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肝病学。作者手稿；PMC 2013年2月18日提供。
以最终编辑形式发布为：
肝病学。2010年2月；51(2): 679–689.
数字对象标识：10.1002/hep.23280
预防性维修识别码：项目经理3575093
NIHMSID公司：NIHMS441289
PMID：20041406

肥胖和非酒精性脂肪肝：生化、代谢和临床意义

伊丽莎·法布里尼,1,2 谢尔比·沙利文,1和赫连善1
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

肥胖与非酒精性脂肪肝（NAFLD）风险增加有关。脂肪变性是NAFLD的标志性特征，当肝脏从血浆中摄取脂肪酸的速率和从头开始脂肪酸合成速率大于脂肪酸氧化和输出速率（如VLDL中的甘油三酯）。因此，过量的肝内甘油三酯代表着代谢事件复杂相互作用之间的不平衡。脂肪变性的存在与葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白代谢的一系列不利变化有关。脂肪酸代谢异常以及脂肪组织、肝脏和全身炎症很可能是导致胰岛素抵抗、血脂异常和其他与NAFLD相关的心脏代谢危险因素的关键因素。然而，目前尚不清楚NAFLD是否会导致代谢功能障碍，或代谢功能障碍是否与IHTG积累有关，或两者兼而有之。了解NAFLD发病机制和病理生理学的确切因素，将为了解肥胖心脏代谢并发症的机制提供重要见解。

肥胖与一系列肝脏异常相关，称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其特征是肝内甘油三酯（IHTG）含量增加（即脂肪变性），伴有或不伴有炎症和纤维化（即脂肪性肝炎）。非酒精性脂肪肝（NAFLD）因其发病率高、可能发展为严重肝病，并与严重的心脏代谢异常（包括2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征和冠心病（CHD））相关，已成为一个重要的公共卫生问题。1此外，NAFLD的存在与T2DM、血脂异常（高血浆TG和/或低血浆HDL-胆固醇浓度）和高血压的高风险相关。2本综述旨在全面评估NAFLD、肥胖和代谢功能障碍之间复杂的临床和生理相互作用。

诊断和发生率

NAFLD的特征是脂肪变性。过量的肝内甘油三酯（IHTG）或脂肪变性在化学上被定义为IHTG含量>肝脏体积或肝脏重量的5%，三或组织学定义为5%或更多的肝细胞含有可见的细胞内甘油三酯（TG）。4最近，通过使用磁共振波谱（MRS）评估大量受试者的IHTG含量的两项研究获得的数据，为定义“正常”IHTG内容提供了额外的见解。5,6一项研究的结果来自于一组西班牙裔和非西班牙族白种人以及非洲裔美国人，他们被认为是NAFLD的低风险人群（即BMI<25 kg/m2，无糖尿病，空腹血糖和丙氨酸氨基转移酶浓度正常），建议正常量的IHTG阈值应为肝脏体积的5.6%，因为该值代表了该“正常”人群的95%。6第二项研究的数据发现，在瘦削、年轻成人和具有正常口服葡萄糖耐量的白人男性和女性中，IHTG含量的第95个百分位数为3%。5然而，没有一个建议用于诊断脂肪变性的数值是基于IHTG与严格评估代谢或临床结果之间的关系。事实上，肥胖受试者的胰岛素敏感性和IHTG含量之间的关系是单调的，没有证据表明有明显的阈值可以用来定义正常。7

NAFLD的患病率随着体重指数（BMI）的增加而增加。8来自肝脏供体的肝脏组织学分析，9车祸受害者，10尸检结果，11和临床肝活检12提示脂肪变性和脂肪性肝炎的患病率在非肥胖人群中分别约为15%和3%，在I级和II级肥胖（BMI 30.0–39.9 kg/m）人群中分别为65%和20%2)极度肥胖患者（BMI≥40 kg/m）分别为85%和40%2). BMI和NAFLD之间的关系受种族/民族背景和特定基因的遗传变异的影响。5,13,14

