N英格兰医学杂志。作者手稿；PMC 2013年2月4日提供。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：项目经理3563263
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院396200
晚期癌症患者抗PD-L1抗体的安全性和活性
约翰·霍普金斯大学医学院和西德尼·金梅尔综合癌症中心，巴尔的摩（J.R.B.、S.L.T.、C.G.D.、S.C.、T.M.S.、D.M.P.）；华盛顿大学和西雅图癌症护理联盟弗雷德·哈奇森癌症研究中心（S.S.T.、L.Q.M.C.、S.B.、R.M.、K.E.）；M.D.Anderson癌症中心（W.-J.H.，P.H.）和圣卢克圣公会医院癌症中心（L.H.C.）——均位于休斯顿；埃默里大学Winship癌症研究所，亚特兰大（J.K.）；纽约州布法罗市罗斯韦尔公园癌症研究所（K.O.）；明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所医学院（H.C.P.）；圣莫尼卡（O.H.）的洛杉矶诊所（Angeles Clinic）和米尔皮塔斯（A.J.K.）的布里斯托尔·迈尔斯施贵布（Bristol-Myers Squibb）——均位于加利福尼亚州；新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝（S.A.、J.F.G.、S.M.P.、S.A.、S.M.G.、A.G.、J.M.W.）
向Sidney Kimmel综合癌症中心的Brahmer博士提出转载请求，地址：马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1650号邦廷/Baustein CRB G94，邮编：21231
布拉默博士和Tykodi博士对这篇文章的贡献是一样的。
- 补充资料
补充1。
GUID:90471038-B622-4422-815B-42D99B863D0D
摘要
背景
程序性死亡1（PD-1）蛋白是一种T细胞共抑制受体，其配体之一PD-L1在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力中起着关键作用。阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用可增强体外免疫功能，并在临床前模型中介导抗肿瘤活性。
方法
在这项多中心1期试验中，我们向选定的晚期癌症患者静脉注射抗PD-L1抗体（剂量递增，每公斤体重0.3至10毫克）。抗PD-L1抗体在6周周期内每14天注射一次，最多持续16个周期，或直到患者完全缓解或确认疾病进展。
结果
截至2012年2月24日，共有207名患者接受了抗PD-L1抗体，其中75名患者患有非小细胞肺癌，55名患者患有黑色素瘤，18名患者患有结直肠癌，17名患者患有肾细胞癌，17例患者患有卵巢癌，14名患者患有胰腺癌，7名患者患有胃癌，4名患者患有乳腺癌。治疗的中位持续时间为12周（范围为2至111周）。研究人员认为与治疗相关的3级或4级毒性反应发生在9%的患者中。在可评估疗效的患者中，在52名黑色素瘤患者中的9名、17名肾细胞癌患者中的2名、49名非小细胞肺癌患者中的5名和17名卵巢癌患者中，观察到客观疗效（完全或部分疗效）。16名患者中有8名患者的反应持续了1年或更长时间，随访时间至少为1年。
结论
在晚期癌症患者（包括非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌）中，PD-L1的抗体介导阻断可诱导持久的肿瘤消退（客观有效率为6-17%）和疾病的长期稳定（24周时的比率为12-41%）。（由Bristol-Myers Squibb等资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT00729664。）
使用肿瘤靶向单克隆抗体的被动癌症免疫治疗取得了广泛的治疗效果。1然而，T细胞导向的免疫治疗并不那么成功。2尽管所有癌症中都存在由遗传和表观遗传变化诱导的大量肿瘤抗原，但肿瘤通过诱导肿瘤特异性T细胞之间的耐受性以及通过表达与抑制受体结合的配体和抑制肿瘤微环境中T细胞功能来抵抗免疫攻击。三临床前和临床数据表明，抗体阻断这些免疫检查点可以显著增强抗肿瘤免疫。4
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是一种抑制性受体，可下调T细胞激活的初始阶段，是第一个经临床验证的检查点通路靶点。5–9拮抗剂抗-CTLA-4单克隆抗体介导肿瘤退行性，尤其是在黑色素瘤患者中，但伴随着频繁的免疫相关不良事件。Ipilimumab（Yervoy，Bristol-Myers Squibb）是一种抗-CTLA-4抗体，最近根据一项显示总生存期延长的随机3期试验批准用于治疗IV期黑色素瘤患者。9
