脑血管病。2012年12月；34(5-6): 336–342.
局灶性梗死在多大程度上扭曲了白质病变和全脑萎缩指标？
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王欣（Xin Wang）
一英国爱丁堡大学脑研究成像中心医学与兽医学院
玛丽亚·巴尔德斯·埃尔南德斯
b条英国爱丁堡大学脑研究成像中心临床神经科学部
费格斯·道达尔
b条英国爱丁堡大学脑研究成像中心临床神经科学部
弗朗西丝卡·M·查佩尔
b条英国爱丁堡大学脑研究成像中心临床神经科学部
乔安娜·M·沃德劳
b条英国爱丁堡大学脑研究成像中心临床神经科学部
一英国爱丁堡大学脑研究成像中心医学与兽医学院
b条英国爱丁堡大学脑研究成像中心临床神经科学部
2012年5月15日收到；2012年9月4日验收。
版权©2012年巴塞尔S.Karger AG版权所有 - 补充资料
补充表格
GUID:FB252F24-0E1D-4100-B6F4-A11CA22077A6
摘要
背景
白质损伤（WML）和脑萎缩是中风和痴呆的重要生物标志物。中风病变，无论是急性的还是老年的，有症状的还是无症状的，在老年人中都很常见。这类中风病灶在磁共振（MR）图像上可能具有与WML和脑脊液（CSF）相似的信号，并且通过MR图像处理算法可能意外地被归类为WML或CSF，从而扭曲了WML和脑萎缩的真实体积。我们评估了基线时急性或陈旧性卒中病变以及随访期间出现的新卒中病变对WML体积、脑萎缩及其纵向进展的测量的影响。
方法
我们使用了最初表现为急性腔隙性或轻微皮质缺血性卒中症状的患者的MR成像数据，这些患者是前瞻性招募的，在基线检查时和大约3年后进行扫描。我们半自动测量WML和CSF体积（ml）。我们手动概述了急性指数卒中病变（ISL）、基线时出现的任何旧卒中病变以及随访期间新出现的病变。我们比较了基线和随访时的WML体积、脑萎缩及其纵向进展（不包括急性ISL、老年和新发卒中病变）。采用非参数检验（Wilcoxon的符号秩检验）来比较效果。
结果
在46名患者（平均年龄72岁）中，33名患者在MR成像中可见ISL（中位体积2.05 ml，IQR 0.88-8.88），33名患者中有7名患者在基线时有陈旧性鞋带：WML体积为8.54 ml（IQR 5.86-15.80），不包括在内，而10.98 ml（IQR 6.91-24.86），包括ISL（p<0.001）。随访时，中位数39个月后（IQR 30-45），有3名患者出现新发中风病变；11名患者的总卒中病灶体积减少，22名患者增加：排除WML体积为12.17 ml（IQR 8.54–19.86），而包括总卒中病灶的WML体积则为14.79 ml（IQL 10.02–38.03）（p<0.001）。包括/排除基线或随访时的缺陷也会产生微小差异。在33名患者中，有22名患者在基线检查和随访期间因中风损伤而出现组织丢失，导致随访期间大脑组织体积的净中位损失（即萎缩）为24.49 ml（IQR 12.87–54.01），不包括中风损伤导致的组织丢失，而包括中风损伤引起的组织损失，则为24.61 ml（IRR 15.54–54.04）（p<0.001）。在WML量中包括中风病灶增加了大量噪音，降低了统计能力，因此增加了临床试验的估计样本量。
结论
即使是很小的中风损伤也不能排除，这会扭曲WML体积、脑萎缩及其纵向进展测量值。这对于使用WML量、WML进展或脑萎缩作为结果测量的观察性研究和随机试验的设计和样本量计算具有重要意义。需要改进区分中风损伤和WML，以及中风损伤导致的组织丢失和真正的脑萎缩的方法。
关键词：白质疾病、梗死、拉库内斯、萎缩、磁共振成像
介绍