肝脏生理学和病理生理学

肝脏是代谢的主力，执行全身代谢稳态所必需的各种生化功能。肝脏的代谢活动需要丰富的血液供应，以输送和输出基质、激素和营养素。肝血管网由肝动脉和门静脉的双重作用组成，肝动脉输送约30%的血液，门静脉输送约70%的血液到达肝脏。15在基础条件下，每分钟有1.5升血液被输送到肝脏，肝脏会输送大量需要代谢处理的化合物。IHTG的过度积累与葡萄糖、脂肪酸（FA）、脂蛋白代谢和炎症的改变有关，对健康有不利影响。然而，目前尚不清楚NAFLD是否会导致这些异常，或者这些代谢异常是否会导致IHTG积聚。此外，NAFLD和代谢并发症之间的关系常常被内脏脂肪组织和肌细胞内TG的伴随增加所混淆，这也是代谢功能障碍的危险因素。7,16,17因此，IHTG升高的患者往往会增加其他器官中的异位脂肪堆积，并增加内脏脂肪团。17

肝脏脂质代谢

当FA输入速率（摄取和合成，随后酯化为TG）大于FA输出速率（氧化和分泌）时，就会发生脂肪变性。因此，肝细胞中TG的含量代表以下因素之间的复杂相互作用：1）肝脏脂肪酸摄取来源于脂肪组织TG水解释放的血浆游离脂肪酸（FFA）和循环TG水解产生的FFA，2）从头开始脂肪酸合成(从头开始脂肪生成脂肪酸氧化（粮农组织）和4）VLDL-TG内的脂肪酸出口(图1).

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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中脂肪酸代谢、胰岛素抵抗、血脂异常和肝内甘油三酯含量之间的生理相关性。患有NAFLD的肥胖者脂肪组织释放FFA并将其输送至肝脏和骨骼肌的速率增加，导致肝脏和肌肉对FFA的摄取增加。此外，肝内从头开始NAFLD患者脂肪酸的脂肪生成（DNL）大于正常肝内甘油三酯（IHTG）患者，这进一步促进了细胞内脂肪酸的积累。NAFLD患者VLDL中TG的产生和分泌增加，这为去除IHTG提供了机制；然而，分泌速率不能充分补偿TG生成速率。与NAFLD相关的血糖和胰岛素升高通过影响固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c）和碳水化合物反应元件结合蛋白，刺激DNL并抑制脂肪酸氧化。这些代谢过程导致细胞内脂肪酸增加，这些脂肪酸不会在VLDL-TG中氧化或输出，并酯化为TG并储存在脂滴中。脂肪酸代谢的某些脂质中间体可损害胰岛素信号传导并导致组织胰岛素抵抗。因此，该方案说明了脂肪酸代谢的改变如何导致肝内（和肌肉内）TG的积累，刺激VLDL-TG分泌，继而导致高甘油三酯血症，并导致肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗。

脂肪酸摄取

肝脏摄取FFA的速率取决于FFA向肝脏的输送以及肝脏运输FFA的能力。在吸收后状态下，输送到肝脏的FFA的主要来源是来自皮下脂肪组织释放的FFA，这些脂肪组织进入体循环，然后通过内脏组织通过肝动脉和门静脉输送到肝脏。尽管内脏脂肪组织的脂肪分解TG将额外的FFA直接释放到门静脉系统中，但与来自皮下脂肪的FFA相比，来自内脏脂肪的门静脉FFA的相对贡献较小；在瘦和肥胖受试者中，门静脉FFA分别约5%和20%来自内脏脂肪。18我们发现，男性和女性体内FA释放到体循环中的速率随着脂肪质量的增加而直接增加，因此，肥胖者的FFA释放速率与无脂肪质量的关系大于瘦人。19此外，患有NAFLD的肥胖受试者肝脂肪酶和肝脂蛋白脂肪酶（LPL）的基因表达高于没有NAFLD者，这表明循环甘油三酯脂解释放的FFA也有助于肝细胞FFA积聚和脂肪变性。20,21据报道，NAFLD患者的肝脂肪酶和肝LPL增加，餐后血脂和FFA浓度升高，22在患有T2DM的肥胖受试者中观察到饮食脂肪酸在餐后摄入IHTG的增加。23直接将FFA从血浆运输到组织的膜蛋白也可能参与增加肝脏对FFA的摄取。FAT/CD36是组织从血浆中摄取FFA的重要调节因子，与IHTG含量正常的肥胖者相比，NAFLD肥胖者的肝脏和骨骼肌中FAT/CD361的基因表达和/或蛋白质含量增加，但脂肪组织中FAT/CD36的基因表达或蛋白质含量减少，24,25这表明膜脂肪酸转运蛋白将脂肪组织对血浆FFA的摄取导向其他组织。因此，总结这些数据表明，脂肪组织脂解活性、循环甘油三酯的局部肝脂解和组织FFA转运蛋白的改变与脂肪变性和异位脂肪堆积的发病机制有关(图2).

