当前病原菌代表。作者手稿；PMC 2014年3月1日提供。
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胆汁酸受体与肝癌
,,,,，以及
王锡春
美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特东路1500号希望之城国家医疗中心贝克曼研究所糖尿病和代谢疾病研究部细胞和分子糖尿病科，邮编：91010
傅向辉
美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特东路1500号希望之城国家医疗中心贝克曼研究所糖尿病和代谢疾病研究部细胞和分子糖尿病科，邮编：91010
卡尔·范·内斯
美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特东路1500号希望之城国家医疗中心贝克曼研究所糖尿病和代谢疾病研究部细胞和分子糖尿病科，邮编：91010
孟志鹏
细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA，Irell&Manella生物科学研究生院，贝克曼研究所，希望城国家医学中心，1500 E。美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特路，邮编：91010
马晓晓
细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA，Irell&Manella生物科学研究生院，贝克曼研究所，希望城国家医学中心，1500 E。美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特路，邮编：91010
黄文东
细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA，Irell&Manella生物科学研究生院，贝克曼研究所，希望城国家医学中心，1500 E。美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特路，邮编：91010
王锡春，美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特东路1500号希望之城国家医疗中心贝克曼研究所糖尿病和代谢疾病研究部细胞和分子糖尿病科；
通讯作者。 摘要
肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC），是世界上第三大癌症死亡原因。胆汁酸（BA）是肝脏产生的两亲性分子，有助于肠道吸收胆固醇、脂溶性维生素和脂质。然而，BA也被认为是潜在的致癌物，BA体内平衡的解除与HCC的形成有关。最近发现了两个关键的BA受体，法尼类X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），这为研究BA的正常生理功能及其致癌作用提供了重要信息。在这篇综述中，我们重点讨论了BA、两个BA受体和HCC之间的潜在联系。FXR和TGR5不仅在调节BA稳态中起关键作用，而且在抑制BA对肝癌的致癌作用中也至关重要。
关键词：肝癌、胆汁酸、FXR、TGR5、代谢、炎症
介绍
胆汁酸（BAs）是胆固醇分解代谢后形成的一组水溶性类固醇，在肝脏的肝细胞中合成[1]. 主要有两种BA，胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）。在被肠道细菌脱羟基后，这两个初级BA转化为次级BA。CA变成脱氧胆酸（DCA），CDCA变成石胆酸（LCA）。此后，BA被肠道重新吸收，然后循环回肝脏，在那里BA与甘氨酸或牛磺酸进一步结合。BA从肠道循环回肝的过程称为肠肝循环[2].
必须严格控制BA的水平。放松对胆汁酸的调节会导致一些病理后果，如胆汁淤积和癌症。自1940年以来，研究表明BA可能是潜在致癌物[三]. 异常高浓度的BA会导致细胞死亡和炎症，从而促进癌症的发展。由于其在胃肠道（GI）中的高水平，BA与包括肝癌在内的胃肠道癌症的风险高度相关。