白质病变（WML）在老年人和中风患者中很常见[1]与认知障碍和痴呆相关，尤其是在WML进展患者中[2,三,4]. WML在T上的信号增加2-加权和流体衰减反转恢复（FLAIR）磁共振（MR）成像1-相对于正常白质和灰质加权。脑裂，即基底神经节、深白质或脑干中充满脑脊液（CSF）的小腔，通常无症状，也与年龄增长、中风、认知能力下降有关[2]并且是小血管疾病谱的一部分。有症状或无症状的皮层或皮层下脑梗死[5]大约三分之一到二分之一的老年人出现在扫描中，这表明无症状病变比临床上明显的中风更常见[6]. 研究开始时可能会出现中风病灶，要么是扩散成像上可见高信号的急性症状性中风病灶（指数中风病灶；ISL），要么是基线扫描上出现的陈旧病灶，包括腔隙，要么在随访期间重新出现。由此导致的脑损伤可能在多个MR序列上具有与WML相似的信号，或导致组织丢失和脑脊液替代。WML容量越来越多地被用作临床试验和观察性研究的结果测量。WML和中风病变的相似信号特征意味着，当使用图像处理算法以WML体积的形式测量小血管疾病的负担时，可能会意外地包括后者，导致WML体积失真。
随着年龄的增长，脑萎缩也很常见，并与认知能力下降和痴呆症有关。阿尔茨海默病患者的全球脑萎缩率（每年2-3%）高于健康对照组（0.2-0.5%）[7,8,9]. 脑萎缩率可以通过连续注册的MR成像，随着脑容量的减少或脑脊液的增加而测量，并可用作预测认知能力下降或监测疾病进展的替代标记物。然而，脑萎缩率的测量可能会因中风后局部组织丢失引起的组织丢失而失真，无论是皮层还是皮层下，都是由于腔隙的形成（在所有脑扫描序列中，直径在3至15 mm之间的皮层下圆形或卵形腔，与脑脊液的强度相同[10])在这种情况下，如果将脑脊液替换受损组织纳入全球脑容量测量，则会人为夸大脑萎缩测量值。
我们评估了ISL、基线时的任何旧病变和随访期间出现的新卒中病变对WML体积、脑萎缩及其纵向进展的测量的影响。
材料和方法
我们使用的影像数据来自具有腔隙性或轻度皮质卒中临床特征的患者，这些患者是在卒中机制的研究中前瞻性招募的，详细信息之前已发表[11]. 97名患者（51例腔隙性卒中和46例皮质性卒中）在急性卒中入院后很快被纳入原始研究，其中46名患者（22名最初诊断为腔隙性中风，24名最初诊断是皮质性中风）在中位数39个月（IQR 30-45个月）后返回用于后续扫描。所有患者均由训练有素的卒中医生进行评估，并用T1-，T型2*-，T型2-如前所述的加权、扩散加权成像和FLAIR成像[11]. 大约3年后，我们在相同的1.5-T MR扫描仪上对相同的T进行了重复MRI检查1矢状，T2FLAIR和梯度恢复了基线时获得的回波轴向序列。这项研究得到了洛锡安研究伦理委员会的批准，所有患者都出具了书面知情同意书。
图像处理
所有图像处理均对所有临床和其他影像数据进行盲处理。分别分析基线和随访图像，并对彼此的结果视而不见。在FLAIR上手动勾画（掩盖）颅内容积（ICV）、ISL、任何陈旧性梗死，包括基线时的腔隙，以及随访时出现的新的皮质或皮质下卒中病灶，并在扩散加权和T2-在Analyze 9.0软件中使用区域生长算法对图像进行加权[12]. 使用MCMXXVI测量CSF和WML体积（ml）[12]一种有效的半自动脑组织分割图像处理算法(http://sourceforge.net/projects/bric1936/). WML进展是随访扫描和基线扫描之间的体积差异。脑容量是通过从ICV中减去CSF得到的，脑萎缩是通过两个时间点之间的脑容量减少或CSF增加来评估的。通过将基线ISL口罩与后续CSF口罩相结合来计算ISL引起的组织损失，这两个口罩之间的重叠组织被视为ISL引起组织变化。
统计分析
ICV、CSF、WML、中风病变和出血的分布不正常（根据Kolmogorov-Smirnov试验和直方图检查）。我们以毫升为单位表示病变的绝对体积，并使用ICV调整了受试者头部大小的差异。数值变量表示为中位数（IQR）。我们将排除ISL和/或陈旧性病灶/腔隙的WML与包括ISL和（或）陈旧性病变/腔隙在内的WML进行了比较（以测试腔隙，作为小血管疾病的一部分，是否对WML体积产生了实质性差异），以及排除与包括因ISL和，采用非参数检验（Wilcoxon符号秩检验），认为p<0.05具有统计学意义。使用社会科学统计软件包16.0版（SPSS，美国伊利诺伊州芝加哥）进行统计分析。G*Power 3用于样本量计算[13].