程序性死亡1（PD-1）蛋白是另一种T细胞共抑制受体，其结构与CTLA-4相似，但具有独特的生物功能和配体特异性。10,11PD-1有两个已知配体PD-L1（B7-H1）12,13和PD-L2（B7-DC）。14,15与CTLA-4配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）相比，PD-L1在许多肿瘤上选择性表达16–18以及在肿瘤微环境内的细胞上响应炎症刺激。19阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用可增强体外免疫反应20并介导临床前抗肿瘤活性。16,17PD-L1是实体肿瘤中上调的主要PD-1配体，可以抑制细胞因子的产生和PD-1+、肿瘤浸润性CD4+和CD8+T细胞的细胞溶解活性。16,21,22这些特性使PD-L1成为癌症免疫治疗的潜在靶点。
BMS-936559是一种高亲和力、全人类、PD-L1特异性IgG4（S228P）单克隆抗体，可抑制PD-L1与PD-1和CD80的结合。该抗PD-L1抗体的其他特征见研究方案，可在NEJM.org获取本文全文。在本报告中，我们提供了有关安全性、临床活性、，抗PD-L1抗体在某些晚期癌症患者中的药代动力学和药效学效应。
方法
研究设计
第一阶段研究的主要目的是评估某些晚期癌症患者抗PD-L1抗体的安全性和不良反应。次要目标包括评估抗体的抗肿瘤活性及其药代动力学。药效学指标被列为探索性目标。（研究方案和详细的统计分析计划以及补充附录，可在NEJM.org上找到。）
患者
要求患者记录晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、，或乳腺癌，并且在至少一个疗程的肿瘤适当治疗后，肿瘤进展为晚期或转移性疾病（胰腺癌或胃癌患者除外，他们不需要接受先前的治疗）。其他入选标准包括年龄至少为18岁；预期寿命至少为12周；东部合作肿瘤组绩效状态为2或更低（其中0表示无症状，1表示限制剧烈活动，2表示活动但无法工作）23; 实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.0版定义的可测量疾病（参见附录中的方法S3)24; 以及足够的血液、肝和肾功能。如果肿瘤在影像学上稳定至少8周，接受脑转移治疗的患者可以登记。
主要排除标准包括自身免疫性疾病史或其他需要全身糖皮质激素或免疫抑制治疗的疾病史，既往使用T细胞调节抗体（包括抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-CTLA-4）治疗，人类免疫缺陷病毒感染史，或活动性乙型或丙型肝炎病毒感染。
研究治疗和安全性评估
患者分6周周期进行治疗。在每个周期的第1天、第15天和第29天，静脉滴注抗PD-L1抗体60分钟。患者继续治疗长达16个周期，除非他们有不可接受的毒性反应、疾病进展或撤回同意。在临床稳定的患者中，在确认病情进一步恶化之前，允许进行超出初始病情进展的治疗。
我们在基线和定期对所有接受治疗的患者进行了安全性评估（临床检查和实验室评估）。我们根据美国国家癌症研究所3.0版《不良事件通用术语标准》对不良事件的严重程度进行分级。25
剂量升级
晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肾细胞癌和卵巢癌患者有资格参加试验的剂量递增阶段。我们使用加速滴定设计来评估每公斤体重0.3、1、3和10毫克剂量的安全性。每个连续队列中登记一名患者，直到第1周期出现2级或以上治疗相关不良事件。然后，又有两名患者被纳入该剂量水平，研究过渡到标准的3+3设计，在该设计中，当至少有三名患者在给定剂量水平下完成安全性评估（42天），且对不到三分之一的患者产生剂量限制性毒副作用时，剂量就会增加（详情见补充附录中的方法S2). 不允许患者体内剂量增加或减少。最大耐受剂量是指不到三分之一的患者产生剂量限制性毒性作用的最高剂量。
COHORT扩建
为了进一步评估抗PD-L1抗体的安全性、副作用和临床活性，纳入了疾病特异性队列。最初，5个扩展队列（每个队列16名患者）被平行纳入，每公斤10毫克用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌和结直肠癌。根据最初的活动信号，额外的扩展队列（每个队列最多16名患者）被登记用于治疗黑色素瘤（每公斤1和3毫克）、非小细胞肺癌（分为鳞状或非鳞状亚型队列，并随机分配为每公斤1、3或10毫克），胰腺癌、乳腺癌和胃癌（均为每公斤10毫克）。
药物动力学和药物动力学
为了进行药代动力学分析，我们收集了系列血样，用酶联免疫吸附试验测定血清抗PD-L1水平。在基线检查时和一个治疗周期后，从患者的外周血中分离出单个核细胞，通过流式细胞术检测抗PD-L1对循环CD3+T细胞PD-L1受体的占有率（参见附录中的方法S4).26
研究概述
该研究由提供研究药物的Bristol-Myers Squibb赞助，由赞助商代表和资深学术作者共同设计，他们收集、分析和解释了研究结果。所有作者都与赞助商签署了保密协议。手稿的所有草稿都是作者在赞助商支付的专业医学作家的编辑协助下编写的。作者保证报告数据的准确性和完整性，并保证研究符合试验方案。
统计分析
我们评估了截至2012年2月24日接受抗PD-L1抗体治疗的所有207名患者的基线特征和不良事件。疗效人群由160名患者组成，这些患者的反应可以进行评估，并在2011年8月1日之前开始治疗。所有不良事件均使用监管活动医学词典第14.1版。根据修订的RECIST 1.0版，我们从放射学测量中得出了个体患者的最佳总体反应。24至少通过一次连续的肿瘤评估来确认目标反应。（有关统计方法的更多详细信息，请参见方法S1和中的统计分析计划补充附录.)
