吲哚胺2,3加氧酶与免疫反应的代谢控制

摘要

IDO途径与免疫调节

不受控制的免疫激活可能是致命的，因此免疫系统受到严格调节，部分是通过对炎症反应的代谢途径来改变免疫细胞功能[1,2]. 例如，进化上古老的代谢途径通过控制对葡萄糖和氨基酸等营养物质的获取，以及通过产生新的代谢产物和造成局部缺氧来形成免疫反应。在这里，我们关注吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）途径。IDO通过催化必需氨基酸色氨酸（TRP）沿犬尿氨酸（KYN）途径的氧化分解代谢，促进“代谢免疫调节”(图1). IDO通过两种方式修改免疫反应：通过产生KYN，一种芳基烃受体（AhR）的天然配体；并通过耗尽TRP触发氨基酸感应信号传导途径。据报道，IDO在表达IDO的DC中作为一种直接的细胞内信号分子[三]. 这种信号传递功能独立于IDO的酶活性，通过向IDO分子中的ITIM结合基序招募SHP-1/SHP-2磷酸酶来实现；此外，IDO-SHP复合物对于转化生长因子β对小鼠浆细胞样树突状细胞表型的持续耐受作用是必要的[三].

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图1

通过IDO对T细胞和Treg反应的代谢控制

表达IDO的辅助细胞的Kyn释放和Trp消耗分别通过AhR和氨基酸传感器（GCN2，mTOR）产生信号，对T细胞和Treg对炎症和抗原信号的反应产生深远影响。APC中的IDO活性也通过这些代谢途径增强了从幼稚CD4 T细胞分化为Treg的能力（未显示）。

虽然各种细胞类型都可能表达IDO，但在专业APC（DC、巨噬细胞、B细胞）中，IDO的表达通常局限于某些特定的APC亚群（见下面的一些示例），这些亚群似乎专门用于快速、高水平上调IDO以响应炎症刺激。即使在这些“IDO活性”细胞中，IDO的表达也受到外源信号的严格调控。在mRNA水平上，IDO转录被Foxo3和IRF-8等因子促进，并被DAP12抑制[4]; 而在翻译后水平，调节因子SOCS3与IDO结合并以IDO蛋白为靶点进行泛素化和快速降解[5]. 因此，在大多数情况下，只有某些APC表达IDO，然后仅响应特定的环境提示。

由于IDO酶是细胞内的而不是分泌的，因此IDO的代谢效应开始于固有的局部信号。然而，IDO的免疫效应不仅限于表达IDO的细胞，因为相邻细胞可能感知并响应分泌的KYN代谢物，并减少对TRP的获取。因此，表达IDO专业APC既可以影响APC本身，也可以影响与APC相互作用的相邻T细胞。以类似的方式，无关酶TRP双加氧酶（TDO）也催化氧化TRP分解代谢和KYN的产生，表达IDO或TDO的肿瘤细胞可以产生抑制抗肿瘤免疫的局部免疫调节[6,7].

IDO途径包括两个相关但不同的酶，由两个连锁基因IDO1和IDO2编码[8,9]可由免疫系统中的专业APC（巨噬细胞和DC）以及上皮细胞、血管内皮细胞和肿瘤细胞表达。最初，TRP降解被描述为宿主防御感染的先天免疫机制[10]. 随后，IDO途径被证明在多种额外的免疫环境中是活跃的。例如，IDO有助于母亲对半异基因胎儿组织和移植器官的耐受，抑制局部组织炎症和自身免疫，并抑制对癌症和慢性感染的免疫。在这些不同的免疫环境中，一个共同的主题是IDO通过直接微环境和局部组织环境中的局部代谢变化促进免疫调节，这些局部变化可能最终影响系统免疫耐受的发展。在这里，我们讨论了介导IDO途径局部效应的分子机制，并描述了可能导致系统免疫调节的后续下游途径。在许多情况下，我们将统称为“IDO途径”，因为文献中的大多数研究没有区分IDO1和IDO2的单独作用。虽然这两种酶之间的功能差异已被报道[9,11]它们对免疫调节的确切贡献尚未完全了解，部分原因是现有的IDO抑制剂无法区分IDO1和IDO2酶。此外，虽然IDO1缺陷小鼠有明显的免疫缺陷，但对IDO-2缺陷小鼠的研究尚未见报道。因此，现有的许多文献都没有区分IDO1和IDO2，而是将它们统称为“IDO”。在这篇综述中，我们将继续提及IDO和IDO途径，但需要注意的是，这两种酶在某些情况下可能有不同的作用。

