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神经科学杂志。2012年11月28日；32(48): 17345–17350.
数字对象标识：10.1523/JNEUROSCI.0172-12.2012
预防性维修识别码：PMC3586232型
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院424799
PMID：23197725

可溶性Aβ促进野生型Tau病理学在体内

梅雷迪思·查布里尔,* 马修·布鲁顿-琼斯,* 安德拉尼克·阿加扎利安, 乔伊·莱赫斯, 希尔达·马丁内斯·科里亚,和弗兰克·M·拉弗拉通讯作者
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

越来越多的证据表明，可溶性Aβ通过诱导一连串事件，包括tau过度磷酸化、蛋白酶体损伤和突触功能障碍，可驱动阿尔茨海默病（AD）发病。然而，这些研究在很大程度上依赖于在体外检测可溶性Aβ在AD中作用的方法。特别是，可溶性Aβ低聚物是否能促进人类野生型tau病理学的发展尚不清楚体内为了解决这个问题，我们开发了一种新的转基因模型，该模型表达低水平的APP和北极家族性AD突变，以增强可溶性aβ低聚物的形成，并与野生型人类tau结合。使用遗传方法，我们发现这些ArcTau小鼠中β-位点APP裂解酶（BACE）的减少减少了可溶性aβ寡聚体，拯救了认知能力，更重要的是，减少了tau的积累和磷酸化。值得注意的是，BACE的减少减少了ArcTau小鼠中tau的突触后错误定位，并减少了NMDA受体和PSD-95之间的联系。这些研究提供了关键体内可溶性aβ、野生型tau和突触病理学之间存在强大的机械联系的证据。

介绍

阿尔茨海默病（AD）的特征是两种典型的病理学积聚，即Aβ斑块和神经原纤维缠结(Querfurth和LaFerla，2010年). 尽管研究表明Aβ促进tau病理学在体外，剩下的一个关键问题是可溶性aβ物种是否可以促进野生型tau的积累和磷酸化体内.

过去几年的研究揭示了可溶性低聚物Aβ在认知和生理功能障碍中的重要作用(格拉布，2008年). 在人类AD脑和AD转基因小鼠模型中均检测到Aβ低聚物，与不溶性纤维斑块相比，它与疾病进展的相关性更好(McLean等人，1999年;Näslund等人，2000年;Lacor等人，2004年;Billings等人，2005年;Lesné等人，2006年). 有趣的是，Aβ低聚物可以诱导τ的错误定位和磷酸化在体外为可溶性Aβ调节τ病理学的发展提供了有趣的证据(Deshpande等人，2006年;Zempel等人，2010年). 然而，很少有研究检测可溶性Aβ低聚物是否影响野生型人类tau病理学体内.

为了进一步研究这个问题，我们设计了一个双转基因小鼠模型，该模型产生低水平的北极突变体aβ（E22G），以优先驱动可溶性低聚物和原纤维的产生，而不产生不溶性aβ纤维。通过将北极Aβ与野生型人类tau的表达相结合，这一新模型提供了一种独特的工具，以检查可溶性、接近生理水平的低聚物Aβ对tau病理学和认知的影响。为了检验这个问题，半合子ArcTau公司小鼠与杂合BACE基因敲除杂交(BACE公司+/−)老鼠。产生的结果阿尔克陶+/BACE公司+/−然后将小鼠与阿尔克陶+/巴克+/+室友。正如预期的那样，BACE杂合缺失减少了可溶性Aβ和Aβ寡聚体。更重要的是，可溶性Aβ低聚物的减少伴随着人类τ病理学的降低，包括τ与PSD-95的相关性降低，以及学习和记忆缺陷的修复。因此，我们的数据表明，可溶性Aβ，尤其是可溶性Aβ纤维低聚物，促进野生型τ病理学体内重要的是，可溶性Aβ和tau病理学的降低伴随着认知能力的提高。因此，可溶性Aβ纤维低聚物是早期疾病治疗的可行靶点。