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细胞脂肪酸转运的改变促进了肝脏和骨骼肌中异位脂肪的积聚。脂肪酸转移酶CD36调节组织从血浆中摄取FFA。脂肪组织中CD36的表达和蛋白质含量降低，但在胰岛素抵抗动物和肝内和肌细胞内甘油三酯含量增加的人类受试者的肝脏和骨骼肌中增加。这些发现表明，组织脂肪酸转运的改变可能通过将脂肪组织对血浆脂肪酸的吸收转向其他组织而参与异位甘油三酯积聚的发病机制。

从头开始脂肪生成

肝脏合成脂肪酸从头开始通过复杂的细胞溶质聚合，乙酰辅酶a通过乙酰辅酶C羧化酶（ACC）转化为丙二酰辅酶a，并经过几个循环代谢反应形成一个棕榈酸分子。DNL的速率由脂肪酸合成酶（FAS）复合体、ACC 1和2、二酰甘油酰基转移酶（DGAT）1和2，硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）和几个核转录因子（SREBP、ChREBP、肝脏X受体α[LXRα]、法尼类X受体[FXR]和过氧化物酶体增殖物激活受体[PPARs]）调节。26肝脏DNL通过激活SREBP-1c独立地由胰岛素和葡萄糖调节27和ChREBP，28其转录激活了几乎所有与DNL有关的基因。在小鼠模型中进行的研究数据表明，SREBP-1c的肝脏过度表达或高胰岛素血症刺激脂肪生成并导致肝脏脂肪变性，29,30而在ChREBP基因敲除小鼠中，与DNL有关的所有酶的水平都降低了。31在人类中，NAFLD与参与DNL的几个基因的肝脏表达增加有关。32,33

正常人中DNL对总IHTG生成的贡献很小，占分泌VLDL-TG中脂肪酸的不到5%（约1-2 g/d）34然而，在NAFLD患者中，DNL对总IHTG生成的贡献要高得多，占IHTG内脂肪酸和VLDL-TG分泌脂肪酸的15%-23%。34,35此外，一项使用先进的磁共振波谱技术评估餐后葡萄糖代谢的研究的数据体内提示DNL的增加先于NAFLD的发展。36与胰岛素敏感性受试者相比，在IHTG含量正常的胰岛素抵抗受试者中，摄入高碳水化合物膳食与肌肉糖原合成率低得多以及摄入的大部分葡萄糖转向肝脏DNL和IHTG合成有关。这些数据表明，骨骼肌中的胰岛素抵抗可能通过将摄入的碳水化合物从作为肌糖原的储存中转移到从头开始脂肪酸合成。

虽然肝脏DNL是TG合成的定量次要途径，但DNL的速率可能具有重要的代谢调节功能。例如，合成的肝内脂肪酸从头开始激活PPARα以维持葡萄糖和脂质的稳态。37此外，作为DNL第一中间体的丙二酰辅酶A抑制肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）活性，从而阻止FFA进入线粒体并抑制FAO。38发现NAFLD患者肝脏CPT-1表达降低的数据支持DNL对FAO潜在变构抑制的概念。33

脂肪酸氧化

肝脏进行的复杂代谢过程需要相当多的能量；肝脏组织的代谢率（约0.28kcal/g组织/天）与大脑的代谢率相似，几乎是静止骨骼肌代谢率的20倍，是脂肪组织代谢率的50倍。39因此，尽管成人的肝脏重量仅约为1.5 kg，占总体重的一小部分（瘦人约为2.5%），但它每天消耗约450 kcal，约占休息时总能量消耗的20%。39肝脏使用的燃料混合物体内由于多种生化途径之间代谢产物的复杂交换和技术限制，很难准确量化。据估计，脂肪酸和氨基酸氧化为肝脏基本能量需求提供了约90%的燃料，并且在喂食状态下，FFA作为燃料的使用减少。40