结果
招募的46名患者中，基线时的平均年龄为68岁（SD±11），30名（66%）患有高血压，4名（13%）患有糖尿病，23名（50%）为腔隙性亚型，基线时美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）的中位值为2（IQR 1-3）。
中风病变
在基线检查时，33例（72%）在MRI上可见ISL，平均体积2.05 ml（IQR 0.88–8.88）。MR随访的中位时间为39个月（IQR 30–45）。三名患者在随访影像中出现新的中风病灶。在基线检查和随访期间，有11名患者的卒中病灶体积减少，22名患者的病灶体积增加，随访总卒中病灶体积中位数为2.43 ml（IQR 0.66–13.42）。然而，体积变化范围为39.14 ml小于79.97 ml，大于中风损伤基线体积（图。; 在线供应表S1（第一阶段），请参阅www.karger.com/doi/10.1159/000343226所有在线供应材料）。33例患者中有7例（占总患者的15%）在基线检查时有ISL加上一个或多个腔隙。平均基线腔隙体积为0.30 ml（IQR 0.17–0.47）。随访期间，2名患者的腔隙容积减少，5名患者的腔隙容积增加，平均随访腔隙容积为0.43 ml（IQR 0.16–0.54）。33例患者中有22例（占总患者的48%）因ISL导致组织丢失。ISL导致的平均基线组织丢失为0.011 ml（IQR 0.00–0.24），随访期间3例患者减少，19例患者增加，平均随访量为0.96 ml（IRR 0.07–2.95）。
由于基线时排除/包括中风病灶（SL、急性或老年）以及随访时出现的新病灶，基线时WML容量、随访和进展的变化。
卒中病变对WML容积的影响
在所有46名患者中（在线补充表S2系列)中位基线WML体积为8.54 ml（IQR 5.86–15.80）（不包括在内），以及10.98 ml（IRR 6.91–25.00）（包括中风病变）（差异Z=-5.012，p<0.001）。随访时，排除WML体积中位数为12.17 ml（IQR 8.54–19.86），包括基线检查和任何新的中风病灶在内的WML体积为14.87 ml（IRR 10.02–38.67）（差异Z=-4.937，p<0.001）。仅包括/排除基线或随访时的缺陷也有微小但显著的差异（在线补充表S2系列).
将分析仅限于33例在任一时间点有脑卒中病变的患者，或26例有脑卒中病灶但无腔隙的患者，或者7例腔隙患者（均有脑卒中损害），得出了包含和排除ISL的WML体积比例差异的类似结果，46名患者的腔隙和新的中风病灶（在线补充表第3章,S4系列,第5章). 然而，有卒中病变的患者的绝对真实WML体积（例如基线WML体积10.15 ml，IQR 6.51–18.13）大于无卒中病变的病人（例如基线WML体积6.63 ml，IQL 4.62–9.47，在线补充表S6系列). 当我们调整受试者颅内容积的差异时，结果的模式是相同的。
在所有46名患者中，当排除卒中病变时，基线检查和随访期间，43名患者的WML容量增加，3名患者的减少（范围-1.94至33.16 ml）。当纳入卒中病变时，40/46名患者的WML体积增加，6名患者WML体积减少，尽管排除卒中病变的WML容积中位数进展与包括卒中病变的患者并无显著差异（差异Z=−1.831，p=0.067）。然而，对于每个患者来说，WML的进展有很大的不同，包括与排除卒中病变，WML容量进展的潜在差异很大，从-35.78到78.79 ml不等（图。,)或在基线WML体积的−208.75至163.83%之间，如IQR长度的增加所示，从不包括中风病变的WML体积（例如11.55）到包括WML体积中的中风病变（例如20.21；表). 因此，包括中风病变为WML量的基线、随访和进展的测量增加了大量噪音。
同一患者的三个切片显示了基线时卒中病灶（SL）的影响，以及随访期间在基线、随访和联合扫描时WML体积测量中出现的新卒中病灶。
