医学年鉴。2013年2月;45(1): 4–16.
线粒体肌病的诊断和治疗
1,2和1 杰拉尔德·费弗
1英国纽卡斯尔大学遗传医学研究所
2加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学临床医生研究计划
帕特里克·F·吉尼
1英国纽卡斯尔大学遗传医学研究所
1英国纽卡斯尔大学遗传医学研究所
2加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学临床医生研究计划
通讯作者。 2011年8月1日收到;2011年8月15日接受。
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摘要
线粒体疾病是由呼吸链原发性功能障碍引起的一组异质性疾病。肌肉组织具有高度的代谢活性,因此肌病是这些疾病临床表现的常见因素,尽管这可能被中枢神经系统特征所掩盖。本综述针对普通医学和神经学家读者,为线粒体肌病的识别、研究和治疗提供了一种临床方法。重点放在实际管理考虑因素上,同时包括该领域的一些最新更新。
关键词:诊断、线粒体疾病、线粒体肌病、治疗
缩写
- ANS公司
- 共济失调神经病变综合征
- CoQ公司10
- 辅酶Q10也被称为泛醌
- 考克斯
- 细胞色素c(c)氧化酶
- 相对长度单位
- 电子显微镜
- KSS公司
- 卡恩斯-赛尔综合征
- 熔化物
- 肌病、脑病、乳酸中毒和中风样发作
- MEMSA公司
- 肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调
- MERRF公司
- 肌阵挛、癫痫和粗糙的红色纤维
- MIRAS公司
- 线粒体隐性共济失调综合征
- MM(毫米)
- 线粒体肌病
- MNGIE公司
- 肌病、神经胃肠道脑病
- 线粒体DNA
- 线粒体DNA
- NADH公司
- 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶
- 美国国家数据局
- 核(或染色体)DNA
- PEO公司
- 进行性眼外肌麻痹
- POLG公司
- 聚合酶γ
- RCE公司
- 呼吸链酶
- 注册退休基金
- 粗糙的红色纤维
- 桑多
- 感觉性共济失调神经病变、构音障碍、眼肌麻痹
- SCAE公司
- 脊髓小脑共济失调与癫痫
- SDH公司
- 琥珀酸脱氢酶
- TP(转移定价)
- 胸苷磷酸化酶
- tRNA
- 转移RNA
关键信息
线粒体肌病通常表现为多系统功能障碍,具有多种表型和遗传病因。
虽然不存在任何疾病矫正治疗,但重要的是要解决疾病并发症,这些并发症通常是可以治疗的,并且对患者护理有重要影响。
需要进一步研究以评估各种治疗的疗效,但辅酶Q的试验10是合理的,因为它可能对罕见的辅酶Q患者有用10生物合成缺陷。
介绍
线粒体肌病(MM)是由线粒体呼吸链的原发性功能障碍引起的一大类异质性疾病,可导致肌肉疾病。这些疾病的特征是多器官系统功能障碍、临床表现的广泛变异性以及基因型-表型相关性普遍较差。
线粒体的几个特征产生了将线粒体疾病与其他遗传病区分开来的特征,并与临床实践相关。线粒体是含有自身遗传物质(mtDNA)的细胞内细胞器,以16.5-kb基因组的形式存在。然而,大多数线粒体蛋白质是由核基因组(nDNA)编码的。因此,线粒体肌病可由线粒体DNA或nDNA异常引起。线粒体DNA的异常包括点突变、单个大规模缺失、线粒体DNA缺失和多重缺失。线粒体DNA的点突变影响基因组和tRNA基因的蛋白质编码区,从而改变线粒体内的蛋白质合成。单个大规模缺失通常是由偶发事件引起的,通常不是遗传性的,尽管已经描述过遗传性缺失(1). 耗尽(线粒体DNA丢失)和多重缺失通常是线粒体DNA维护错误的次要影响,由nDNA编码的线粒体蛋白突变引起。
每个细胞包含几个线粒体,每个线粒体包含许多基因组。在这种情况下,出现了遗传异质性现象,其中一部分基因组含有突变,另一部分是野生型(正常)。异质性的程度影响疾病表型的可能性和严重性。影响突变异质性遗传水平的主要因素发生在卵子发生过程中,被称为“瓶颈效应”,在这种效应中,生物体的全部线粒体都是从一小部分基因组中复制出来的。然而,线粒体DNA突变的传递是复杂的,而且还不完全清楚;mtDNA突变的女性以一种不可预测且明显随机的异质性水平向前传递突变(2).
