作为单一药物的临床试验，因为在某些系统中，2-DG对肿瘤生长没有显著影响体内。35然而，2-DG与放射或化学治疗相结合可增强肿瘤破坏作用并提高临床疗效。36
Bcl-2家族蛋白在调节细胞凋亡、肿瘤发生和细胞对癌症治疗的反应中起着重要作用。Bcl-2家族蛋白分为三组：抗凋亡成员（Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和A1）；促凋亡成员（Bax和Bak）；以及那些只有BH3结构域的蛋白通过结合抗凋亡蛋白（Bad、Bid、Bim、Noxa和Puma）促进凋亡。37BH3-类似物，如ABT-737和ABT-263，是Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w的小分子抑制剂，但不是Mcl-1。最近的几项研究表明，2-DG或LND可增强ABT-263/737诱导的细胞凋亡在体外和体内(38,39,40有两种机制可以解释2-DG对ABT-263/737诱导的细胞凋亡的影响。在第一阶段，2-DG通过抑制糖酵解和消耗ATP水平间接降低Mcl-1水平，从而激活AMP激活的蛋白激酶并抑制Mcl-1翻译。38,39,41在第二种机制中，2-DG减弱了Bak和Mcl-1之间的相互作用，增加了ABT-263/737从Mcl-1/Bcl-XL/Bak异源三聚体释放Bak的能力，从而诱导细胞凋亡。402-DG和ABT-737在患者和临床试验中均具有良好的耐受性，表明2-DG-ABT-737联合治疗具有治疗ABT-737R的潜力。
曲妥珠单抗是一种抗ErbB2的人源化单克隆抗体，对ErbB2-阳性乳腺癌患者有疗效，但大多数患者存在获得性曲妥珠抗体耐药性。42,43,44,45,46,47,48我们以前的研究表明，ErbB2的过度表达促进了糖酵解并增加了其对糖酵化抑制的敏感性。49抗曲妥珠单抗的人类细胞也增加了葡萄糖摄取和乳酸生成，表明糖酵解增加。曲妥珠单抗还通过下调乳腺癌HSF1和LDHA抑制糖酵解(23我们发现2-DG/trastuzumab联合治疗可协同抑制trastuzumab敏感和trastuzhumab耐药人类乳腺癌的生长在体外和体内()，因为更有效的糖酵解抑制。23这些结果表明，2-DG可以有效增强曲妥珠单抗治疗ErbB2阳性人乳腺癌细胞的疗效，并克服曲妥珠单抗耐药性。
代谢失调通过多种细胞途径影响化疗耐药性。癌症代谢失调产生的糖酵解中间体刺激细胞生长并导致临床耐药。葡萄糖糖酵解分解产生的ATP通过ABC转运蛋白促进化疗药物的活性输出，并诱导HIF-1α表达式。糖酵解终产物、乳酸的输出和碳酸酐酶的表达改变了细胞内外的pH值比率，导致碱性药物的被动转运减少。代谢失调激活的信号通路也有助于抵抗，通过抑制促凋亡信号通路或激活补偿通路来规避药物诱导的信号抑制
3-BrPA是一种糖酵解抑制剂，以HKII为靶点，消耗细胞ATP储备，这是某些癌症类型中化疗耐药性的关键决定因素。50,51在白血病和MM细胞中，糖酵解增加会提高ATP水平，从而激活ATP-结合盒（ABC）转运体，并通过增强药物外排活性产生耐药性(). 3-BrPA导致ATP耗竭，降低ABC转运蛋白活性和药物流出，从而增强细胞内药物滞留，导致恶性细胞优先死亡。3-BrPA的糖酵解抑制作用不仅增强柔红霉素和阿霉素的细胞毒性作用，而且与阿霉素合用治疗MM-bearing小鼠时显著抑制肿瘤生长(。