肝内脂肪酸的氧化主要发生在线粒体内，过氧化物酶体和微粒体的氧化程度要小得多。线粒体基质内FA的运输由肉碱依赖的酶梭调节，依次为CPT1、肉碱转位酶和CPT2。线粒体β-氧化通过一系列脱氢、水合和裂解反应，使脂肪酰辅酶a在每个循环中逐渐缩短两个碳单位（释放为乙酰辅酶a），这些反应涉及一种膜结合和可溶性酶，由PPAR-α转录调节。41来自FAO的乙酰辅酶A既可以进入三羧酸循环，用于肝脏的完全氧化和能量生产，也可以冷凝形成酮体（乙酰乙酸和β-羟基丁酸），然后出口给其他组织提供燃料。38

在啮齿动物模型中进行的研究数据表明，抑制或激活肝内FAO可以影响IHTG含量。线粒体氧化酶的遗传或实验性缺陷导致肝脂肪变性，42,43而增加参与FAO的肝酶的表达或活性，可减少IHTG的积累。44–47然而，尚不清楚FAO在患有NAFLD的人类受试者中是否存在缺陷，因为目前还没有可靠的方法来测量肝脏FAO体内通过血浆酮体浓度评估的肝线粒体FAO间接测量表明，NAFLD患者的肝FAO增加或正常。48–51此外，尽管CPT1表达降低，但NAFLD患者其他肝脂肪酸氧化酶的基因表达通常高于IHTG含量正常的患者24,33相反，NAFLD患者有证据表明肝线粒体结构和功能异常，包括线粒体嵴和旁结晶内含物丢失，49,52线粒体呼吸链活性下降，53果糖激发后ATP再合成能力受损，54肝脏解偶联蛋白2增加，33影响能源生产，但不影响粮农组织。这些异常可能代表FAO和ATP生成的适应性解耦，这允许肝脏氧化过多的FA底物，而不会产生不必要的ATP。

VLDL动力学

极低密度脂蛋白是由肝脏产生并分泌到体循环的复合脂蛋白颗粒。VLDL的形成为将水不溶性TG转化为水溶性形式提供了一个重要机制，该形式可从肝脏输出并输送至周围组织。肝极低密度脂蛋白组装涉及通过微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）的作用将新合成的载脂蛋白B-100（apoB-100）分子与TG液滴融合；每个VLDL粒子包含一个apoB-100分子。酯化为TG并分泌为VLDL的脂肪酸来自多种来源。在IHTG含量正常的受试者中，VLDL-TG中约70%的FA来源于全身血浆，其余来源于几种非系统FA来源，包括肝脏DNL、IHTG的脂肪分解和内脏脂肪组织的脂肪分解。55

未被氧化的肝细胞内脂肪酸被酯化为TG，TG可以并入VLDL并分泌到循环中或储存在肝脏中。因此，VLDL的分泌提供了降低IHTG含量的机制。事实上，由遗传缺陷引起的肝脏VLDL分泌障碍，如家族性低β脂蛋白血症，56或抑制MTP的药物，57与IHTG含量增加相关。然而，大多数58,59但不是全部34研究发现，NAFLD患者的VLDL-TG分泌率高于IHTG含量正常的患者。我们发现，患有NAFLD的非糖尿病肥胖受试者的VLDL-TG分泌率是IHTG含量正常受试者（BMI和体脂百分比相匹配）的两倍(图3). VLDL-TG分泌增加几乎完全是由于非系统性脂肪酸的显著增加，推测非系统性FA来源于肝内和内脏脂肪和DNL的脂肪分解，对VLDL-TG分泌的贡献增加。59此外，VLDL-TG分泌与IHTG含量的关系在两组之间存在差异；在IHTG正常的受试者中，VLDL-TG分泌随着IHTG含量的增加而线性增加，但在NAFLD受试者似乎达到一个平台，与IHTG的含量无关(图4). 因此，NAFLD患者VLDL-TG分泌率的增加不能充分补偿IHTG生成率的增加，因此脂肪变性得以维持。