结果
患者和治疗
从2009年4月9日至2012年2月24日，我们对207名患者进行了抗PD-L1抗体治疗，其中75名患者患有非小细胞肺癌，55名患者患有黑色素瘤，18名患者患有大肠癌，17名患者患有肾细胞癌，17名患有卵巢癌，14名患有胰腺癌，7名患有胃癌，4名患有乳腺癌；所有患者均纳入安全性分析。对160名患者的疗效进行了分析，这些患者在2011年8月1日之前开始接受治疗，并可对其疗效进行评估。
安全性和有效性人群中患者的基线人口统计学特征非常相似(补充附录表S1A). 在接受治疗的患者中，86%曾接受过化疗，28%曾接受免疫或生物治疗。以往根据肿瘤类型进行的治疗包括黑素瘤患者的免疫治疗（56%）和BRAF抑制剂（9%）；非小细胞肺癌患者的铂类化疗（95%）和酪氨酸激酶抑制剂（41%）；肾细胞癌患者的肾切除术（94%）、抗血管生成疗法（82%）和免疫疗法（41%）(补充附录表S1B).
安全
未达到最大耐受剂量。治疗的中位持续时间为12周（范围为2至111周）(补充附录中的表S2A). 86%的患者达到了至少90%的相对剂量强度。在207例患者中，23例（11%）因不良事件而停止治疗；在这些事件中，研究人员认为有12（6%）与治疗有关(补充附录中的表S2B和S3A).
207例患者中有188例（91%）报告了任何级别的不良事件(补充附录表S3A). 207例患者中有126例（61%）发生了研究者评估的治疗相关不良事件(补充附录中的表S3A和S3B). 最常见的药物相关不良事件是疲劳、输液反应、腹泻、关节痛、皮疹、恶心、瘙痒和头痛。大多数事件为低级，207例患者中有19例（9%）出现与治疗相关的3级或4级事件。除了输液反应外，剂量水平之间治疗相关不良事件的谱、频率和严重程度相似。
207例患者中有81例（39%）观察到与药物相关的不良事件，这些不良事件具有潜在的免疫相关原因，包括皮疹、甲状腺功能减退、肝炎，以及结节病、眼内炎、糖尿病和重症肌无力各一例(、和补充附录中的表S3B和表S4). 这些不良事件主要为1级或2级，通过中断治疗或停药进行处理。9名患者接受了糖皮质激素治疗，以管理不良事件，所有患者的事件都得到改善或解决。此外，尽管接受了糖皮质激素治疗，9名患者中仍有4名保持了疾病控制。内分泌不良事件（如甲状腺功能减退和肾上腺功能不全）通过替代治疗进行管理，患者根据治疗医生的判断重新开始抗PD-L1抗体治疗。
表1
207例接受抗PD-L1抗体的患者的特别关注的不良事件。*
| 事件 | 抗PD-L1，
0.3毫克/千克（N=3） | 抗PD-L1，
1毫克/千克（N=37） | 抗PD-L1，
3 mg/kg（N=42） | 抗PD-L1，
10毫克/千克（N=125） | 抗PD-L1，
总计（N=207） |
|---|
| 所有年级 | 3级或4级 | 所有年级 | 3级或4级 | 所有年级 | 3级或4级 | 所有年级 | 3级或4级 | 所有年级 | 3级或4级 |
|---|
| | | | | 患者人数（百分比） | | | | |
|---|
| 任何特别关注的不利事件† | 1 (33) | 0 | 18 (49) | 2 (5) | 14 (33) | 2 (5) | 48 (38) | 6 (5) | 81 (39) | 10 (5) |
|
| 皮肤或皮下疾病 | | | | | | | | | | |
|
| 任何皮疹 | 0 | 0 | 5 (14) | 0 | 1 (2) | 0 | 8 (6) | 0 | 14 (7) | 0 |
|
| 瘙痒 | 0 | 0 | 6 (16) | 0 | 3 (7) | 0 | 3 (2) | 0 | 12 (6) | 0 |