52除了激活ABC转运体外，糖酵解升高导致的ATP水平升高也上调了HIF-1α并增强HIF-1α-介导的信号转导，可产生化疗耐药性(). 3-BrPA消耗ATP部分逆转了耐药表型，并使细胞对化疗药物如奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（5-FU；。53这些发现表明，3-BrPA抑制糖酵解会导致ATP耗竭，这可以改善癌症治疗或克服化疗耐药性。
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的大多数治疗失败归因于糖皮质激素（如泼尼松龙）抵抗。糖酵解增加与糖皮质激素抵抗直接相关，2-DG、3-BrPA或LND对糖酵分解的抑制增加了泼尼松龙诱导的白血病细胞毒性(。54重要的是，2-DG可以逆转从儿童ALL患者中分离的原发性白血病细胞的糖皮质激素耐药性。54
丙酮酸激酶M2
丙酮酸激酶（PK）是糖酵解途径中的最后一种速率限制酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸和ADP转化为丙酮酸盐和ATP。哺乳动物PK有四种亚型（M1、M2、L和R），它们在不同的细胞类型中表达。14,55PKM2主要在肿瘤细胞中表达56对癌症代谢和肿瘤生长很重要。57一些研究表明PKM2表达与耐药性呈负相关。58,59,60PKM2蛋白和活性降低与顺铂耐药有关，而siRNA抑制PKM2表达则增加了顺铂耐药。60在8个结直肠癌细胞系中，草酸铂耐药细胞中PKM2 mRNA和蛋白水平均下调，PKM2的mRNA水平与草酸铂耐药性呈负相关。患者PKM2 mRNA水平低与p53蛋白水平高相关，并预测对奥沙利铂的不良反应。59相反，5-FU耐药结肠癌细胞株分泌蛋白中PKM2水平显著上调。此外，对5-FU反应不良的结直肠癌患者的血清和组织中也观察到PKM2增加。这些发现表明PKM2的上调与结肠癌中的5-FU耐药性有关。61
PKM2表达的变化与不同肿瘤的耐药性相关。这表明PKM2是肿瘤辅助治疗的潜在靶点。例如，靶向PKM2的shRNA通过增加凋亡和抑制增殖来提高顺铂的疗效(。62PKM2的沉默增强了多西紫杉醇的疗效，因为多西紫杉醇增加了增殖抑制和凋亡诱导活性在体外和体内(。63肺癌细胞对多西紫杉醇致敏的一种可能机制是shPKM2降低ATP水平，导致多西紫杉醇在细胞内积聚。63这些结果表明靶向PKM2可以有效提高化疗药物的疗效。
乳酸脱氢酶A
LDHA催化糖酵解途径的最后一步，丙酮酸和NADH转化为乳酸和NAD+，并且在肿瘤维持中起着关键作用。敲除肿瘤细胞中的LDHA可增加线粒体呼吸，降低细胞在缺氧条件下的增殖能力，并抑制肿瘤发生。64在富马酸水合酶敲低背景下，LDHA敲低通过ROS产生导致细胞凋亡增加，导致肿瘤生长减少，这表明LDHA可能是一个有前途的治疗靶点。65通过siRNA或FX11治疗抑制LDHA可降低ATP水平，并诱导显著的氧化应激，导致细胞死亡。66重要的是，将FX11与FK866（NAD）相结合+合成抑制剂在异种移植模型中诱导淋巴瘤消退(。66
紫杉醇（紫杉醇）是一种广泛用于治疗多种人类癌症的化疗药物(). LDHA在紫杉醇耐药乳腺癌细胞中的表达和活性高于紫杉醇敏感细胞，LDHA的下调使紫杉醇抵抗细胞对紫杉醇重新敏感。抗紫杉醇细胞对草酸更敏感，草酸是一种丙酮酸类似物，通过抑制丙酮酸转化为乳酸来抑制糖酵解。这些结果表明，LDHA和乳酸代谢在紫杉醇耐药中起重要作用。此外，紫杉醇与草酸盐联合使用对紫杉醇耐药细胞具有协同抑制作用()通过促进细胞凋亡。24