材料和方法

生成ArcTau转基因小鼠。

通过同源重组（In-Fusion；Clonetech）将APP和tau结构亚克隆到Thy1.2表达盒中。带有北极和瑞典突变的APP695和野生型人类2N/4R Tau cDNA【来自Drs.Lars Lannfelt（瑞典乌普萨拉大学）和Michael Vitek（北卡罗来纳州达勒姆杜克大学）的礼物】使用与插入位点具有15 bp同源性的引物和Kozac序列通过校对PCR进行扩增：APP正向：5′-GCGCGACGTGGCTAGCACACATGCTCCCCGGTT-3′和APP反向：5′-CGAGACCGCGGAATCGTTCTGCTCAAAGAAAC-3′，Tau正面：5′-GCGACGTGGCTAGCCACCATGGCTGACCCCCCGC-3′，Tau反面：5′-CGAGACCGCGGAATCGACACACCTCTGCGCCGC-3’。PCR产物和线性化的Thy1.2质粒通过凝胶萃取纯化并进行融合反应。靶向盒从序列验证克隆中分离出来，通过凝胶提取纯化，并通过UC Irvine转基因小鼠设施共同微量注射到单细胞C57BL6胚胎的原核中。

转基因基因分型和育种。

所有动物程序均严格按照NIH和加利福尼亚大学指南进行。小鼠按12小时/12小时的光/暗时间表饲养随意食物和水。通过尾部PCR鉴定转基因小鼠，并通过将杂合转基因小鼠与野生型C57BL6小鼠杂交产生非转基因同窝对照小鼠（Jax Laboratories）。基因分型表明，APP和tau转基因在所有三个创始系中均为100%的共遗传，表明这两个转基因之间存在协整关系，正如之前所观察到的那样(Oddo等人，2003年). 半合子的阿尔克陶将小鼠与杂合子BACE敲除小鼠杂交(Roberds等人，2001年)产生三个实验组：ArcTau/BACE公司+/−,ArcTau/BACE公司+/+、和重量/单位+/−.

莫里斯水迷宫。

采用Morris水迷宫（MWM），按照标准方案，由一名盲法观察者检测海马依赖性学习和记忆(Billings等人，2005年). 简单地说，15个月大的雄性和雌性动物习惯于一个直径为1m的圆形池子，池子里充满29°C的不透明水。在8天的训练中，将小鼠放在水池中，并允许它们找到一个浸没在水中的逃生平台（4次试验/天）。第九天，移除平台，以评估前平台位置的内存保留。

组织加工和生化分析。

小鼠被过量使用Nembutal和0.01的心脏灌注杀死米PBS公司。沿着矢状中线切除大脑。将一半大脑冷冻在干冰上进行后续生化分析，另一半固定在4%多聚甲醛中（pH 7.4，48小时）。固定半脑在可控震源（50μm）上进行冠状切割，并储存在含有0.02%NaN的PBS中三温度为4°C。半个大脑（小脑除外）被处理以分离可溶性和不溶性蛋白质；如前所述进行Western blots、AβELISA和斑点杂交(Blurton-Jones等人，2009年). 使用PSD-95抗体（Abcam）和DynaBeads（Invitrogen）进行协同免疫沉淀。

免疫荧光和共焦显微镜。

荧光标记遵循标准协议(Blurton-Jones等人，2009年). 主要抗体包括：6E10（Signet）、CT-20（Calbiochem）、Tau:HT7（Innogenetics）、PHF-1（P.Davies、Albert Einstein College、Yeshiva University，New York，NY）、β-肌动蛋白（Sigma）和GAPDH（Santa Cruz Biotechnology）。在4°C下隔夜应用一级抗体，并用适当的Alexa荧光剂结合二级抗体（Invitrogen）进行检测。所有一级抗体的特异性通过Western blot和免疫荧光标记中的一级抗体缺失来确认。使用Bio-Read 2100共焦系统和lambda-strobing模式（Bio-Rad实验室）对切片进行可视化。