|
| 白癜风 | 0 | 0 | 3 (8) | 0 | 1 (2) | 0 | 1 (1) | 0 | 5 (2) | 0 |
|
| 瘙痒性皮疹 | 0 | 0 | 1 (3) | 0 | 1 (2) | 0 | 2 (2) | 0 | 4 (2) | 0 |
|
| 黄斑皮疹 | 0 | 0 | 2 (5) | 0 | 1 (2) | 0 | 0 | 0 | 3 (1) | 0 |
|
| 红斑 | 0 | 0 | 2 (5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (1) | 0 |
|
| 红疹 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (2) | 0 | 1 (1) | 0 | 2 (1) | 0 |
|
| 胃肠道疾病 | | | | | | | | | | |
|
| 腹泻 | 1 (33) | 0 | 4 (11) | 0 | 6 (14) | 0 | 8 (6) | 0 | 19 (9) | 0 |
|
| 程序性并发症 | | | | | | | | | | |
|
| 输液相关反应 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (5) | 0 | 19 (15) | 1 (1) | 21 (10) | 1 (<1) |
|
| 内分泌紊乱 | | | | | | | | | | |
|
| 甲状腺功能减退 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (2) | 0 | 5 (4) | 0 | 6 (3) | 0 |
|
| 肾上腺功能不全 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (2) | 1 (2) | 1 (1) | 0 | 2 (1) | 1 (<1) |
|
| 自身免疫性甲状腺炎 | 0 | 0 | 2 (5) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (1) | 0 |
|
| 眼部疾病 | | | | | | | | | | |
|
| 眼睛干涩 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (5) | 0 | 0 | 0 | 2 (1) | 0 |
|
| 免疫系统紊乱 | | | | | | | | | | |
|
| 过敏 | 0 | 0 | 1 (3) | 0 | 0 | 0 | 2 (2) | 0 | 3 (1) | 0 |
|
| 实验室调查 | | | | | | | | | | |
|
| 丙氨酸转氨酶升高 | 0 | 0 | 1 (3) | 0 | 0 | 0 | 1 (1) | 0 | 2 (1) | 0 |
207名患者中有21名（10%）出现输液反应，主要是剂量为每公斤10毫克。所有此类反应均为1级或2级，但患者每公斤服用10毫克时发生的一次3级反应除外。抗组胺药、退热药和（在某些情况下）糖皮质激素通常可以快速逆转输液反应。研究期间实施了抗组胺药和解热药的预防方案。出现1级或2级输液反应的患者能够继续使用抗体进行治疗，同时使用预防性抗组胺药和退热药，并且输液速度降低。
研究人员认为与治疗有关的严重不良事件发生在207名患者中的11名（5%）（有关事件的完整列表，请参阅补充附录表S4). 在数据截止时，有45名患者（22%）死亡。最常见的死亡原因是疾病进展(补充附录表S5).