热休克因子1（HSF1）是真核生物热休克反应的主要调节因子。HSF1的功能主要是协调对热休克的反应，但最近的研究表明HSF1表现出非热休克功能，对癌症的发展很重要。67,68,69戴等70据报道，HSF1增加葡萄糖摄取、乳酸生成和LDH活性。我们之前的研究表明，ErbB2通过上调HSF1和LDHA部分促进糖酵解()，而HSF1的下调导致糖酵解减少。49我们最近的研究表明，曲妥珠单抗耐药细胞的HSF1蛋白水平显著高于曲妥珠单抗敏感细胞。此外，我们发现HSF1的抑制使细胞对曲妥珠单抗敏感，HSF1的过度表达增加了曲妥珠抗药性，这表明HSF1在曲妥珠单抗药性中具有重要作用。23
我们报告称，通过HSF1和LDHA增加的糖酵解有助于曲妥珠单抗的耐药性。重要的是，我们发现trastuzumab和oxamate联合使用可以协同抑制trastuzhumab敏感和trastuzzumab耐药癌症的生长在体外和体内()，因为更有效的糖酵解抑制。23总的来说，高速糖酵解可产生耐药性，HSF1和LDHA可能是癌症患者克服这种耐药性的良好靶点。
针对PDK
丙酮酸脱氢酶（PDH）负责丙酮酸到乙酰辅酶A的速率限制转换，后者进入三羧酸（TCA）循环生成ATP。PDK磷酸化PDH并抑制其酶活性。PDK（PDK1–4）的四种异构体已被鉴定为PDK3，其活性最高，且对高浓度丙酮酸缺乏抑制作用。71缺氧通过上调HIF-1诱导PDK3表达α与PDK3的启动子结合，导致从线粒体呼吸转换为糖酵解以产生能量。低氧介导的PDK3诱导或强迫PDK3过度表达显著抑制细胞凋亡并增加对顺铂或紫杉醇的抵抗(). 敲除PDK3可抑制低氧诱导的糖酵解，并增加癌细胞对抗癌药物（如顺铂、紫杉醇或奥沙利铂）的敏感性(。71,72此外，PDK3水平升高并与HIF-1相关α患者结肠癌组织中的水平和癌症的严重程度密切相关，同时预测不良的无病生存结果。72这些发现表明PDK3有助于低氧诱导的耐药性，并可能成为改善化疗或克服耐药性的新靶点。
二氯乙酸（DCA）使PDK失活，导致PDH重新激活，并使代谢从糖酵解转变为线粒体呼吸。55,73DCA的临床前试验表明其通过诱导凋亡在多种肿瘤中有效。74,75,76,77,78然而，在正在进行的临床试验中，它作为一种单独制剂的作用是有限的。79,80联合治疗显示出更大的疗效；DCA和奥美拉唑联合治疗显示出协同抗肿瘤活性(。79DCA、奥美拉唑和三苯氧胺联合治疗完全阻断纤维肉瘤细胞的增殖()而相同的组合不会影响人类正常成纤维细胞的增殖。此外，这三种药物被开给了一名胆管癌患者，并成功阻止了3个月的疾病进展。80DCA因其价格低廉、毒性低、口服、临床应用历史悠久以及能够克服癌细胞对凋亡的抵抗能力，成为一种潜在的代谢靶向分子，可使癌细胞对化疗或放疗增敏。76DCA增强5-FU的抗癌作用()通过诱导更多线粒体介导的凋亡。81Sulindac是FDA批准的非甾体抗炎药，具有抗癌活性。DCA和舒林酸联合使用增强对肺和鳞癌细胞的杀伤作用()但不是正常细胞。选择性杀伤机制涉及ROS的产生、线粒体膜电位的丧失、JNK介导的信号转导和凋亡死亡。82DCA还可以增加放射治疗的敏感性。75曹等75据报道，DCA可使野生型和Bcl-2过度表达的癌细胞对辐射敏感()通过与Bcl-2的相互作用增强凋亡机制。总之，靶向PDK可以使癌细胞对化疗、放疗敏感或克服耐药性。