统计分析。

采用方差分析和Fischer的PLSD对多组进行比较事后（post-hoc）测验。通过重复测量方差分析检查MWM采集分析。当第页方差分析和事后（post-hoc）比较。两组未配对学生的比较t吨测试。所有统计分析均使用Statview5.01软件进行。

结果

ArcTau小鼠出现与年龄相关的学习和记忆缺陷，病理学增加

测试是否阿尔克陶小鼠出现与年龄相关的认知功能障碍，转基因小鼠和对照小鼠在6个月龄、12个月龄和18个月龄时在MWM中进行测试。在6个月时，阿尔克陶小鼠在获得MWM期间学习正常，但在探针试验测试期间对平台位置表现出记忆缺陷（数据未显示）。到12个月时，认知能力进一步恶化阿尔克陶与野生型（WT）小鼠相比，在获取MWM期间，小鼠不仅表现出探针试验缺陷，而且需要更长的时间来学习平台位置(图1D类,E类). 这些损伤在18个月后变得更加明显（数据未显示）。重要的是，这些差异不能归因于运动障碍，因为两者的游泳速度都不同阿尔克陶和WT小鼠是等效的（数据未显示），在Rotarod测试中没有发现差异(图1B类). 因此，阿尔克陶小鼠在学习和记忆方面出现与年龄相关的渐进性损伤，这是AD发病机制的一个重要特征。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为zns9991227860001.jpg

ArcTau小鼠出现与年龄相关的阿尔茨海默样病理学和认知能力下降。A、，微注射人APP和tau转基因以产生ArcTau转基因小鼠的示意图。B类与WT相比，ArcTau小鼠在15个月龄时不会出现运动障碍。C类ArcTau转基因小鼠表达的APP（22C11抗体）和人和内源性小鼠tau（Tau46抗体）的水平是正常小鼠的两倍。D类在Morris水迷宫中训练12个月大的ArcTau小鼠和WT室友对照组8天。ArcTaw小鼠在获得的第7天和第8天表现明显较差。E类ArcTau小鼠对平台前位置的记忆也很差，这一点在24小时的探测试验中得到了明显延长的延迟。F类，ArcTau小鼠在12个月时显示OC+纤维低聚物显著增加。G公司，6个月、12个月和18个月时ArcTau半脑样本的代表性斑点杂交。H–J型，6个月时的组织学分析显示神经元内Aβ样病变。全长APP和Aβ以绿色显示(H（H）)APP的C端被染成红色(我); 因此，Aβ被合并中的绿色斑点检测到(J型).K–M公司，野生型总htau（HT7）在整个海马体都很明显(K（K）)，特别是CA1(我)和皮层(M（M）)6个月。N个,O（运行），罕见的弥散性斑块仅在18个月时开始出现（图示为基底膜）。P（P）,问，18个月时在CA1中检测到高磷酸化（PHF+）体脂蛋白野生型tau。N个=每组8-10个*第页< 0.05, **第页< 0.01. 误差线代表±SEM。