胆汁酸与肝癌
肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），是世界上第三大癌症死亡原因[4]. 许多研究揭示了肝癌的发生和发展。HCC通常与肝脏的慢性炎症有关，包括乙型或丙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[5]. 肝脏是最大的代谢和解毒器官。因此，外源性和内源性物质（如BA）都可能导致肝脏损伤。在肝脏内部，BA有助于促进胆汁流动，消除胆固醇、胆红素、类固醇激素衍生物和外源性物质[6]. 然而，异常高水平的BA会导致肝细胞DNA损伤，从而显著增加抑癌基因和癌基因的突变率。此外，BA可以诱导细胞死亡和炎症，从而促进致癌。人类和动物研究都证明了BA与肝癌的关系。肝脏中高水平的BA会导致胆汁淤积，临床研究已确定胆汁淤滞性肝病与肝癌之间的联系[7]. 克尼斯利等人[8••]报告了胆汁淤积导致BA在肝脏蓄积的儿童中进行性家族性肝内胆汁淤滞2型与HCC之间的联系。胆盐输出泵ABCB11的突变也会导致肝肿瘤的形成[9]. 这些结果强烈表明，BA可能直接促进人类HCC的发展。此外，这些儿童还容易发生胆管癌，这是一种起源于胆管上皮的腺癌[7]. 在大鼠体内，BA浓度升高在肝癌发生中起到内源性启动子的作用[10–12]. 类似地，多药耐药2（mdr2）基因缺失的小鼠在肝脏内积累BA。这些小鼠表现为进行性炎症，然后是HCC和胆管癌[13]. 喂食富含CA的饮食强烈促进了二乙基亚硝胺（DEN）引发的小鼠肝癌发生[14••]. 通常，疏水性BA（如LCA）会导致更严重的肝损伤。BA的疏水性与其促进肝癌发生的能力之间是否存在相关性尚不清楚。同样在人类中，诱发肝癌的原代BA物种也需要在未来的研究中进行鉴定和验证。
体外研究表明，BAs可通过ROS介导的细胞凋亡直接诱导肝细胞死亡[15]. 其他研究表明，BA以配体依赖的方式激活Fas受体，从而诱导原代肝细胞凋亡[16,17]. 有趣的是，BA同时激活某些细胞生存途径，包括细胞外信号调节激酶（ERK）途径和AKT途径，它们可以抑制细胞凋亡[18]. BA处理后ERK1、ERK2和AKT的磷酸化增加。然而，BA诱导这些细胞保护途径的机制尚不清楚。
现在很清楚，BA除了在促进营养吸收方面发挥重要作用外，还是激活BA受体以调节基因表达的信号分子。已确定BAs的两个主要受体：核受体FXR[19,20]和G蛋白偶联受体TGR5[21••,22,23•,24•,25]. 通过这两个受体，BA能够调节葡萄糖和脂质代谢并调节免疫反应[26,27]. 另一方面，对FXR和TGR5的研究也揭示了BA在肝癌中的作用。
FXR作为胆汁酸核受体
1995年，福曼等人首次从大鼠肝脏cDNA文库中发现FXR[28••]. 啮齿动物有两种FXR亚型，FXRα和FXRβ。在人类中，FXRα表达，而FXRβ作为一种未表达的假基因存在[29]. FXR主要表达于肝脏、肠道、肾脏和肾上腺。FXR是主要的BA受体，通过调节BA在肝脏和肠道中的摄取、合成、结合和运输来维持BA的体内平衡。此前，我们已经对FXR及其在代谢调节中的作用进行了综述[19,20].
FXR与肝脏修复/再生
FXR不仅控制BA的水平，而且还促进肝脏再生，以应对70%肝部分切除或肝损伤后BA应激增加[30,31,32•]. FXR在促进肝再生/修复中的意外作用可能反映了FXR对预防肝切除或肝损伤后BA诱导的肝毒性的保护作用[20,33]. 70%的肝部分切除或肝损伤后，肝脏中BA的合成迅速而强烈地受到抑制。为了有效控制肝损伤后的BA水平，FXR不仅可以有效地重建BA稳态，还可以直接刺激肝脏再生以防止BA诱导的毒性。肝脏损伤后肠道和肝脏中FXR的激活进一步证明了这一点。肠中的FXR已被证实对抑制肝脏中BA的合成有显著作用[34•,35]. 肠FXR在促进肝再生/修复中的作用的鉴定表明，FXR可能直接将BA调节与肝再生耦合[36].