瞄准FASN
脂肪酸生物合成途径催化乙酰基和丙二酰辅酶A等基本代谢产物的脂质合成。FASN复合物通过从其基础成分合成棕榈酸酯促进脂肪生成。FASN在正常成人组织中的表达通常很低或检测不到，并且在许多类型的癌症中显著上调并与不良预后相关。FASN复合物的代谢产物被活跃分裂的细胞迅速消耗，最近的数据表明，FASN的表达对肿瘤生长和生存至关重要，表明FASN是一种代谢癌基因。83
FASN在ErbB2诱导的乳腺癌对多西紫杉醇的化疗耐药中发挥积极作用，84而曲妥珠单抗耐药乳腺癌细胞对FASN的抑制具有很高的敏感性，这表明FASN在ErbB2诱导的乳腺癌耐药中也很重要。85FASN在多药耐药乳腺癌细胞系MCF7/AdVp3000中过度表达，其活性增加。22异位FASN过表达引起的棕榈酸产生增加也可减少阿霉素和米托蒽醌诱导的细胞凋亡。22在胰腺癌中，FASN的表达与化疗或放疗的耐药性也呈正相关。胰腺癌中FASN的表达显著上调，siRNA或FAS抑制剂奥利司他抑制FASN可降低吉西他滨的耐药性，而FASN异位过度表达则有助于对吉西他宾和辐射的内在耐药性。FASN诱导的辐射抗性可能是由于辐射介导的神经酰胺生成减少，导致caspase 8诱导的凋亡减少。然而，FASN诱导吉西他滨耐药的机制尚待阐明。86
迄今为止，一些FASN抑制剂已显示出抗肿瘤活性，包括蓝菌素、C75、奥利司他、C93、GSK 837149A和天然植物多酚。蓝绿色素和C75都是早期小分子FASN抑制剂。白藜芦醇是一种天然化合物，从蓝色头孢菌并含有一个环氧基团，与FASN反应以抑制其活性。C75来源于蓝绿色素，与FASN相互作用抑制其活性。83蓝绿色素和C75通过类似的机制诱导癌细胞凋亡，包括丙二酰辅酶A积累，87p53积聚，88内质网应激诱导89以及抑制DNA复制。90天蓝蛋白阻断FASN协同增强多西紫杉醇对抗ErbB2过度表达和多西紫杉醇耐药SKBR3细胞的疗效()部分通过减少ErbB2表达。84用蓝蛋白/C75或siRNA抑制FASN活性可上调ErbB2转录抑制因子PEA3的表达，导致ErbB2-过表达乳腺癌和卵巢癌细胞中ErbB2.的下调。84FASN抑制剂天蓝蛋白和曲妥珠单抗协同下调ErbB2的表达，从而实现更有效的肿瘤生长抑制(). 此外，抑制FASN活性可协同增强曲妥珠单抗诱导的ErbB2过度表达乳腺癌细胞的凋亡。91梅内德斯提出的模型等91描述了FASN和ErbB2之间的串扰，并表明FASN通过协助维持癌症表型，在调节增殖和细胞存活方面发挥作用。FASN抑制影响磷脂的分配和脂筏的形成，这可能导致ErbB2的内化和降解，而不是成功迁移到细胞表面。细胞表面相关ErbB2的缺失可增强曲妥珠单抗的抗肿瘤作用(。92除了增强多西紫杉醇和曲妥珠单抗的疗效外，蓝绿色素还增加了5-FU诱导的生长抑制(。93同样，C75和曲妥珠单抗协同降低ErbB2的表达并增强凋亡细胞的死亡(。85