尽管本文的重点是以肌病为特征的原发性线粒体疾病,但值得一提的是,在许多此类综合征中,肌病成分被临床表现的其他方面所掩盖。本综述中不考虑的疾病包括不具有肌病临床特征的原发性线粒体疾病(例如Leber视神经病变),以及由继发性线粒体功能障碍引起的疾病,或以其他方式使线粒体参与其发病机制(几种遗传性和获得性肌肉疾病,以及许多常见的神经退行性疾病和其他遗传性疾病(三)). 读者还应注意,类似原发性线粒体疾病的综合征可能是由继发性线粒体功能障碍和后天性线粒体毒性引起的。此外,获得性线粒体毒性和药物效应也可能影响肌肉活检或其他测试结果,以模拟原发性线粒体疾病的结果,健康老化的影响也可能如此(4).
临床特征
线粒体疾病的总体流行率约为万分之一(5)虽然线粒体DNA突变的携带者频率约为1/200(6). 发病可发生在任何年龄,尽管通常在生命早期出现较严重的表型,而在生命后期出现较温和的表型。作为这方面的一个典型例子,所谓的缺失综合征(由线粒体DNA的偶发大规模缺失引起)存在于疾病谱中,其中最严重的综合征出现在婴儿期(皮尔逊综合征),而较温和的综合征则出现在儿童早期或青少年期(卡恩斯-赛义尔综合征(KSS)),儿童至成年晚期的轻度综合征(进行性眼外肌麻痹(PEO))。MM通常是一种进行性疾病,会导致严重残疾,在某些情况下还会导致过早死亡,这通常是由于心脏传导缺陷或癫痫等非肌肉受累所致(7).
由于线粒体是哺乳动物细胞产生能量的主要来源,临床特征通常涉及能量需求最高的组织。此外,mtDNA在所有人体组织中的存在意味着多器官系统发生功能障碍。最常见的器官系统是神经系统(中枢、外周、自主神经以及视神经和视网膜)、肌肉(尤其是眼外肌)、心脏和内分泌系统。临床表现在发病年龄、症状、体征、严重程度和预后方面差异很大。当肌病伴有多器官功能障碍的临床特征时,临床医生应考虑诊断MM,总结如下多发性骨髓瘤通常表现为一系列症状,这些症状可分为多种综合征之一。眼肌病是各种MM综合征的一个重要特征,其表现为上睑下垂和眼睑麻痹,总结如下从这个意义上讲,PEO本身既是一种综合征,但当存在其他特征的某些组合时,它也是其他综合征的组成部分。眼部肌肉无力逐渐发展,症状可能会延迟数年或数十年,直到家人注意到这些症状。孤立性PEO是最轻微的综合征,可能仍有严重的视力和其他残疾(8)常表现为线粒体疾病的多种特征(9). PEO因其广泛的遗传异质性而值得特别关注,这对其他家族成员遗传该病的风险有影响。PEO可能是散发的(由于单一缺失)、母体遗传的(由于mtDNA突变)、常染色体显性或隐性的(由于nDNA突变)。这些通常在临床上无法区分,强调了获得分子诊断的重要性。还应强调表型的可变性,因为这种疾病可能在任何年龄段出现,眼睑麻痹症可能发生在从轻微到完全的任何范围内,并且该疾病的相关特征可能出现在任何组合中。
表一。
综合征 | 临床症状/体征 | 发病年龄 | 遗传学 |
---|
进行性外眼肌麻痹(PEO) | 翼状胬肉、眼肌麻痹。经常出现近端肌病。不同的其他临床特征 | 任何发病年龄。典型的较严重表型,发病较年轻 | mtDNA单一缺失;mtDNA点突变(包括m.3243A>G,m.8344A>G);nDNA突变(POLG、ANT、PEO1、OPA1) |
卡恩斯-赛尔综合征(KSS) | PEO、上睑下垂、色素性视网膜病、心脏传导异常、共济失调、脑脊液蛋白升高、糖尿病、感音神经性耳聋、肌病 | <20年 | mtDNA单缺失 |
共济失调神经病变综合征(ANS):包括MIRAS、SCAE、SANDO、MEMSA | 桑多:PEO、构音障碍、感觉神经病、小脑共济失调。 其他ANS:PEO和/或肌病的可变存在 | 青少年或成年人 | nDNA突变(波兰,PEO1) |