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肝内甘油三酯（IHTG）含量正常和升高（非酒精性脂肪性肝病[NAFLD]）的受试者的总VLDL-TG分泌率（灰条和白条之和）与BMI和体脂百分比相匹配。白色条表示VLDL-TG中的脂肪酸，来源于系统性血浆游离脂肪酸，推测主要来源于皮下脂肪的脂肪分解，而黑色条表示VLDL-TG中脂肪酸，起源于非系统性脂肪酸，猜测主要来源于肝内和内脏脂肪的脂肪水解，以及从头开始脂肪生成*IHTG正常组的数值与相应数值显著不同，P（P）< 0.05. （改编自：Fabbrini E、Mohammed BS、Magkos F、Korenblat KM、Patterson BW、Klein S.《患有非酒精性脂肪肝的肥胖男性和女性的脂肪组织和肝脂质动力学变化》，《肠胃学》2008；134:424–431）。

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正常IHTG（甘油三酯含量<肝脏体积的5.6%）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的VLDL-TG分泌率与肝内甘油三酸酯含量（IHTG）的关系。（改编自：Fabbrini E、Mohammed BS、Magkos F、Korenblat KM、Patterson BW、Klein S.《患有非酒精性脂肪肝的肥胖男性和女性的脂肪组织和肝脂质动力学变化》，《肠胃学》2008；134:424–431）。

肝脏TG输出量增加不足的机制尚不清楚，但可能与肝脏分泌大量VLDL颗粒的能力受到物理限制有关。与VLDL-TG动力学相反，高和低IHTG含量受试者的VLDL-apoB-100分泌率没有差异，因此，在NAFLD受试者中，VLDL-TG/VLDL-apoB-100分泌速率的摩尔比（初生VLDL的TG含量指数）要大两倍以上。59在过度表达SREBP-1a并发生大规模脂肪变性的转基因小鼠中进行的一项研究的数据发现，肝脏无法分泌超大VLDL颗粒，因为它们超过了窦状内皮孔的直径，导致IHTG积聚。60因此，这些数据综合表明，在患有NAFLD的肥胖受试者中，未能上调VLDL-apoB分泌率会导致产生较大的VLDL颗粒，而这些颗粒无法穿透窦状内皮孔以排出肝脏。

胰岛素敏感性

胰岛素在多器官系统中具有重要的代谢作用。虽然术语“胰岛素抵抗”通常用于描述骨骼肌中胰岛素介导的葡萄糖摄取受损，但与肥胖和NAFLD相关的胰岛素抵抗还涉及肝脏（胰岛素介导葡萄糖生成受损抑制）和脂肪组织（胰岛素介控脂肪分解受损抑制）。脂肪变性是多器官胰岛素抵抗的一个重要标志，与BMI、体脂百分比和内脏脂肪质量无关，7,16,25,48,61此外，肝脏、脂肪组织和骨骼肌中的胰岛素抵抗与肝脂肪百分比直接相关(图5).7,48,49,61然而，目前尚不清楚NAFLD是否引起或是胰岛素抵抗的结果，或者可能两者兼而有之。

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肝内甘油三酯（IHTG）含量与骨骼肌胰岛素敏感性之间的关系，定义为在高胰岛素-高血糖钳夹过程中，胰岛素输注导致葡萄糖处置率增加的百分比。（改编自：Korenblat KM、Fabbrini E、Mohammed BS、Klein S.肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素作用与肥胖受试者肝内甘油三酯含量直接相关。胃肠病学2008）。