FXR与肝癌
在缺乏FXR的情况下，受损肝脏可能无法完成正常再生，导致细胞坏死和肝细胞代偿性增殖的反复循环。肝细胞的不规则增殖是促进肝癌发生的重要因素[37]. 事实上，FXR-null（FXR−/−）小鼠在衰老过程中会自发发生肝肿瘤[14••,34•]. 早在3个月大的小鼠出现肿瘤之前，FXR−/-小鼠就增加了促炎细胞因子IL-1β、原癌基因β-catenin和β-catentin靶基因c-myc的表达[14••,38]. 在8个月时可以观察到β-连环蛋白活化的显著增加。在14个月时，FXR缺陷小鼠的肿瘤发病率为100%，这与Wnt/β-catenin通路的主要激活有关。用CA饮食喂养FXR−/−小鼠进一步促进了化学诱导的肝癌发生[14••]. Zhang等人[39]结果表明，在FXR−/−小鼠中，在糖尿病条件下，肝癌发生发展更快，表明糖尿病诱导的炎症对肝癌的促进作用。在FXR−/−小鼠肝脏中，IFNγ是最上调的细胞因子之一[14••]. IFNγ在肝癌中的作用尚不清楚[40]. 最近的一份报告显示，IFNγ缺失促进了FXR−/−小鼠的肝癌发生，并使小鼠对DEN诱导的肿瘤发生敏感。IFNγ可能通过维持老化肝脏中p53和活化B细胞核因子κB轻链增强子（NF-κB）的活化来抑制FXR−/−小鼠肝癌的发生[41].
除了促进肝脏修复外，FXR还可能通过调节NF-κB介导的肝脏炎症反应来预防肝癌的发生。已知NF-κB介导慢性炎症对HCC发展的影响[13,42••]. FXR被证明负调节NF-κB信号。FXR过度表达抑制HepG2细胞和原代肝细胞中炎症介质的表达。此外，FXR−/−小鼠在脂多糖（LPS）刺激下表现出多种促炎细胞因子水平的增加。有趣的是，FXR激活对NF-κB激活的抗凋亡基因没有负面影响，这表明FXR可能选择性地抑制NFκB介导的肝脏炎症反应，但维持甚至增强细胞生存反应[43••].
FXR在抑制炎症中的另一个潜在作用可能是通过激活细胞因子诱导的含SH2蛋白（CISH）。CISH是炎症疾病的治疗靶点，通过减少JAK2/STAT5的激活来抑制细胞因子信号。FXR在转录和翻译水平上调CISH，从而抑制IL-6诱导的STAT5激活[44].
根据目前的结果，FXR可能在多个水平上提供肝保护和抑制HCC(). 首先，FXR控制BA体内平衡以防御BA诱导的肝损伤[14••,33,34•]. 第二，FXR防止肝细胞凋亡和肝损伤[30,45]. 第三，FXR可能抑制ROS的生成[46]. 第四，FXR激活降低肝星状细胞（HSC）对TGFβ的敏感性，并抑制HSC分泌ECM。事实上，FXR在纤维化肝HSC中的表达降低，这有助于增强纤维化[47]. 第五，FXR预防肝脏炎症[43••]. 第六，在肝损伤时，FXR促进肝脏修复和再生，以恢复肝脏的稳态[32•,33,36]. 最后，FXR激活SHP的表达，如前所述，SHP也是肝癌抑制因子[48•]. FXR/SHP轴可能代表一种新的HCC抑制途径，与最初确定的BA调节功能不同。最近的报道表明FXR可以直接抑制肝癌细胞的增殖[49,50]这可能会增加FXR作为抑癌剂的另一种保护水平。然而，其机制仍不清楚，结论仍有争议，因为另一份报告显示FXR促进癌细胞增殖[51].