虽然我们故意选择表达低水平（～2倍）的APP阿尔克陶模型(图1C类)然而，这些小鼠仍会出现与年龄相关的学习和记忆缺陷。鉴于可溶性Aβ低聚物在认知能力下降中的重要性，我们接下来使用构象依赖性抗体对这些物种进行了检查(Kayed等人，2003年,2007;Lesné等人，2006年). A11抗体标记纤颤前低聚物，而OC抗体特异性标记构象不同的纤维低聚物(格拉布，2008年). 纤维低聚物在6个月内被鉴定出来，在12个月时出现急剧增加，与首次观察到显著学习和记忆缺陷的时间点相对应(图1F类,G公司). 通过与6E10（Aβ/APP）和C末端特异性APP抗体共标记鉴定的神经元内Aβ，在6个月后也在CA1神经元、杏仁核基底外侧核和皮质锥体神经元内观察到(图1H–J型). 在同一年龄，ArcTau公司尽管小鼠只携带野生型人类tau转基因基因，但小鼠在海马体、大脑下叶、杏仁核和皮层都表现出广泛的体脂蛋白tau病理学改变(图1K–M公司). 作为阿尔克陶小鼠年龄增加，神经元内Aβ病理学增加，但细胞外Aβ沉积要到18个月才会发生(图1N个,O（运行）). 有趣的是，在老年小鼠中观察到的小Aβ斑块是弥漫性的，硫黄素阴性，并且与人类患者报告的北极突变的圆环状斑块相似(Basun等人，2008年). 这一结果与OC阳性纤维低聚物不会引发纤维斑块形成的最新研究结果一致(Wu等人，2010年). 生化分析证实了这些斑块的扩散溶解性质，因为在任何检测年龄段都无法检测到不溶于洗涤剂的Aβ（数据未显示）。值得注意的是，野生型tau病理学也随着年龄的增长而增加，包括18个月大的小鼠海马和脑室下出现PHF-1阳性神经元(图1P（P）,问). 有趣的是，Gallyas阳性不溶性聚集物和神经元丢失在阿尔克陶小鼠，即使在20个月后（数据未显示）。这与以前的野生型tau模型一致，该模型在存在内源性小鼠tau的情况下过度表达人类tau(达夫等人，2000年;Zhang等人，2004年); 然而，在缺乏内源性tau的转基因模型中，野生型人类tau可以形成成对的螺旋丝和神经原纤维缠结(Andorfer等人，2003年)提示小鼠tau的存在可能调节Gallyas阳性神经纤维缠结的发育。

部分BACE缺失可减少可溶性Aβ并防止ArcTau学习和记忆障碍

BACE1是APP淀粉样蛋白裂解的主要酶，通过半合子杂交实现了BACE1的遗传减少阿尔克陶杂合BACE基因敲除小鼠。有趣的是，ArcTau/BACE公司+/−老鼠表现也很好重量/BACE+/−15个月时，单位为MWM。巴克+/−小鼠认知功能正常(Roberds等人，2001年). 相反，阿尔克陶生理BACE表达的同窝伙伴(ArcTau/BACE公司+/+)表现出明显的学习和记忆缺陷(图2). 事实上，只有BACE的部分降低才足以防止认知缺陷，这表明BACE抑制剂可能是记忆障碍的有效治疗药物。

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BACE的部分基因缺失可防止学习和记忆障碍。A类，15个月大的ArcTau，ArcTau/BACE公司+/−、和重量/BACE+/−在莫里斯水迷宫中训练8天。ArcTau/BACE公司+/−执行类似于重量/BACE+/−（认知正常），而ArcTau/BACE公司+/+在第4天、第7天和第8天表现出明显的学习缺陷。B类,C类，在24小时探针试验中，ArcTau/BACE公司+/+小鼠到达前平台位置的时间几乎是前平台位置时间的两倍，并且穿越该区域的次数也明显少于前平台位置ArcTau/BACE公司+/−和重量/BACE+/负极老鼠。误差线代表±SEM*第页< 0.05, **第页< 0.01.

接下来，我们研究了BACE还原对可溶性Aβ的影响。正如预期的那样，杂合子BACE缺失部分降低了可溶性Aβ水平(第页= 0.0002;图3E类)，与之前的研究一致(McConlogue等人，2007年)，而APP表达保持不变(图3A类,B类). 有趣的是，Aβ低聚物的水平，尤其是OC阳性纤维低聚物，在ArcTau/BACE公司+/−与…相比ArcTau/BACE公司+/+(第页= 0.01;图3C类,D类). 总之，这些数据证明了可溶性Aβ低聚物在阿尔克陶小鼠认知障碍，因为这些物种的减少将认知恢复到野生型水平。

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BACE的部分基因降低降低了北极Aβ和室颤前低聚物Aβ。A、，BACE水平在ArcTau/BACE公司+/−与…相比ArcTau/BACE公司+/+小鼠，而APP和α-分泌酶ADAM17水平不变。B类，定量蛋白质印迹A类通过密度分析，显示为对照的百分比。C类,D类来自BACE敲除的ArcTau动物的斑点杂交显示，OC抗体检测到的纤维低聚物较少，而A11检测到的纤颤前低聚物水平没有变化。E类，Aβ40水平在ArcTau/BACE公司+/−小鼠，用标准ELISA方法测定。在该模型中无法检测到Aβ42。N个=每组4-5人。误差线代表±SEM*第页< 0.05, **第页< 0.01.