脂肪酸代谢

全身脂肪分解率表示为每单位无脂体重释放FFA的速率，肥胖者的脂肪分解率通常大于瘦人，并与体脂质量直接相关。19肥胖者中NAFLD的存在与脂肪组织胰岛素抵抗相关，脂肪组织脂肪分解率甚至高于非NAFLD肥胖者。7,16,48,61脂肪组织向循环中过量释放FFA会增加FFA向肝脏和骨骼肌的输送，这可能同时导致IHTG增加，并导致肝脏和骨骼肌肉的胰岛素抵抗。62骨骼肌胰岛素抵抗和高胰岛素血症可通过刺激肝脏DNL和TG合成，进一步增加IHTG的积累。36IHTG含量增加本身可能通过向细胞质释放FA参与肝胰岛素抵抗的发病机制，从而对胰岛素信号产生不利影响。62

脂肪酸诱导的肌肉和肝脏胰岛素抵抗的细胞机制尚不完全清楚。在动物模型和人类受试者中进行的大量研究数据表明，脂肪酸代谢产生的细胞内脂质中间产物过多，特别是二酰甘油（DAG）、长链脂肪酰基辅酶A、神经酰胺、溶血磷脂酸和磷脂酸，通过激活蛋白激酶C和mTOR，抑制对胰岛素信号有直接不利影响的Akt，以及通过激活核因子激酶B（NFκB）系统，通过激活炎症途径引起胰岛素抵抗，从而干扰胰岛素的作用(图6).63,64然而，这些结论主要基于简单证明这些脂质中间体与胰岛素作用受损之间存在关联的研究，而不是因果关系。此外，一些研究的结果发现，这些脂质中间产物的增加与胰岛素抵抗无关。65–67由于FA诱导的胰岛素抵抗的机制可能在所有组织中并不相同，因此确定负责FA诱导胰岛素抵抗的细胞介质的能力变得更加复杂。过度表达的转基因小鼠肌肉二酰基甘油酰基转移酶（DGAT2）通过向DAG中添加脂肪酰基辅酶A来催化TG合成的最后一步，具有较高的肌内DAG、长链脂肪酰基辅酶A和神经酰胺水平，并且具有异常的肝胰岛素敏感性、受损的胰岛素信号传导和胰岛素介导的葡萄糖摄取。68相反，过度表达的转基因小鼠肝的DGAT2具有较高的肝内DAG、长链脂肪酰辅酶A和神经酰胺水平，但没有异常的肝胰岛素敏感性。69

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肝脏和骨骼肌中脂肪酸代谢与胰岛素抵抗之间关系的潜在细胞机制。患有非酒精性脂肪肝的肥胖者脂肪组织脂肪分解和脂肪酸（FA）释放到血浆中的速率增加，肝内和肌细胞内甘油三酯（TG）含量增加。从血浆递送的或来源于细胞内甘油三酯（TG）的脂解的细胞内FA可以被运输到线粒体进行氧化，酯化为TG或部分代谢为几种脂质中间体，长链脂肪酰基CoA、神经酰胺、溶血磷脂酸（LPA）、磷脂酸（PA）和二酰甘油（DAG）。这些脂质中间体可以通过激活蛋白激酶C（PKC）、雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）和核因子激酶B（NFκB）以及抑制Akt（也称为蛋白激酶B）来干扰胰岛素信号传导。细胞内FA的氧化涉及长链脂肪酰基辅酶A转化为酰基肉碱，后者进入线粒体，并通过β-氧化逐渐缩短，β-氧化产生乙酰辅酶A，可进入三羧酸循环进行完全氧化。脂肪酰基辅酶A的不完全氧化产生酮体和酰基肉碱，这也可能对胰岛素作用产生不利影响。（改编自：Schenk S，Saberi M，Olefsky JM。胰岛素敏感性：营养素和炎症的调节。临床研究杂志2008；118:2992–3002，以及Nagle CA，Klett EL，Coleman RA。肝三酰甘油累积和胰岛素抵抗。脂质研究杂志2009；50增补：S74–79）。

脂肪组织炎症

脂肪组织包含几种不同的细胞类型，包括产生细胞因子（例如IL-6和TNF-α）的脂肪细胞和巨噬细胞，以及可导致炎症和胰岛素抵抗的趋化因子（例如CCL2[也称为单核细胞趋化蛋白1]）。70肥胖受试者的脂肪组织巨噬细胞含量以及细胞因子和趋化因子的产生高于苗条受试者。71此外，NAFLD受试者脂肪组织中的巨噬细胞浸润和炎症标记物比IHTG含量正常的BMI匹配受试者更大。72因此，NAFLD肥胖者脂肪组织炎性蛋白的分泌可能参与胰岛素抵抗的发病机制，但与其他可能导致胰岛素抵抗的潜在因素相比，脂肪组织炎症的相对贡献尚不清楚。