肌病、神经胃肠脑病(MNGIE) | PEO、上睑下垂、胃肠道运动障碍、近端肌病、轴突多发性神经病、脑白质营养不良。 | 童年至成年早期 | nDNA突变TYMP公司
|
对于共济失调神经病变综合征(ANS),这包括一组重叠的疾病,其中约一半的临床表现为PEO。这些综合征在不同程度上被称为脊髓小脑共济失调伴癫痫(SCAE)、肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调(MEMSA)、感觉共济失调、神经病变、构音障碍、眼肌麻痹(SANDO)或线粒体隐性共济失调综合征(MIRAS)。这些综合征共同存在轴突感觉神经病变,影响本体感觉功能,并伴有不同程度的小脑共济失调,使其成为由影响线粒体DNA维持的nDNA突变引起的疾病谱的一部分。
其他综合征表现为多器官功能障碍,无眼肌病,这些总结如下在肌阵挛、癫痫和红纤维紊乱(MERRF)、肌病、脑病、乳酸中毒和中风样发作(MELAS)以及一些ANS中,中枢神经系统功能障碍主要是在其他器官系统功能障碍的背景下发生的。对于这些综合征,基因型-表型相关性更好,其中大多数MELAS和MERRF患者都有常见的tRNA突变(分别为m.3243A>G和m.8344A>G,ANS最常见的原因是编码mtDNA聚合酶γ的基因突变,POLG公司).
表二:。
综合征 | 临床症状/体征 | 发病年龄 | 遗传学 |
---|
儿童或成人发病
|
肌病、脑病、乳酸中毒、中风样发作(MELAS) | 中风样发作伴有脑病、偏头痛、癫痫发作。各种肌病、心肌病、耳聋、内分泌疾病、共济失调。少数患者患有PEO | 通常<40岁,但童年更常见 | mtDNA点突变(m.3243A>Gin 80%) |
肌阵挛、癫痫和破烂的红纤维(MERRF) | 刺激敏感性肌阵挛、全身性癫痫、共济失调、心肌病。少数患者患有PEO | 童年 | mtDNA点突变(m.8344A>G最常见) |
共济失调神经病变综合征(ANS):包括MIRAS、SCAE、SANDO、MEMSA | 感觉轴索神经病,伴有不同程度的感觉和小脑共济失调。PEO占50%。有些患者出现癫痫和构音障碍 | 成人发病 | nDNA突变(POLG、TWINKLE、OPA1)
|
线粒体肌病(孤立)先天性或婴儿发病 | 轴向/近端肌病。可能具有线粒体疾病的其他特征(共济失调、多发性神经病) | 任何发病年龄 | mtDNA点突变(多发,包括A3243G);线粒体DNA单一大规模缺失 |
先天性或婴儿型
|
线粒体DNA缺失综合征 | 弥漫性肌病或肝脑综合征 | 先天性或婴儿性表现,伴有张力减退、呼吸无力和几年内死亡。婴儿COX缺乏性肌病在出生一年后偶尔会逆转 | nDNA突变(DGK、TK2、TWINKLE、POLG)
|
婴儿肌病伴COX缺乏 | 弥漫性肌病、乳酸中毒、脑病 | 先天性/婴儿发病。一些患者在第一年死亡,或在第一年后可逆 | 线粒体DNA可逆突变(m.l4674T>C) |
孤立性多发性骨髓瘤通常表现为轴向和近端无力,发病年龄或严重程度不同,线粒体功能障碍的其他特征也不同。与PEO一样,基因型-表型相关性较差,而且由于其相当非特异性的表现,这种情况已经很难与其他类型的后天性或遗传性肌病区分开来。
婴儿发病的线粒体肌病有严重的临床表现,尽管了解婴儿细胞色素患者的子集很重要c(c)氧化酶(COX)缺乏性肌病伴可逆性疾病,其分子缺陷最近被描述(10,11).