降低可溶性Aβ可防止野生型人类tau病理学的定位错误和积聚

因为我们证明部分BACE降低足以降低可溶性Aβ，所以我们接下来试图研究野生型tau病理学是否伴随降低。生化分析显示，总可溶性τ水平（HT7）以及PHF-1超磷酸化τ水平显著降低（pS396/S404；图4A类,B类). 我们在任何检测的表位中均未检测到小鼠磷酸化tau水平的差异。其他几种人tau磷酸化表位的水平和主要tau激酶GSK3β和Cdk5的活性保持不变(图4D类,E类)，表明Aβ的可溶性低聚物形式可能通过抑制tau降解而不是增强tau磷酸化来促进tau病理学。此外，免疫组织化学分析显示，在细胞内缺乏体角质炎局部tauArcTau/BACE公司+/−与…相比ArcTau/BACE公司+/+表明BACE的减少在很大程度上防止了τ的错误定位(图4C类). 为了研究Aβ促进τ积累的潜在机制，我们探索了蛋白酶体和自噬降解途径中的几个标记。热休克蛋白70相互作用蛋白（CHIP）的tau E3连接酶C末端略有增加，泛素化蛋白减少ArcTau/BACE公司+/−小鼠表明，与对照组相比，蛋白酶体功能可能有所改善ArcTau/BACE公司+/+但这些趋势在统计学上并不显著。两者的LC3-I均显著增加ArcTau/BACE公司基因型与野生型相比，但在ArcTau/BACE公司+/+和ArcTau/BACE公司+/−(图4F类,G公司). 此外，在任何基因型中均未检测到突触前标记物突触素水平的差异，这表明突触数量的改变与观察到的认知差异无关。

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减少可溶性Aβ可防止野生型τ的定位错误和积累。A类,B类，总tau水平和pS396/S404处磷酸化的tau在ArcTau/BACE公司+/−小鼠，而其他磷酸化tau表位保持不变。C类，生长发育不良的野生型人类τ在ArcTau/BACE公司+/+小鼠，而在ArcTau/BACE公司+/−老鼠。D类,E类Western blot检测激酶水平或活性的变化显示ArcTau/BACE公司+/+和ArcTau/BACE公司+/−老鼠。F类,G公司CHIP和泛素化蛋白水平，或自噬（LC3）水平表明，蛋白酶体活性在统计学上没有显著差异ArcTau/BACE公司+/+和ArcTau/BACE公司+/−尽管与野生型相比，两种ArcTau基因型似乎都有自噬体的积累。H（H）,我有趣的是，共免疫沉淀显示PSD-95与tau、Fyn激酶和NMDA受体NR2B亚单位之间的关联显著降低ArcTau/BACE公司+/负极与ArcTau/BACE公司+/+老鼠。N个=每组4-5人*第页与相比<0.05ArcTau/BACE公司+/+老鼠。误差线代表±SEM。

为了进一步探讨在阿尔克陶BACE降低小鼠，我们用突触前支架蛋白PSD-95进行联合免疫沉淀。重要的是，我们发现所有三种基因型之间的人类tau、Fyn激酶和NR2B水平存在显著差异，而Homer水平保持不变(图4F类,G公司). 这些数据与先前的研究结果吻合良好，表明tau和Fyn激酶的树突状错误定位可以稳定PSD-95和NMDA受体复合物之间的相互作用(Ittner等人，2010年)可能使突触更容易受到Aβ依赖性兴奋毒性的影响。