表1
卒中病变（SL）对基线时WML容积IQR的影响以及容积变化的随访和估计
| 组 | 变量 | IQR长度，ml |
|---|
| 仅WML患者（n=13） | 基线WML | 2.88 |
| 脑卒中患者（n=33） | 基线WML | 11.55 |
| 脑卒中患者（n=33） | WML+SL基线 | 20.21 |
|
| 仅WML患者（n=13） | WML随访 | 5.26 |
| 脑卒中患者（n=33） | WML随访 | 13.57 |
| 脑卒中患者（n=33） | WML+SL随访 | 26.08 |
|
| 仅WML患者（n=13） | WML差异 | 4.90 |
| 脑卒中患者（n=33） | WML差异 | 6.14 |
| 脑卒中患者（n=33） | WML+SL的差异 | 9.83 |
脑卒中病变对萎缩的影响
在所有46名患者中，不包括中风病变的平均脑组织体积在基线时为1155.16 ml（IQR 1069.97–1250.78），在随访时为1127.66 ml（IQR 1054.82–1204.77）；包括中风病灶，基线时为1154.35 ml（IQR 1069.97–1250.63），随访时为1127.66 ml（IRR 1052.26–1204.76）。以脑萎缩表示，不包括在内的中位数脑萎缩体积为24.49 ml（IQR 12.87–54.01），包括中风损伤的中位数为24.61 ml（IRR 15.54–54.04）（Wilcoxon的符号秩检验，Z=−3.915，p<0.001）。
当以ICV的百分比表示时，ICV中脑组织体积的中位数百分比（不包括中风病变）在基线时为81.04%（IQR 79.16–83.25），在随访时为78.45%（IQR 76.04–81.87）；包括卒中损害在内，基线时为81.03%（IQR 79.15–83.25）（Wilcoxon的符号秩检验，Z=−3.724，p<0.001），随访时为78.32%（IQR75.63–81.83）（Wilkoxon的信号秩检验（Z=−4.372，p<0.01）。
对于所有46名患者，基线检查和随访期间中风病灶体积的中位数变化为0.00 ml（IQR 0.00–0.81）。对于因ISL导致组织丢失的22名患者，ISL体积变化中位数为0.90 ml（IQR 0.05–2.89），真实脑萎缩体积（不包括ISL的影响）和表观脑萎缩体积之间的体积差异从小于真实脑萎缩容量0.05 ml到大于真实脑萎缩量21.25 ml不等。这相当于基线脑组织体积的1.65%，是真正脑萎缩的4倍（图。).
估计脑萎缩的绝对值和相对值，不包括中风损伤（SL）。
对于所有46名患者，脑萎缩的中位数进展（ICV百分比）为1.73%（IQR 0.92-3.55），不包括中风病变，而包括中风病变的中位数发展为1.77%（IQR1.03-3.56）。对于22名因ISL导致组织丢失的患者，排除ICV后的中位数脑萎缩百分比为2.03%（IQR 1.35-4.50），而包括ISL在内的中位数为2.03%，IQR 1.44-4.94。
脑卒中病变对WML研究样本量的影响
我们估计了药物对WML进展影响试验的样本量，假设活性药物使WML进展减少20%，从对照组的30%降至治疗组的24%。在80%的功率和0.05的α值下，该试验将需要1730名患者（基于WML体积，不包括中风损伤）和3623名患者（如果中风损伤包括在WML体积中），这一差异主要是由包括中风损伤时WML体积的较大IQR决定的。
讨论