奥利司他是β-内酯化合物和FASN的不可逆抑制剂。奥利司他通过下调Skp2（E3泛素连接酶的一种成分，控制p27Kip1的转换）诱导细胞周期G1/S阻滞，从而激活视网膜母细胞瘤蛋白途径。94奥利司他抑制内皮细胞增殖和血管生成。95除了细胞抑制作用外，奥利司他还通过激活caspase-8介导的凋亡发挥细胞毒性作用，因为通过上调DNA损伤诱导转录物4负调控mTOR通路。96奥利司他抑制FASN增加FASN过度表达乳腺癌细胞对阿霉素和米托蒽醌的敏感性()但在正常乳腺上皮细胞系中没有。22奥利司他治疗胰腺癌细胞增加对吉西他滨的反应(。86总之，FASN是一个很有希望的抗癌靶点，当FASN功能作为联合治疗方案的一部分被破坏时，可能会导致化疗增敏或增强疗效。
靶向性谷氨酰胺水解
谷氨酰胺在细胞生长和能量代谢中具有重要作用。谷氨酰胺分解包括两个步骤：第一步由谷氨酰胺酶（GLS）催化，将谷氨酰胺转化为谷氨酸，而第二步由谷氨酸脱氢酶（GDH）催化，并将谷氨酸转化为α-酮戊二酸(α-千克）。97哺乳动物细胞中存在两种GLS，即肾型GLS（GLS1）和肝型GLS。98代谢通量实验跟踪13C表明，表现出Warburg样代谢的癌细胞并没有停止利用TCA循环，相反，这些细胞开始依赖谷氨酰胺作为TCA循环的碳源。99这使得TCA循环产生的中间产物能够作为前体供给其他生物合成途径。98因此，癌细胞依赖谷氨酰胺维持TCA循环。谷氨酰胺和亮氨酸共同诱导的谷氨酰胺分解激活mTORC1信号，从而触发细胞生长并抑制自噬。97mTOR通路参与高度恶性AFP产生胃癌（AFPGC）顺铂耐药。100这表明谷氨酰胺解酶活性升高与耐药性有关。
GLS抑制剂双-2-[5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基]乙基硫醚（BPTES）导致有氧细胞增殖减少和缺氧细胞死亡。101siRNA或BPTES对GLS的抑制减缓了具有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的胶质母细胞瘤细胞的生长。BPTES治疗抑制GLS活性，降低谷氨酸和α-KG水平和增加糖酵解中间产物，表明同时抑制GLS和糖酵化可能是治疗突变型IDH1患者的更有效策略。102发现一种Rho GTPase依赖性细胞转化抑制剂，命名为968，可以阻止人类乳腺癌和B淋巴瘤细胞的生长，而不会影响正常细胞。968靶向GLS C，GLS1的一种特殊羧基末端剪接变体。基础GLS活性的升高依赖于Rho GTPases和NF-κ转化成纤维细胞和乳腺癌细胞中的B活性被968阻断。25这表明，靶向GLS活性可以抑制致癌转化，这是一种潜在的治疗人类恶性肿瘤的策略。11,16,25
雷帕霉素是一种mTORC1抑制剂，可增强顺铂在AFPGC中的抗肿瘤作用在简介中和体内。100NVP-BEZ235（一种双重PI3K/mTOR抑制剂）对mTORC1的抑制与化疗药物如环磷酰胺、阿糖胞苷和地塞米松在T细胞ALL细胞系中协同作用。此外，NVP-BEZ235可使耐长春新碱Jurkat细胞增敏，表明抑制mTORC1活性可能会逆转化疗耐药性。103谷氨酰胺分解通过GLS抑制剂（DON和BPTES）或靶向GLS或GDH的siRNA激活mTORC1信号和抑制谷氨酰胺分解，阻止mTORCl激活。97可以合理预测，靶向谷氨酰胺水解或GLS可能通过降低mTORC1活性使癌细胞对常用化疗药物敏感。
结论