FXR−/−小鼠还提供了一种独特的动物模型，以更好地了解人类肝癌的发生。肝癌通常是由炎症、代偿性再生、肝基质改变、纤维化和肝硬化等序贯性病理变化发展而来。研究表明，FXR在丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化和人肝癌样本中的表达降低[52]. 同样，在人类HCC样本中，FXR及其靶基因SHP的表达均显著降低[50,53]. 炎症细胞因子可下调FXR的表达，而炎症细胞因子在HCC微环境中上调[53]. 最近，FXR被鉴定为HCC细胞中miR-421的靶点。miR-421通过靶向FXR mRNA的3′-UTR抑制FXR蛋白的翻译[54]. 这些结果表明FXR可能是病毒感染或其他因素后慢性炎症的下游靶点之一。FXR的功能缺陷随后将导致肝脏代谢稳态的破坏，这可能构成第二次打击，进一步加剧细胞死亡、炎症和HCC的发展。
总之，FXR除了作为代谢调节剂外，对保护肝脏免受癌症发展也至关重要。FXR−/−小鼠再现了人类肝癌发生的许多特征。炎症下调FXR表达，从而导致肝脏代谢功能障碍和肝癌的发生。
TGR5作为胆汁酸膜结合受体
FXR作为BA受体的鉴定极大地促进了我们对BA调节的理解。2002年，两个独立的研究小组确定，BA也是一种新型G蛋白偶联受体TGR5（M-BAR，Gpbar1）的配体[21••,22]. 从那时起，TGR5对BA功能及其在病理生理学中的作用提供了进一步的见解。
TGR5与代谢调节
TGR5广泛表达，但在不同组织中表达不同。在肝脏、肠道、棕色脂肪组织和脾脏中高水平表达[21••,22,55,56]. 体外研究表明，TGR5激活后cAMP的积累是TGR5功能的关键[57]. 与FXR相比，TGR5似乎对疏水性BA更敏感[25]. BAs抑制饮食诱导肥胖的能力由TGR5通过激活棕色脂肪和骨骼肌组织中的2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶介导，从而微调能量稳态[58–60]. TGR5基因敲除小鼠（TGR5−/−）进一步支持了TGR5在能量代谢中发挥作用的观点，TGR5敲除小鼠比野生型小鼠脂肪积累更快[23•,24•]. 此外，喂食高脂肪饮食，然后用齐墩果酸（OA）（一种TGR5特异性配体）治疗的小鼠的血糖和胰岛素水平降低，表明TGR5可能在2型糖尿病中起作用[61]. 此外，TGR5的激活诱导肠内分泌细胞系STC-1中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的产生[62]通过使用过度表达TGR5的小鼠进一步证实了这一点[63•,64]. 总之，这些研究表明，TGR5是介导BA在调节能量代谢和胰岛素信号传导中的作用的关键受体。
TGR5与炎症抑制
TGR5的另一个明确功能是其抑制炎症的有效作用。TGR5 mRNA存在于分离的人类白细胞和粘附的肺泡巨噬细胞的静止CD14+单核细胞中[22]表明TGR5可能在调节炎症反应中起作用。在过度表达TGR5的THP-1细胞中[22]TGR5的BA激活强烈抑制LPS诱导的细胞因子产生，这表明TGR5是BA诱导的巨噬细胞功能抑制的介体。与野生型小鼠相比，TGR5−/−小鼠在高脂肪饮食喂养8周后出现更严重的肝脏脂肪变性。用TGR5激动剂（INT-777）治疗野生型小鼠可以降低肝脏脂肪酸和甘油三酯含量以及血浆甘油三酸酯浓度[27]. 此外，在多发性硬化动物模型中，OA通过调节炎症和免疫反应改善了疾病的神经症状[65]. 慢性炎症疾病涉及多种类型的细胞，而树突状细胞（DC）是进行先天性和获得性免疫反应的抗原提呈细胞之一[66]. BA可以通过TGR5-cAMP途径调节DC分化，但不能通过FXR。TGR5激活刺激DC向IL-12低生成表型分化[67]. 与FXR类似，TGR5也具有通过拮抗NF-κB活性抑制肝脏炎症的能力[42••]. TGR5激活可阻止IκBα的磷酸化，减少p65的核移位，并降低NF-κB DNA结合活性。TGR5−/−小鼠在LPS治疗后炎症浸润增加，凋亡细胞率增加，ALT水平升高[42••].