另一个罕见但重要的MM患者亚群是由于辅酶Q缺陷所致10(CoQ公司10)生物合成。由于对CoQ的部分反应性,这些疾病的识别非常重要10补充。婴儿型CoQ10虚证是一种多系统疾病,伴有脑病和肾病。通常,这是对甾体类药物的耐药性,可能会发展为肾功能衰竭(12,13). 在成人中,CoQ10缺陷表现为成人发病的肌病或共济失调,伴有可变肌病、周围神经病变和/或癫痫发作(14–16).
许多MM患者不符合所描述的综合征。MM的许多特征并不常见,或最近有描述(例如某些患者的远端肌病POLG公司突变(17)). 这些定义不明确的综合征可能有一个新的或独特的分子基础,或者它们可能是由于先前描述的导致特定综合征的突变所致。例如,m.3243A>G突变与多种非典型临床表现有关(18).
诊断测试
对于可疑MM患者,诊断测试分为两大类。第一类测试证实了各种器官系统存在功能障碍(总结如下)尽管如此,这些检测对于确定表型的范围、排除其他疾病以及增加或减少对MM诊断的临床怀疑都很重要。选择的测试是根据每个患者的器官受累模式进行的。其中一些测试值得特别提及,因为它们有可能改变患者管理。心脏检查尤其重要,因为心脏传导缺陷如果不被发现可能致命,并且可以用心脏起搏器治疗。内分泌检查可以确定糖尿病、甲状腺功能减退或生长激素缺乏,所有这些都是可以治疗的。如果需要,应对有听力或视觉症状的患者进行调查,以获得适当的帮助。吞咽困难在一些线粒体综合征中很常见,可以通过饮食调整进行治疗。
表三。
症状/体征/紊乱 | 测验 | 可能的异常 | 治疗实例 |
---|
癫痫、脑病 | 脑电图 | 癫痫样异常,弥漫性减慢 | 抗惊厥药 |
中风样发作 | MRI大脑 | 高位T2异常不符合血管区域,后前突 | L-精氨酸可能是一种治疗方法 |
感觉神经病变 | 神经传导研究 | 轴索感觉或感觉运动神经病变 | 症状治疗 |
肌病 | CK公司 | 正常或轻微升高。CoQ可能非常高10缺乏 | |
肌电图 | 肌病改变或正常 | |
呼吸衰竭 | PFT,睡眠研究 | FVC下降。睡眠中的失语症发作 | CPAP或BiPAP |
心脏的 | 心电图 | 传导异常 | 抗心律失常,起搏器 |
| 超声心动图 | 心肌病 | ACE抑制剂 |
内分泌病 | 空腹血糖、葡萄糖耐量试验、HgBA1c、TSH、钙、PTH、皮质醇、合成素试验 | 与2型糖尿病、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退和/或肾上腺功能衰竭相关的异常 | 口服抗高血糖药物和/或胰岛素;L-甲状腺素;氢化可的松 |
认知功能障碍 | 心理状态测试 | 可能表示认知障碍 | |
听力损失 | 音频记录 | 感音神经型听力损失 | 助听器,耳蜗植入 |
眼部症状/体征 | 眼科转诊 | 眼球运动异常、视神经萎缩、色素性视网膜病 | 矫正镜片,斜视或上睑下垂手术 |
吞咽困难 | 吞咽研究(视频透视或测压) | 环状咽失弛缓症或食管胃蠕动 | 饮食调整 |
其他一般测试 | 血清乳酸 | 正常或升高 | |
| 乳酸脑脊液 | 正常或升高 | |