癌细胞重新编程其代谢，以满足其生物能量和生物合成需求。有氧糖酵解、脂肪酸合成和谷氨酰胺代谢的增加与癌症的治疗耐药性有关。我们推测，由于能量产生和代谢物合成增加，从而减少药物诱导的细胞凋亡，从而产生治疗耐药性，因此解除癌症代谢调控可促进细胞增殖。耐药的分子机制很复杂，包括药物外排增加、药物失活、DNA损伤修复增强和促生存信号的激活(). 糖酵解增加产生较高的ATP和NADPH水平。化疗药物通过诱导氧化损伤显示出部分抗肿瘤作用。NADPH是一种重要的抗氧化剂，通过增加癌细胞中的糖酵解作用维持较高水平可能有助于化疗抵抗。ATP对耐药性有两种影响：升高的ATP水平可以激活ABC转运体，导致药物外排增加并上调HIF-1α信号诱导低氧相关耐药。药物流出增加和HIF-1上调α信号传导导致治疗抵抗。
HIF-1型α-介导的抗性通过多种机制发生。糖酵解所需酶的上调促进了代谢转变，增强了ATP生成的非线粒体机制。104减少对线粒体的依赖导致活性氧种类减少，从而防止DNA损伤，从而激活DNA修复和应激反应途径，这些步骤有助于为诱导凋亡途径奠定基础。105,106
糖酵解代谢的增加还导致乳酸的产生，乳酸的输出导致细胞外环境酸化。由此产生的细胞外酸化与HIF-1结合α-碳酸酐酶的诱导表达导致细胞内和细胞外环境之间的pH值比率发生显著变化。107,108,109这种pH值变化减少了许多药物的被动吸收，否则这些药物会在细胞内以更高浓度积聚。糖酵解ATP生成和HIF-1也促进了药物的主动外排α-诱导转运体过度表达导致许多抗癌药物的细胞质滞留显著减少。110,111
HIF-1型α过度表达还可以诱导细胞代偿，从而绕过普通药物所依赖的机制。EGFR家族信号抑制剂在高HIF-1水平下可能表现出降低作用α由于c-MET的上调而表达，这允许替代信号网络在EGFR家族信号传导减少的情况下产生类似的表型效应。112,113此外，HIF-1α导致β-微管蛋白亚型表达，破坏微管失稳剂的作用。114,115下调其他药物靶点，如拓扑异构酶II或雌激素受体α（急诊室α)，当HIF-1α高表达并降低三苯氧胺和足叶乙甙等药物的作用。116,117,118
最后，HIF-1α通过抗凋亡信号（survivin，Bcl-X）诱导促进生存的基因表达L（左）或其他生存机制，如自噬（BNIP3，BNIP3L）。119,120,121,122,123HIF-1型α表达还通过诱导竞争促凋亡信号因子（如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）的诱饵受体（如DcR2）的表达来降低促凋亡信号，从而通过包括DR4和DR5在内的凋亡诱导受体降低产生性信号。124,125促凋亡信号的减弱允许细胞在诱导细胞死亡途径之前耐受更高水平的化疗损伤。HIF-1型α信号传导与糖酵解代谢共同作用，触发多种抗药物机制，产生在体外和临床耐药性(). 我们提供了一些例子，说明了干扰癌症新陈代谢会如何使提供抗癌药物保护的反馈回路短路。
靶向关键代谢酶通过促进药物诱导的癌细胞凋亡来提高治疗效果或对抗耐药性。糖酵解抑制剂的ATP耗竭促进细胞内药物积累，导致药物增敏。然而，靶向代谢损害化疗耐药性的分子机制尚不完全清楚，值得进一步研究。将化疗药物与靶向性破坏失调细胞代谢相结合是克服耐药性和提高癌症患者现有化疗药物疗效的一种有希望的策略。尽管治疗耐药性可能由多种机制引起，但上述示例表明，针对多种癌症的共同特征——代谢失调——可以降低多种癌症的化疗耐药性。对癌症新陈代谢和耐药性的进一步研究将有助于我们设计更具选择性的代谢抑制剂，以提供广泛的选择，并对化疗耐药性做出更个性化的反应。