WML和脑萎缩在衰老、中风和痴呆的研究中越来越受到关注。在这组相当典型的患者中，他们最初表现为急性腔隙性或皮质性轻度卒中[11]我们证明，在测量WML容量时，如果不能考虑中风损伤，那么基线和随访WML容量的中位数都会显著增加约20%，并且会给WML进展的测量增加大量噪音。同样，对于个别患者来说，如果在测量脑萎缩时没有考虑到中风损伤，那么明显的脑容量损失可能会比真正的脑萎缩体积多21.25 ml，占基线脑容量的1.65%，或是真正脑萎缩体积的4倍。由于WML和萎缩通常同时存在于老年人的大脑中[14]临床上明显和无症状的梗死[15]如果不能将卒中病变排除在WML和萎缩的测量中，则可能会使任何评估卒中、WML和延迟萎缩的风险因素或治疗之间相关性的研究大打折扣。例如，有人可能认为，一种预防心源性栓塞性卒中的药物正在减少WML的进展，而实际上它是在预防复发性缺血性卒中，但根本不影响WML的发展。
我们证明了对WML、脑萎缩和预防WML进展或脑萎缩治疗的随机试验的纵向研究的一个重要考虑因素，即未能排除中风病变，即使ISL的中位数很小（基线时2.05 ml，随访时2.43 ml），可能导致对WML体积和脑萎缩的错误估计。在WML量中包括中风病变会给基线、随访和进展估计的WML数据增加噪音，导致统计能力丧失。研究开始时可能出现急性或陈旧性中风病灶，可能缩小或增加，随访期间可能出现新的中风病灶。因此，对于个体患者来说，如果将中风病变包括在内，对WML体积进展的影响是巨大的，并且不可能在个体的基础上进行预测，因为中风病变变化的负面或正面影响很大。令人放心的是，腔隙单独对纵向WML测量的具体影响很小，除非大量出现，否则可能会被忽略。将中风损伤纳入萎缩测量也会增加基线、随访和进展评估时脑组织体积的噪音。
这对设计，尤其是对使用WML容量、WML容量进展或脑萎缩作为结果测量的观察性研究和随机试验的样本量计算具有重要意义。统计能力是由IQR驱动的，IQR是衡量系统中“噪音”的指标，也是由试图检测的组之间的绝对差异驱动的。中风损伤增加的噪音以及由此导致的样本量增加一倍以上将大大增加试验持续时间和成本。未能从WML容量测量中排除中风病变可能会模糊治疗对WML进展的影响，这意味着潜在有效的治疗可能会被错误地错过，或使无效的治疗看起来似乎是有益的。视觉WML评定量表避免了梗死污染WML体积的问题。然而，与WML量测量相比，假设后者是准确的，它们对WML负荷的微小变化不太敏感。在研究中同时使用WML视觉评分和容积将有助于识别不一致的容积值，这可能有助于避免按卒中病变混淆WML容积。
本研究的优势在于使用了一组具有代表性的WML严重程度广泛的患者。分析员对所有的临床信息一无所知。我们使用了经过仔细测试的WML和CSF体积测量方法（MCMXXVI）[12]其组合来自两个序列的信息以减少WML和CSF检测中的误差。一位神经放射科医生确定了梗死和腔隙，并将其与WML进行了图像处理。
该研究的局限性包括，该结果可能不适用于多腔隙患者，因为只有7名患者有少量腔隙。尽管75%的无症状老年志愿者出现了无声的皮层和皮层下卒中损伤和腔隙，但我们的人群比同样年龄但无卒中史的受试者有更多的卒中损伤[6,16,17]. 有时很难区分中风病灶的边缘和WML，但我们对所有其他因素都不加考虑，所以任何偏差都可能是最小的。
需要进一步的研究来确定中风损伤和腔隙对WML和脑萎缩测量的影响程度，并找到更好的方法来区分中风损伤和WML，以及中风损伤导致的组织损失和真正的脑萎缩。
鸣谢
本研究得到了苏格兰行政长官首席科学家办公室（CZB/4/281）（J.M.W.）、Wellcome信托基金（075611）（F.D.，J.M.W.:）、苏格兰胸痛（J.W.），Row Fogo慈善信托基金（M.C.V.H.，J.M.W.）、科恩慈善信托基金会（J.M.W）和中国奖学金委员会/爱丁堡大学奖学金计划（X.W.）的支持.
扫描和相关数据收集由苏格兰行政长官首席科学家办公室和认知老龄化和认知流行病学中心资助(http://www.ccace.ed.ac.uk/). 该成像是在爱丁堡大学大脑研究成像中心进行的(网址：http://www.bric.ed.ac.uk/).
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