| CSF分析 | 蛋白质正常或升高 | |
| CT大脑 | 正常或基底节钙化±萎缩 | |
| MRI大脑 | 基底节信号异常、非特异性白质异常、中风样病变、小脑或脑干萎缩或正常。磁共振波谱可能显示乳酸升高 | |
第二类测试明确说明患者是否受到MM的影响,主要包括肌肉活检和分子遗传学研究。这些研究是联合进行的,因为最好是从肌肉提取的DNA中进行mtDNA评估(血细胞的高复制率选择对抗致病性mtDNA异常,因此血液中无法检测到许多mtDNA异常)。
肌肉活检通常从四肢肌肉(如股四头肌或三角肌)进行,特征性异常的例子见测试应包括各种组织化学功能分析,并在具有线粒体疾病诊断经验的中心进行。主要的诊断特征是存在COX活性不足的纤维,这表示呼吸链复合物IV活性较差(由线粒体DNA和nDNA基因编码)。然而,COX缺乏纤维的低频率在健康老年人中是正常现象。一般来说,在50岁以下的个体中检测到任何COX缺陷纤维,或在任何年龄段检测到较高频率的COX缺陷光纤(>5%),都强烈提示线粒体紊乱。通过对肌肉进行COX连续染色,然后对琥珀酸脱氢酶(SDH)进行染色,从而对COX缺乏纤维的鉴定大有帮助,SDH可染色复合物II(完全由核基因编码)。COX缺乏、SDH阳性的肌纤维被认为对MM具有最佳的敏感性和特异性(19). 线粒体的肌膜下堆积是MM的典型特征,可以通过SDH组织化学(所谓的“碎布蓝纤维”)或Gomori三色染色(所谓的‘碎布红纤维’或RRF)证明。同样,健康老年人的RRF频率较低(<5%)。然而,在50岁以下的个体中检测到RRF,或在任何年龄段检测到大于5%的RRF,都高度提示MM,尽管即使是高水平的RRF也可能继发于其他病理,如包涵体肌炎。
线粒体肌病骨骼肌活检异常。线粒体肌病患者股外侧肌连续切片显示:(a)苏木精和曙红,(B)细胞色素c(c)氧化酶组织化学(COX)(注意COX缺陷纤维),(C)琥珀酸脱氢酶组织化学(SDH)(注意线粒体类似于粗糙的红色纤维的肌膜下堆积),以及(D)序列COX-SDH组织化学,显示线粒体DNA疾病患者的镶嵌状COX缺陷。
电子显微镜(EM)也可以在肌肉标本上进行,并显示出与MM相关的各种异常,尽管这些异常很少针对线粒体疾病。这些包括扩大的倍形线粒体和副晶体内含物。目前,EM被认为是MM诊断的次要标准(20). 然而,EM可能为一些组织化学正常的患者提供线粒体疾病的次要诊断标准(9)因此,EM可能会在选定的情况下提供更多信息。应讨论肌肉活检诊断的一些注意事项。
即使在遗传证实的线粒体综合征的情况下,肌肉组织化学和/或EM也可能是正常的(21)尤其是在病程早期或生化缺陷不涉及复合物IV(COX)时。此外,对于某些MM综合征(主要是PEO),已经研究了非常规的肌肉活检部位,以用于诊断MM。这些部位包括上睑提肌(22)和眼轮匝肌(23,24),是在PEO上睑下垂矫正眼部手术中容易接触到的肌肉。对于需要眼科手术的患者,眼肌活检可能能够提供诊断,并避免肢体肌肉活检的单独程序。然而,来自健康对照组的有限信息可能会限制对这些非常规部位的解释。