肝内炎症

啮齿类动物模型中的饮食诱导和遗传诱导肥胖会导致脂肪变性、胰岛素抵抗和肝脏NF-κB活性增加。73,74此外，肝细胞NF-κB的选择性激活会导致肝脏炎症而不会导致脂肪变性，并导致肝脏和骨骼肌胰岛素抵抗。74这些动物的肝细胞IL-6表达和血浆IL-6浓度增加，通过注射中和IL-6抗体抑制IL-6活性，导致肝脏和外周胰岛素抵抗降低。这些数据表明，脂肪变性可通过激活NF-κB引起肝脏和全身胰岛素抵抗，NF-κ子B上调影响局部和全身胰岛素作用的促炎性细胞因子的产生。

脂肪细胞衍生激素

脂肪细胞产生一系列与胰岛素作用相关的肽类激素（例如抵抗素、视黄醇结合蛋白4、脂联素、瘦素）。在这些蛋白质中，脂联素是脂肪组织产生的最丰富的分泌蛋白，与胰岛素作用关系最密切。血浆脂联素浓度与肝脂肪变性呈负相关，22,75胰岛素抵抗，762型糖尿病，77和代谢综合征。将重组脂联素输送到患有肝脂肪变性的小鼠体内可显著降低肝脏肥大和IHTG含量。44

内质网应激

内质网（ER）是一种重要的细胞内细胞器，协调蛋白质的合成、折叠和运输。跨膜蛋白和分泌蛋白折叠到内质网，然后被引导到细胞目的地。检测到未折叠或错误折叠的蛋白质，将其从内质网中移除，并通过蛋白酶体系统降解。78在应激条件下，如缺氧、能量和底物的改变、毒素、病毒感染、未折叠蛋白积聚在内质网中，并启动称为未折叠蛋白反应（UPR）的适应性反应，以恢复细胞器功能。79UPR由三个ER跨膜传感器、PKR-like内质网激酶（PERK）、肌醇需求酶1（IRE-1）和激活转录因子6（ATF6）启动。这些跨膜传感器激活适应性反应，导致蛋白质合成停止，蛋白折叠伴侣增加，ER相关降解基因增加。UPR还能够诱导c-Jun NH2-末端激酶（JNK）通路的激活，从而通过随后的IRS1磷酸化和/或降解抑制胰岛素信号。80实验模型的最新数据表明，内质网应激对肥胖、T2DM和NAFLD中炎症和胰岛素作用途径的启动和整合至关重要。饱和脂肪酸可在大鼠肝脏中诱导内质网应激反应，81这种激活可以导致JNK激活和胰岛素抵抗。80NAFLD患者的肝脏内质网应激也被激活，如PERK激活和内质网伴侣GRP78 mRNA增加所记录。82一项针对极度肥胖患者的研究数据发现，内质网应激与NAFLD有关，并随着体重减轻和脂肪变性的缓解而改善。减肥手术导致的体重减轻增加了多个器官的胰岛素敏感性，降低了IHTG含量以及所有三种内质网应激途径的肝脏和脂肪组织激活。83