讨论

我们和其他人之前使用tau的突变形式来研究Aβ和tau之间的相互作用(Götz等人，2001年;Lewis等人，2001年;Oddo等人，2003年,2004). 尽管这些分析揭示了关于Aβ和τ之间潜在关系的重要信息，但其中一些相互作用可能会因检测的是突变型还是野生型τ而有所不同。因此，一个尚未解决的重要问题是Aβ是否能促进野生型tau体内ArcTau小鼠出现不断增加的Aβ低聚物和野生型人类tau病理学，导致认知方面的渐进性年龄相关损伤。更重要的是，BACE的部分降低不仅降低了可溶性Aβ水平，还降低了tau病理学和认知能力下降。

与之前使用北极突变的转基因模型相比，我们选择微注射低拷贝数的北极/瑞典APP构建物，以研究与AD早期事件相关的接近生理水平的aβ的影响(Cheng等人，2004年;Lord等人，2006年). 在这些先前的模型中，不溶性Aβ病理学的积极发展对于某些研究是有用的，但这使得很难区分可溶性和不溶性的Aβ的贡献。阿尔克陶小鼠不会形成不溶性硫黄素阳性Aβ斑块；因此，我们的数据表明，可溶性Aβ可以驱动认知功能障碍的发展。最近的临床数据支持了我们的发现，尽管存在严重的认知缺陷，但携带北极突变的早发家族性AD患者的匹兹堡化合物B保留率较低(Schöll等人，2012年). 此外，我们的实验表明，低水平的可溶性Aβ低聚物可以深刻影响野生型人类tau病理学的发展。

值得注意的是，BACE降低导致可溶性aβ水平和OC+低聚物的特定降低。反过来，总tau和PHF-1过度磷酸化的tau也显著减少。目前尚不清楚τ在ArcTau/BACE公司+/−尽管在其他模型中的实验表明，可能与Aβ介导的蛋白酶体损伤有关(Oddo等人，2008年;Tseng等人，2008年). 有趣的是，我们观察到tau E3连接酶、CHIP的表达增加，泛素化蛋白水平降低的趋势ArcTau/BACE公司+/−这表明可能与蛋白酶体功能改变有关。然而，还需要进一步的研究来完全破译部分BACE缺失降低tau的机制。

我们对突触蛋白的检测表明，ArcTau小鼠的认知损伤可能是由于突触中tau的积累以及PSD-95增强NMDA受体的保留。值得注意的是，BACE的减少部分缓解了这些发现，认知功能也相应改善。总之，我们的研究结果表明，可溶性Aβ低聚物驱动认知功能障碍和tau病理学的发展。奇怪的是，最近的一项研究报告称，在3xTg AD小鼠中敲除BACE降低了aβ水平，但不影响tau免疫反应性(Winton等人，2011年). 虽然没有包括生化分析Winton及其同事（2011年）与之前的几项研究相矛盾，这些研究表明，Aβ的免疫或基因减少可降低3xTg-AD和其他AD小鼠模型中的tau病理学(Götz等人，2001年;Oddo等人，2004年,2008;佩雷斯等人，2005年). 我们当前的研究使用类似的方法Winton等人（2011），也与他们的发现相矛盾，揭示了可溶性Aβ的减少会减少野生型人类tau病理学的发展。我们的数据进一步支持Aβ可以驱动tau发病机制的观点。重要的是，目前的研究也清楚地表明，可溶性Aβ对这一过程至关重要。因此，早期靶向可溶性Aβ寡聚物可能提供一种有效的方法，不仅可以改善记忆，还可以防止τ介导的AD神经元功能障碍。

脚注

这项工作得到了NIH拨款PPG AG00538和AG027544（给F.M.L.）、AG029378和AG16573（给M.B.-J）以及NIA拨款F31AG039968（给M.A.C.）的支持。我们感谢Charles Glabe博士和Peter Davies博士提供的抗体，感谢Lars Lannfelt博士和Michael Vitek博士提供的北极/瑞典APP和4R/2N hTau cDNA。我们还感谢Adam Pabst提供的技术援助。我们感谢加州大学欧文分校转基因小鼠设施和Tom Fielder培育出ArcTau系列的转基因创始人。

作者声明没有竞争性的经济利益。

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