另一种可从肌肉组织中获得的测试是呼吸链酶(RCE)分析。必须在新鲜或snap冷冻的肌肉样品上进行此测试。即使在专业实验室,RCE在技术上也很难实施(19,25,26),并且应在其他调查的背景下解释结果。对于肌肉组织化学正常或接近正常的患者,尤其是儿童,显示RCE缺陷是一个关键的诊断步骤。
应根据肌肉活检结果、怀疑的MM综合征以及遗传模式(如果存在)指导基因检测。一般来说,COX阴性纤维的镶嵌状外观表明线粒体DNA发生突变(由于肌肉细胞之间的异质性程度不同),而COX活性均匀降低表明存在nDNA突变(在所有肌肉细胞中同样存在)。如果只有一个呼吸链复合体活性降低,这表明相关复合体的结构基因发生突变,可能存在于线粒体DNA或nDNA中,也可能存在于nDNA中的特定复合体组装因子中。然而,这些一般原则并不总是正确的,因为线粒体DNA缺失的患者可能在疾病早期就有孤立的复杂缺陷。其他特征包括在携带m.3243A>G的MELAS患者中存在强琥珀酸脱氢酶阳性血管(SSV)(27). 如果患者符合特定的临床综合征,这有助于决定检测,不同表型的常见突变列于和肌肉活检前可能进行基因检测的病例包括可能在血液中检测的涉及nDNA突变的综合征和/或遗传史。典型示例包括由以下原因引起的综合征POLG公司突变(常染色体显性或隐性PEO、ANS和肝脑综合征,如阿尔卑斯综合征)(28). m.3243A>G突变很容易在尿液中检测到,可能导致多种线粒体综合征(MELAS、母系遗传性糖尿病和耳聋、PEO、孤立性MM和心肌病),其突变量甚至可以提供预后信息(29). 血浆和尿液胸腺嘧啶核苷升高见于肌病、神经病、胃肠脑病(MNGIE)综合征,其原因是TP(转移定价).
如果在消除了常见的分子缺陷后没有达到遗传诊断,则应进行更广泛的检测。这可能涉及线粒体基因组和/或已知核疾病基因的测序。在线粒体DNA基因组测序的情况下,以前描述的突变或新突变可以通过这种方式确定,尽管将突变与普通人群中线粒体DNA序列的高度变异性区分开来是一项具有挑战性的工作(30).
肌肉以外的组织可以进行活检,以支持MM的诊断。皮肤活检是一种非侵入性程序,用于获取成纤维细胞进行RCE和DNA,用于遗传学研究。然而,并非所有患者的成纤维细胞都存在RCE缺陷或分子遗传缺陷,因此该方法的敏感性低于肌肉活检(31). 肝活检适用于肝衰竭的重要组成部分,前提是没有凝血病。在这些情况下,活检有助于排除其他疾病,并且是组织学、EM、RCE和DNA分析的组织来源。
CoQ引起MM的诊断10CoQ的证明造成了生物合成缺陷10肌肉组织缺乏,可能由其他组织如成纤维细胞和白细胞的水平降低支持(12,26). 血浆水平具有广泛的参考范围,在这种情况下可能是正常的(26). RCE分析可以证明复合I+III缺陷或复合II+III缺陷的组合,因为这些复合物是CoQ10-从属的(16).
MM的另一类诊断测试包括运动测试。有许多描述的使用自行车测力计或跑步机运动进行测试的方案(32). 鉴于报告显示特异性低,这些研究的诊断有用性存在争议(33,34)和灵敏度(35). 测量静脉pO的协议2在握力测试过程中,已经证明了极好的特异性,出于实际目的,这些测试与MM的非侵入性筛查测试一样有效(36,37).