IDO途径的免疫调节机制

IDO对免疫的系统调节

获得性外周耐受（定义为对抗原挑战的免疫无反应的功能状态）是一个持续的过程，可防止无害的非自身抗原刺激过度免疫而导致组织损伤。IDO1缺陷小鼠不会发展出在Foxp3系列或Ctla4公司-缺陷小鼠，表明IDO对组织内稳态期间的自我耐受性不是至关重要的。然而，抑制IDO会导致对新抗原获得性耐受的缺陷，例如对移植组织的反应[41,42]或出现在粘膜表面的抗原[33,34]. 此外同上1慢性全身暴露于凋亡细胞后导致卢布样综合征[43]在自发性狼疮病MRL-lpr小鼠模型中，服用药物IDO抑制剂（1-methyl-TRP，1MT）可加速狼疮发病[43]. 相反，在没有任何其他免疫抑制的情况下，将重组IDO基因转移到同种异体组织移植物中会对移植器官产生新的系统耐受性[44,45]. 综上所述，这些模型表明，IDO途径抑制慢性炎症环境中外周自我耐受的渐进性破坏，并在自身免疫和移植环境中创造对自身和同种抗原的系统耐受性。

IDO的组成性表达主要存在于粘膜组织中，但在炎症过程中许多组织中都会诱导IDO途径，因为IDO基因的表达是由干扰素（IFN）诱导的。因此，IDO途径的激活通常与与免疫激活相关的促炎细胞因子的局部产生相一致，尤其是在炎症持续时。在某些情况下，免疫与耐受之间的选择似乎取决于影响IDO途径免疫抑制活性与局部促炎信号之间平衡的局部因素(图2). 例如，用CTLA-4-Ig或CD40-Ig治疗移植小鼠，可诱导保护性耐受，但如果IDO被阻断，尽管使用CTLA4-Ig或CD40-Ig治疗，仍会出现强烈的移植物排斥反应[41,42]. IDO可在炎症组织和相关淋巴组织中的非造血细胞（上皮/内皮细胞、成纤维细胞）和造血细胞（髓细胞，非淋巴细胞）类型中诱导。IDO可赋予专业APC耐受性表型（例如DC和巨噬细胞），而非免疫（基质）细胞类型的IDO表达可抑制组织中的免疫效应过程，以限制间接损伤（例如移植肺或慢性感染肺）[38,46]或移植物抗宿主病[47]). IDO依赖耐受性表型的获得可能与APCs的特定、特异亚群有关。例如，在小鼠中，我们描述了具有B细胞和DC（CD19+DC）属性的离散DC子集。这些细胞在黑素瘤生长的淋巴结引流部位和脾脏对B7（CTLA4Ig）和TLR9配体（CpG）的反应中表达IDO[48,49]. CD19+DC在其他模型中也有发现：例如，在狼疮易感Nba2小鼠的脾脏中，表达CD19的脾脏DC数量增加，并产生高水平的IL-10和IFNαβ，这表明CD19+DCs可能在这种情况下发挥重要作用（尽管本研究没有测试这些CD19+DCs是否表达IDO）[50]. 在CpG诱导的IDO的情况下，其效果取决于给药途径（静脉注射）和CpG的剂量，因此低CpG剂量增强了经典的Th1效应器反应，而高CpG浓度由于诱导反调节性IDO而变得免疫抑制。来自TGF-β、CTLA-4和PD-1的信号对于CpG诱导免疫抑制性IDO至关重要，IDO的作用是有效激活Treg介导的抑制活性[37]. 在另一种模型中，小鼠接受静脉注射凋亡细胞的攻击，正常耐受性反应也依赖于IDO，因为抑制IDO活性或消融IDO1基因会导致慢性暴露于凋亡细胞后更容易发生狼疮样综合征[43]. 在这种情况下，边缘区MOMA1+表达Sigleg1/CD169的亲金属巨噬细胞对于通过IDO介导耐受性反应至关重要[43]. 在CpG模型和凋亡细胞模型中，位于脾脏边缘区的少数罕见但离散的固有免疫细胞类型创造了功能性系统耐受。这些细胞通过IDO途径介导对特定炎症损伤的显性调节反应。

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图2

IDO是激活的炎症，有助于创造有利于免疫抑制和耐受的条件

初级侮辱产生局部炎症和激活免疫细胞的全身信号。然而，整体免疫结果取决于促进效应器和调节反应的额外信号的平衡。因此，炎症驱动免疫反应，但具体特征在很大程度上取决于在特定环境中激活的免疫刺激和调节途径的整体平衡。有利于调节/抑制结果的炎症信号常常激活和/或维持局部IDO酶活性。