临床活动
有效人群包括160名非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肾细胞癌、卵巢癌或胰腺癌患者，但不包括胃癌或乳腺癌(补充附录表S1A). 在每公斤1毫克或以上的所有剂量下观察到临床活动。在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和卵巢癌患者中观察到客观反应（确认的完全或部分反应）(,和、和补充附录中的图S1)，许多客观反应是持久的。另外四名患者在出现新病变时靶病变持续减少（符合“免疫相关”反应模式27). 然而，为了计算反应率，这些患者没有被归类为有反应。在之前接受过多种治疗的患者中观察到抗肿瘤反应或长期稳定的疾病。即使在转移性疾病负担较重的患者中也观察到客观反应。迄今为止，在结直肠癌或胰腺癌患者中还没有客观的反应。
晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌患者抗PD-L1抗体的活性图中所示为每公斤体重服用10 mg抗PD-L1抗体的黑色素瘤（A组）和非小细胞肺癌（B组）患者的肿瘤负担（评估为最长线性维度）随时间的变化。在大多数有客观反应的患者中，无论药物剂量或肿瘤类型如何，反应都是持久的，并且在第2周期（12周）结束时表现明显。垂直虚线表示计算无进展生存率的24周时间点。肿瘤消退遵循常规和免疫相关的反应模式，例如在出现新的病变时肿瘤负担延长减少。
收到抗PD-L1抗体后的计算机断层扫描A组显示每公斤服用3毫克抗PD-L1抗体的黑色素瘤患者出现完全应答。圆圈表示肺结节在6周和3个月时开始增大，10个月时完全消退（即免疫相关反应模式）。B组显示，每公斤服用10毫克抗PD-L1抗体的非小细胞肺癌（非鳞状亚型）患者在15个月时，肝脏（箭头）和右肺胸膜（箭头）出现部分反应。
表2
| 肿瘤类型和剂量 | 第个，共个
患者 | 目标
响应† | 持续时间
响应的‡ | 稳定疾病
≥24周 | 进步速度-
免费生存
24周§ |
|---|
| | 第个，共个
患者 | %（95%置信区间） | 瞬间 | 第个，共个
患者 | %（95%置信区间） | %（95%置信区间） |
|---|
| 黑色素瘤 | | | | | | | |
|
| 0.3毫克/千克 | 1 | 0 | 0 (0–98) | 不适用 | 0 | 0 (0–98) | 不适用 |
|
| 1毫克/千克 | 18 | 1 | 6 (0–27) | 6.9 | 6 | 33 (13–59) | 39 (16–61) |
|
| 3毫克/千克 | 17 | 5¶ | 29 (10–56) | 23.5+, 22.9+, 16.2+, 4.1+, 3.5 | 三 | 18 (4–43) | 47 (21–72) |
|
| 10毫克/千克 | 16 | 三‖ | 19 (4–46) | 20.8+, 16.6, 2.8 | 5 | 31 (11–59) | 44 (19–68) |
|
| 所有剂量 | 52 | 9 | 17 (8–30) | | 14 | 27 (16–41) | 42 (28–56) |
|
| 非小细胞肺癌 | | | | | | | |
|
| 所有患者，1 mg/kg | 11 | 0 | 0 (0–29) | 不适用 | 0 | 0 (0–29) | 不适用 |
|
| 所有患者，3 mg/kg | 13 | 1 | 8 (0–36) | 2.3+ | 1 | 8 (0–36) | 34 (7–60) |
|
| 鳞状亚型 | 4 | 0 | 0 (0–60) | 不适用 | 1 | 25 (0–81) | 50 (1–99) |
|
| 非鳞状细胞亚型 | 9 | 1 | 11 (0–48) | ND（无损检测） | 0 | 0 (0–34) | 25 (0–55) |
|
| 所有患者，10 mg/kg | 25 | 4 | 16 (5–36) | 16.6+, 12.6+, 9.8, 3.5 | 5 | 20 (7–41) | 46 (25–67) |
|
| 鳞状亚型 | 8 | 1 | 13 (0–53) | ND（无损检测） | 2 | 25 (3–65) | 47 (10–83) |
|
| 非鳞状细胞亚型 | 17 | 三 | 18 (4–43) | ND（无损检测） | 三 | 18 (4–43) | 46 (20–72) |
|
| 所有患者，所有剂量 | 49 | 5 | 10 (3–22) | | 6 | 12 (5–25) | 31 (17–45) |
|
| 鳞状亚型 | 13 | 1 | 8 (0–36) | ND（无损检测） | 三 | 23 (5–54) | 43 (15–71) |
|