治疗
目前尚无有效的MM疾病改善治疗方法。一些药物(主要是营养补充剂)已通过双盲、安慰剂对照研究进行了研究。其中包括肉碱(38),肌酸(39–41)、CoQ10(42,43),半胱氨酸(44),二氯乙酸(42,45–48),二甲基甘氨酸(49)以及肌酸、辅酶Q的组合10和硫辛酸(50). 尽管许多非盲研究和病例报告都表明了疗效,但没有一项在临床疾病终点显示出疗效。尚未在安慰剂对照试验中评估的MM获益治疗实例总结如下需要进一步研究,以确定这些药物是否有疗效。
表四。
报道对线粒体肌病有益的治疗,这可能得益于盲法安慰剂对照试验的进一步研究。
代理人 | 报告的福利 | 证据 |
---|
抗坏血酸和甲萘醌 | 改进31PNMR和症状 | 复杂III缺陷的单例报告(92,93) |
含维生素和辅酶Q的高脂肪饮食10
| 神经发育、癫痫控制、意识水平的短期改善 | 15例儿科患者的开放式研究(94) |
伊德伯农 | 生化改良;延迟疾病进展;改善呼吸功能 | 个案报告(53–55) |
L-精氨酸 | 减少MELAS中中风样发作的急性症状,减少中风样发作发生率;心肌病患者C11-PET上TCA代谢率的改善。 | 24例MELAS患者的非盲、安慰剂对照研究(64); 6例MELAS患者的C11-PET研究(65) |
镁 | 阿尔卑斯综合征难治性癫痫持续状态的缓解 | 两名患者(66) |
烟酰胺 | 生化改善。一例脑病和中风发作减少 | 七名MELAS患者为期六个月的开放标签试验(95)和单个案例报告(96,97) |
琥珀酸盐 | 改善呼吸肌无力;中风样发作减少。 | 个案报告(98,99) |
虽然极为罕见,但由CoQ引起的MM10不足有时会对CoQ作出反应10补充(51,52)因此,该药物的试验适用于可能具有这些疾病表型的患者。轶事和开放式病例系列报告CoQ的改进10线粒体肌病的类似物依地苯醌(53–55). 否则,由于缺乏可用的治疗方法,许多实验治疗方法正在开发中,这些方法最近进行了综述(56). 其中包括PPAR/PGC-1α激活剂苯扎贝特,它增加了COX缺陷转基因小鼠的线粒体生物发生并延缓了肌病的发生(57)以及线粒体靶向抗氧化剂MitoQ,已安全用于几种常见人类疾病(58).
运动计划及其对MM生化和临床终点的益处引起了人们极大的兴趣。有氧运动(59,60),耐力(61,62)、和阻力(63)对培训方案进行了研究。目前尚不清楚运动对MM的益处是否只是简单地逆转了许多肌肉疾病的共同特征,或者运动是否影响了潜在的病理学。无论如何,越来越多的证据表明,锻炼计划对许多终点都是安全和有益的,包括力量、疲劳和生活质量。
MM的治疗侧重于疾病并发症的管理。MM特有的一种疾病并发症是MELAS的中风样发作。24名MELAS患者的非盲研究比较了L-精氨酸和安慰剂作为中风样发作的急性治疗(64). 给药30分钟和24小时后症状改善。该研究的一部分还对6名患者进行了为期18个月的L-精氨酸每日治疗随访。中风样发作的频率和严重程度显著降低。然而,这些发现尚未被复制,而且该研究的非盲性可能会使结果产生偏差。最近,一项小型研究表明,L-精氨酸对MM引起的心肌病有益(65)因此,对该代理的进一步研究将很有意义。最后,两名患有青少年阿尔卑斯综合征的少女成功地接受了静脉镁治疗,原因是POLG公司突变(66). 其中一人在治疗2周后死于肺炎。另一组在治疗8个月后仍无癫痫发作。
MM的其他疾病并发症是由于各种器官系统功能障碍引起的,认识和治疗这些器官系统非常重要,因为它们是MM患者死亡和残疾的潜在可预防原因(67).提供了这些方面的总结以及可能的治疗示例。心脏功能障碍将被进一步详细讨论,因为它很常见,经常没有症状,并且可能致命。心脏功能障碍可以有多种形式,即心脏传导缺陷和心肌病。心脏传导异常很常见,即使在无症状患者中也是如此(68)尽管它们是KSS的主要特征,但也可能发生在任何MM中。心肌病可能是肥厚性或扩张性的,最常见于MELAS、MERRF和KSS(69). 成人的数据尚不可用,尽管一项儿童研究表明肥厚型心肌病的发病率为17%,通常无症状,且与无心肌病MM患者相比死亡率更高(70). 因此,MM患者应接受12导联心电图和经胸超声心动图检查,无论他们是否有心脏病症状。虽然每1-3年重复一次调查可能是合理的,但对于在正常情况下是否应重复调查,没有指导方针。其他可考虑的心脏检查包括对有心律失常症状的患者进行动态心电图监测。心脏MRI是一种新的成像方式,但从病例报告来看,MM的发现可能具有特征性(71,72).