体内IDO经常作为耐受性信号网络的一部分参与。例如，对同种异体皮肤移植的稳定耐受状态（“感染耐受”）的分析表明，几种必需氨基酸的局部分解代谢增加，包括IDO诱导的TRP分解代谢[30]从而影响GCN2和mTOR途径。在其他模型中，CD40阻断后，需要提高IDO活性才能耐受固体异体移植[41,51]，或用CTLA-4-Ig治疗[42]. 相反，免疫抑制剂halofuginone通过抑制脯氨酸-tRNA合成酶活性来模拟氨基酸戒断的效果，脯氨酸-tRNA合成酶激活GCN2并阻断效应器TH17反应[22,23]. 虽然持续的IDO活性抑制T细胞免疫并减缓慢性炎症部位的疾病进展，但随着时间的推移，免疫介导的组织损伤仍可能发生。例如，效应T细胞可能通过过度表达TRP-tRNA合成酶（WRS）增强对IDO介导的抑制的抵抗力，使T细胞即使在IDO激活时也能获得TRP[52]. 总之，IDO及其下游途径可能是决定慢性炎症部位免疫反应性质和结果的关键因素。

IDO与癌症

IDO在许多人类癌症中表达，并且高IDO表达与多种癌症类型的不良预后相关（参考文献综述）[53]). 一个尚未回答的问题是，IDO表达的主要部位是肿瘤细胞本身，还是肿瘤或肿瘤引流淋巴结中发现的宿主辅助细胞，如表达IDO的DC[54]. 在肿瘤内部，肿瘤细胞表达IDO（或TDO，如果肿瘤表达TDO）将有助于肿瘤微环境中的局部免疫抑制[6,7,55,56]. 这无疑在抑制肿瘤中的免疫反应中发挥了作用。然而，当IDO在专业的APC中表达时，通常会出现IDO的一些强大免疫功能，例如Tregs的系统激活和系统耐受的产生。因此，宿主APCs上调IDO对局部肿瘤生长的反应也可能对IDO促进全身免疫抑制和肿瘤耐受的能力至关重要。

小鼠模型表明，发展中的肿瘤会积极招募IDO表达细胞[57]并通过DC诱导肿瘤引流LN中IDO的上调[49]. 在前列腺癌中（在人类和小鼠模型中），DC中的IDO诱导依赖于转录因子Foxo3[58]. 目前尚不清楚肿瘤和肿瘤引流LN中的哪些因素会触发Foxo3激活和随后的IDO诱导。一个候选者是表达CTLA-4的Tregs，因为由Tregs表达的表面CTLA-4可以结合DC上的B7分子以诱导IDO表达[59]，这种从CTLA-4到B7的“背靠背”可能是通过Foxo3介导的[60]. 在这个模型下，肿瘤浸润的Tregs可能与肿瘤环境中的IDO诱导有关。反过来，IDO可以通过GCN2和AhR途径激活Tregs，如上所述[12,24,25]. 因此，在肿瘤微环境中，IDO和抑制性Tregs之间可能存在相互增强的正反馈回路。如果发生这种免疫抑制，那将是非常不可取的；因此，人们对阻断IDO作为癌症免疫治疗的辅助手段产生了兴趣。

几种IDO抑制剂[61,62]目前正在进行癌症免疫调节剂的I期临床试验。基于临床前动物模型，IDO抑制剂可能有用的设置包括联合化疗[63]或接种疫苗[35,36]. 如前所述，IDO途径与CTLA-4途径相关（CTLA-4也是癌症的重要检查点，通过伊普利单抗和其他药物进行临床靶向）。在最近的一项研究中，肿瘤中宿主基质细胞IDO表达较高的患者更有可能对CTLA4阻断抗体ipilimumab的治疗产生反应[64]这表明这两条检查点通路之间可能具有临床相关性。

IDO与传染病

IDO在宿主防御感染方面可能扮演相反的角色。IDO在直接抑制病原体复制（例如在弓形虫病或衣原体感染期间）中起主导作用[65,66]或通过限制病毒感染的传播[67]); 然而，IDO也会抑制宿主的保护性免疫，从而间接导致病原体负担增加（例如利什曼病期间发生的情况[65,68]). 在感染小鼠白血病病毒（MuLV）的小鼠中，发现IDO高表达，IDO的消融增强了对病毒复制的控制并提高了生存率[69]. IDO可能在控制肺结核和流感等呼吸道感染中致病性肺部炎症的程度和类型方面起关键作用[38,70]; 在一种流感感染模型中，IDO的免疫抑制作用可能使肺部容易发生继发性细菌感染[70]. IDO在最初感染HIV期间在肠道粘膜中高度表达，可能通过促进Tregs和减弱TH17保护性反应改变Tregs/TH17细胞的局部比例[40].