无胰岛素抵抗的肝脂肪变性

脂肪变性并不总是与胰岛素抵抗相关，这一观察结果强调了NAFLD与胰岛素抵抗之间关系的复杂性。在选定的基因改良或药物操控的动物模型和人类受试者中，脂肪变性和胰岛素抵抗之间存在分离。肝脏DGAT过度表达，69阻断肝脏VLDL分泌，66β-氧化的药理阻断84在小鼠中可引起肝脂肪变性，但不会引起肝或骨骼肌胰岛素抵抗，而在肥胖小鼠中抑制肝细胞TG合成可减少肝脂肪变性但不会提高胰岛素敏感性。85此外，家族性低β脂蛋白血症患者因载脂蛋白B合成基因缺陷和VLDL肝分泌减少导致的肝脂肪变性并不伴有肝或外周胰岛素抵抗。（S.Klein未发表的观察结果）。这些数据支持这样的观点，即肝脏中TG的积累并不一定会导致胰岛素抵抗。事实上，过量FA酯化为惰性TG分子可能通过阻止潜在有毒细胞内脂肪酸的积累来保护肝细胞。86用DGAT2反义寡核苷酸治疗肥胖小鼠，抑制肝细胞TG合成，可减少肝脂肪变性，但增加肝游离脂肪酸、脂质过氧化/氧化应激标志物、小叶坏死炎症和纤维化。87在不同的研究中，肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗之间的关系存在显著差异的机制尚不清楚，但提示与脂肪变性相关的其他因素，如炎症、循环脂肪因子、内质网应激或尚未确定的脂代谢产物，影响胰岛素敏感性，但不一定与IHTG含量直接相关。脂肪变性和胰岛素抵抗之间也可能存在暂时的分离，因此，通过将摄入的碳水化合物从肌糖原储存转移到DNL，IHTG的积累继发于骨骼肌胰岛素作用的原发性缺陷。36

能源平衡与矛盾

限制热量摄入和减肥是治疗NAFLD肥胖患者的有效方法。热量限制（约1100 kcal/d饮食）后48小时内，IHTG含量显著降低，肝脏胰岛素敏感性迅速改善。88对14项评估生活方式减肥治疗对NAFLD/NASH影响的研究进行了全面回顾，89以及近期前瞻性饮食干预研究的数据，88,90发现5–10%的体重减轻改善了肝脏生化、肝脏组织学（脂肪变性和炎症）和IHTG含量，同时增加了肝脏和骨骼肌胰岛素敏感性，降低了肝脏VLDL-TG分泌率。91减肥手术是目前最有效的减肥疗法。有人担心，减肥手术导致的大量快速体重减轻，实际上可能通过增加肝脏炎症和纤维化加重NAFLD。92然而，最近一系列外科手术的数据表明，减肥手术引起的体重减轻可以减少脂肪变性、炎症和纤维化。93,94此外，减肥手术引起的体重减轻对肝脏有相当有益的代谢作用，表现为：1）肝葡萄糖生成减少，2）肝VLDL-甘油三酯分泌率降低，以及3）调节肝脏炎症和纤维化因子的肝基因表达降低。95这些数据表明，减肥手术诱导的体重减轻是对病态肥胖患者NAFLD的有效治疗，可以使NAFLD发病机制和病理生理学中的代谢异常正常化，并防止肝脏炎症和纤维化的进展。

在人类受试者中，过度喂养对IHTG含量和代谢功能的影响尚未仔细研究。一项针对啮齿动物的研究数据表明，过度喂食首先对肝脏产生代谢影响，然后对肌肉产生影响；第3d后观察肝脏胰岛素抵抗，第7d后观察肌肉胰岛素抵抗。96对瘦削的男性和女性进行4周的过度喂养，旨在使体重增加5%-15%，导致IHTG含量显著增加（从1.1%增加到2.8%），胰岛素敏感性下降，血清转氨酶浓度增加。97

结论

尽管肥胖与多种心血管疾病的代谢风险因素有关，包括胰岛素抵抗、糖尿病和血脂异常，但大约30%的肥胖成年人“代谢正常”，通常由胰岛素敏感性的某些指标或心脏代谢异常≤1定义。98–100肥胖者肝内甘油三酯（IHTG）含量过高是代谢异常（肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗、FFA代谢改变和VLDL-TG分泌率增加）的有力标志，与BMI、体脂百分比和内脏脂肪质量无关。相反，IHTG含量正常的肥胖者似乎对与肥胖相关的代谢并发症有抵抗力。然而，目前尚不清楚NAFLD是代谢功能障碍的原因还是后果。更好地了解NAFLD发病机制和病理生理机制将有可能确定代谢风险的新生物标记物和治疗干预的独特靶点。

致谢

本出版物由美国国立卫生研究院拨款UL1 RR024992（临床和转化科学奖）、DK 56341（临床营养研究单位）和DK 37948完成。

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