内分泌疾病是MM患者的另一常见症状,可以治疗。典型的内分泌表现是糖尿病,尤其与KSS和MELAS相关(73). 甲状腺功能减退也可能是轻度综合征中常见的内分泌疾病(9)临床医生应该意识到任何类型的内分泌异常都是可能的,尤其是生长激素缺乏症,这是可以治疗的。
呼吸功能障碍会产生严重后果(74),尽管对MM的研究有限。最近的临床系列对呼吸系统症状的存在提出了质疑,但在一系列MELAS患者中发现它们与对照组相似(73),在40例PEO患者中仅1例出现(9). 本课题的唯一主要研究调查了8名PEO患者睡眠期间的呼吸参数(75). 尽管所有患者均无呼吸系统症状,但在睡眠研究中,有四名患者出现中枢性呼吸暂停发作和/或对CO反应不良2这被认为是由于对呼吸和喉肌无力的慢性适应,或由于中枢机制。虽然尚不清楚这些无症状呼吸障碍对这些患者有什么影响,但临床医生应该有一个较低的阈值来调查MM患者的呼吸和睡眠相关症状。另一系列报道更严重的呼吸紊乱的研究表明,一种中枢机制可能是间歇性的,并因感染或麻醉等代谢应激源而加剧(76).
MM的其他管理注意事项包括避免使用可能恶化患者病情的药物。虽然理论上有毒性的药物清单很多(77),这里将讨论一些具有临床重要性的药物。他汀类药物被认为通过线粒体功能紊乱对骨骼肌产生毒性作用(78)尽管具体机制尚不清楚。10%的服用他汀类药物的患者出现肌肉症状(79)据报道,在先前无症状的患者中发现了代谢性肌病的症状(80)有时这些药物与类似PEO的综合征有关(81,82). 因此,在MM中应谨慎使用,并仔细监测症状和血清肌酸激酶。已知抗逆转录病毒药物会导致可逆和剂量依赖性的线粒体毒性(83). 如果有必要治疗HIV,某些药物的线粒体毒性似乎较小(84)应优先使用。小系列研究记录了服用抗逆转录病毒药物的患者出现PEO样综合征的情况(85–87)尽管这是由于暴露效应还是由累积线粒体毒性引起的疾病尚不清楚。核苷酸逆转录酶抑制剂尤其如此。众所周知,丙戊酸会干扰线粒体功能,在临床实践中会加重MM患者的症状(88),丙戊酸钠诱导的肝毒性可能在MM患者中更常见(89,90). 中的遗传变异POLG公司与丙戊酸引起的肝毒性风险增加密切相关(91).
总之,确定可能患有多发性骨髓瘤的患者取决于临床病史、检查和临床试验中对多器官功能障碍的调查。虽然没有针对MM的疾病改良治疗,但有许多临床相关性点可以降低这些疾病患者的发病率并提高其生活质量。
致谢
G.P.是不列颠哥伦比亚大学临床医生研究计划和加拿大卫生研究院Bisby奖学金的受益者。
P.F.C.是纽卡斯尔泰恩基金会医院NHS信托的名誉神经学家顾问。他是Wellcome Trust临床科学高级研究员和英国NIHR高级研究员,同时还获得了英国医学研究委员会、法国心脏病协会和英国NIHR老龄化和老年相关疾病生物医学研究中心的资助,并获得纽卡斯尔泰恩基金会医院NHS Trust颁发的奖项。
利益声明:无竞争利益报告。
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