病原体衍生TLR配体触发免疫刺激性细胞因子的释放。TLR配体还可以诱导某些APC中IDO的表达，从而获得免疫抑制活性，为反馈反调节提供可能的机制。因此，TLR介导的APC中IDO上调可能会减弱宿主对病原体的初始免疫反应，例如，大肠杆菌感染在人类髓系树突状细胞中诱导免疫调节表型，与IDO和IL-10表达增加相关[71]. 更推测的是，在一些APC中诱导IDO（例如通过I型IFN）的病原体相关TLR配体可能解释了为什么Treg扩增和Treg介导的调节增加在一些慢性感染中表现出来[72]. 从治疗的角度来看，TLR配体诱导反调节IDO表达的能力可能会影响某些疫苗佐剂（通常包括TLR配子）的生物学：因此，如果佐剂化合物无意中诱导了反调控IDO，可能会减弱对疫苗的预期反应。

IDO与血管生物学

最近发现IDO参与了血管生物学的几个方面。内皮源性IDO产生的KYN作为一种血管舒张因子，在感染性休克中促进血管扩张[73]和药物抑制IDO可提高小鼠败血症休克模型的存活率[74]. 这是出乎意料的，IDO的这些血管效应与其免疫效应的确切关系尚需澄清。然而，一些研究表明，血管内皮细胞表达IDO可能在免疫学上很重要，因为在耐受性同种异体骨中表达的IDO主要定位于血管内皮细胞[41,75].

IDO在人类动脉粥样硬化斑块中也高度表达[76]有人建议通过抑制局部炎症在动脉粥样硬化中发挥有益作用。最近的一份报告支持了这一点，即在小鼠中，ω-3脂肪酸对动脉粥样硬化病变的消退的有益作用主要通过IDO在病变中的诱导介导[77]. IDO在血管生物学中的作用值得进一步研究。

IDO与神经功能

慢性炎症综合征常伴有疼痛加剧（疼痛感）和情感性抑郁症的共病。在这种综合征中，中枢神经系统中的IDO活性升高，这一事实为这种相关性提供了一个新的视角，因为IDO可以直接影响疼痛和神经抑郁。据报道，慢性疼痛或抑郁患者的血浆KYN升高[78]慢性应激刺激大鼠IDO1表达和抑郁行为[79]. 在小鼠中，基因IDO1消融或药物IDO抑制可消除慢性分枝杆菌感染模型中与“疾病诱导”抑郁相关的行为改变[80]药物和基因IDO消融减弱了脑海马伤害性和抑郁行为[79]. 这些发现表明，慢性炎症综合征中IDO活性的增加有助于疼痛感知和抑郁并发症。这可能是由于血清素水平降低（由于合成血清素的底物TRP的消耗）和/或释放神经毒性TRP分解代谢物所致。目前尚不清楚的是，大脑特定区域的IDO活性是否专门介导这些神经系统效应，或者身体其他部位的IDO活动是否可以远距离介导这些效应（例如，由于TRP分解代谢物进入中枢神经系统）。推测，脑中神经毒性IDO活性也可能导致慢性感染IDO诱导病原体（如疟疾、西尼罗河病毒和HIV）患者痴呆的神经病变[13]甚至可能是阿尔茨海默病等神经退行性疾病[81,82]. 如果通过实验验证，这可能会对IDO抑制剂在这些临床环境中的使用产生影响。

结束语

IDO具有多种生物作用。它参与先天性和适应性免疫反应。当由专业APC表达时，IDO位于中心位置，将这两个手臂连接起来，以产生局部免疫抑制，并通过激活Tregs促进系统耐受。IDO在免疫系统外的血管和大脑等部位也有影响。IDO的不同生物学作用可能反映了这样一个事实，即IDO是一条古老途径的一部分，在脊椎动物进化过程中一直保持不变，直到无脊椎动物。与一氧化氮和前列腺素等其他进化上古老的途径一样，IDO可能需要很长时间才能获得其多样的调节功能。IDO在代谢调节水平发挥作用，参与几个基本的、高度保守的下游细胞控制途径，如GCN2、mTOR和AhR。而且，正是因为IDO主要是一种直接的催化酶和代谢调节剂，而不是一种复杂的信号受体，所以它可以很容易地被小分子抑制剂和简单的药物诱导剂靶向。这使得IDO成为临床治疗操作的一个有吸引力的目标。

脚注

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