TGR5与肝癌
最近的一项研究表明，TGR5还调节信号转导子的激活并激活转录3（STAT3）[68••]. STAT3是一种转录因子，在肝脏炎症和癌症中起关键作用[69]. 在人类炎症性疾病和癌症中经常观察到STAT3的慢性高水平。TGR5激活抑制STAT3磷酸化，抑制其转录和DNA结合活性。与野生型小鼠相比，TGR5−/−小鼠对DEN诱导的急性肝损伤和HCC更敏感。TGR5缺陷小鼠中促炎细胞因子的表达增加，包括IL-1β、TNFα、IL-6、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和干扰素诱导蛋白-10（IP-10）。基质金属蛋白酶（MMPs）在TGR5−/−小鼠中的表达也较高，这可能促进HCC的发展和迁移[68••].
总之，新的证据表明，膜BA受体TGR5对调节BA信号的几个方面很重要。TGR5在代谢调节和炎症反应中发挥重要作用。此外，TGR5也可能是肝癌的潜在抑癌剂。
FXR和TGR5作为药物靶点
FXR和TGR5都是药物开发的有吸引力的靶点。我们之前总结了FXR和TGR5的合成或天然配体[19,25]. 对FXR和TGR5更有效和更具选择性的化合物的研究仍在继续。一些新的FXR配体已被确定，一些FXR配体目前正在进行临床试验[70–73]. 新TGR5配体的筛选也非常活跃，我们预计一些TGR5配体将在不久的将来进入临床试验[74,75]. 主要临床试验的重点是针对代谢性疾病，如原发性胆汁性肝硬化（PBC）。然而，随着更多关于FXR和TGR5在HCC中作用的研究，它们的配体在肝癌预防或治疗中的应用将是下一个目标。
结论
胆汁酸的两亲性特征有助于小肠吸收营养，但也会产生潜在的致癌作用。因此，BA稳态不仅对帮助调节与饮食输入相关的其他代谢途径很重要，而且是防止BA代谢失调导致致癌作用的关键。两个BA受体FXR和TGR5可能相互协调以维持BA水平并调节BA介导的信号通路。如前所述，FXR和TGR5在肝脏中的表达不同。FXR在肝细胞和胆管细胞中高度表达。TGR5主要在Kupffer细胞中表达。胆囊上皮细胞、胆囊平滑肌细胞和窦状内皮细胞中也检测到高水平的TGR5[27]. 因此，这两个BA受体构成了一种有效的防御机制，可以抑制NF-κB依赖性炎症，并预防BA诱导的恶性肿瘤，如肝癌(). 因此，FXR和TGR5介导的BA信号通路的调控可能被认为是肝癌防治的新靶点。
FXR和TGR5的激活抑制肝脏中促炎细胞因子的表达。胆汁酸（BA）激活肝细胞中的FXR以抑制细胞因子表达和BA生成。BA还激活Kupffer细胞中的TGR5，以抑制细胞因子表达和炎症。然而，FXR和TGR5之间的串扰尚不清楚
致谢
我们向那些因篇幅限制而无法引用其作品的同事道歉。我们感谢David Moore博士、Barry Forman、Donna Yu和Yan-Dong Wang博士的贡献和讨论。这项工作得到了NCI R01-CA139158的支持。
参与者信息
王锡春，细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA。
傅向辉，细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA。
卡尔·范·内斯，细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA。
孟志鹏，细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA，Irell&Manella生物科学研究生院，贝克曼研究所，希望城国家医学中心，1500 E。美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特路，邮编：91010。
马晓晓，细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA，Irell&Manella生物科学研究生院，贝克曼研究所，希望城国家医学中心，1500 E。美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特路，邮编：91010。
黄文东，细胞和分子糖尿病部，糖尿病和代谢疾病研究部，贝克曼研究所，希望之城国家医疗中心，1500 E.Duarte Road，Duarte，CA 91010，USA，Irell&Manella生物科学研究生院，贝克曼研究所，希望城国家医学中心，1500 E。美国加利福尼亚州杜阿尔特市杜阿尔特路，邮编：91010。
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