| 非鳞状细胞亚型 | 36 | 4 | 11 (3–26) | ND（无损检测） | 三 | 8 (2–23) | 26 (10–42) |
|
| 卵巢癌 | 1 | 0 | 0 (0–98) | 不适用 | 0 | 0 (0–98) | 不适用 |
|
| 3毫克/千克 | 1 | 0 | 0 (0–98) | 不适用 | 0 | 0 (0–98) | 不适用 |
|
| 10毫克/千克 | 16 | 1 | 6 (0–30) | 1.3+ | 三 | 19 (4–46) | 25 (4–46) |
|
| 所有剂量 | 17 | 1 | 6 (0–29) | | 三 | 18 (4–43) | 22 (2–43) |
|
| 肾细胞癌，10 mg/kg | 17 | 2 | 12 (2–36) | 17, 4 | 7 | 41 (18–67) | 53 (29–77) |
在黑素瘤患者中，每公斤剂量服用1毫克、3毫克和10毫克的52名患者中，有9项客观反应，有效率分别为6%、29%和19%(). 三名黑色素瘤患者获得完全缓解。所有9名有反应的患者在数据分析前至少1年开始治疗，其中5名患者的客观反应持续至少1年。此外，52名黑色素瘤患者中有14名（27%）的病情稳定，至少持续24周。
在非小细胞肺癌患者中，每公斤3毫克和10毫克的剂量有五个客观反应（四个非鳞状亚型患者和一个鳞状亚类型患者），反应率分别为8%和16%。所有五名有客观反应的患者在数据分析前至少24周开始治疗，其中三名患者的反应持续至少24周。另外6名非小细胞肺癌患者的病情稳定，至少持续24周。
在卵巢癌患者中，17人中有1人（6%）有部分反应，3人（18%）病情稳定，持续至少24周，均为10mg剂量。
在肾细胞癌患者中，17名患者中有2名（12%）有客观反应，均为每公斤10毫克剂量，反应持续4个月和17个月。另外7名肾细胞癌患者（41%）的病情稳定，至少持续24周。
药物动力学和药物动力学
在131名接受评估的患者中，抗PD-L1抗体的血清水平以剂量依赖性的方式从每公斤1毫克增加到10毫克。每公斤1毫克、3毫克和10毫克剂量曲线下（0至14天）的几何平均面积分别为每毫升每小时2210、7750和36620微克（变异系数为34至59%）。第一次给药后，这些剂量水平的几何平均峰值水平分别为27、83和272µg/ml（变异系数为30至34%）。根据人群药代动力学估计抗PD-L1抗体的半衰期约为15天。在一个疗程结束时，对29名黑色素瘤患者CD3+外周血单个核细胞上PD-L1受体的占有率进行评估，剂量为每公斤1至10毫克。所有组的受体占用中位数均超过65%(补充附录中的图S2).
讨论
在本研究中，单克隆抗体对免疫抑制配体PD-L1的阻断在转移性非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和卵巢癌患者中产生了持久的肿瘤消退（客观有效率为6-17%）和延长的疾病稳定期（≥24周），包括一些之前接受过广泛治疗的患者。9%的患者在剂量不超过10毫克/千克（含）时发生了被认为与药物相关的3级或4级不良事件。这些发现与PD-L1缺失纯合子小鼠的轻度自身免疫表型一致。28
尽管未对伊普利单抗和抗PD-L1抗体进行直接比较，但据报道，与伊普利单抗相关的毒性作用更为常见且等级更高，与PD-1基因敲除小鼠相比，CTLA-4基因敲除鼠的过度增殖更为严重。6,7,10大多数与抗PD-L1相关的毒性作用与免疫相关。抗PD-L1和抗CTLA-4之间的不良事件谱和频率有所不同，强调了这两种途径的不同生物学特征。29抗PD-L1抗体可观察到输液反应，尽管大多数患者反应轻微。严重结肠炎是一种不良事件，在一些接受易普利木单抗治疗的患者中被认为与药物有关，但在接受抗PD-L1治疗的患者中很少出现。30
49名接受抗PD-L1治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，有5名（10%）的客观反应出乎意料。尽管黑色素瘤和肾细胞癌对癌症免疫治疗（如白细胞介素-2和抗-CTLA-4）有反应，但非小细胞肺癌被认为是非免疫原性的，对免疫治疗反应不良。31抗PD-L1治疗的另一个重要特征是在多种肿瘤类型中反应的持久性。考虑到疾病的晚期和我们研究中患者的以往治疗，这一点尤其值得注意。这种耐用性似乎比用于这些疾病的大多数化疗和激酶抑制剂的耐用性更强，尽管还没有进行直接比较。
由于外周血T细胞表达PD-L1，因此有可能通过抗PD-L1抗体评估体内受体占有率，作为药效学测量。受试剂量的中位数受体占用率超过65%。尽管这些研究提供了抗PD-L1抗体患者靶向参与的直接评估和证据，但外周血受体占用与肿瘤微环境之间的关系仍不清楚。
免疫检查点阻断临床活性的一个主要含义是，对肿瘤抗原产生了显著的内源性免疫反应，这些反应可用于治疗，以介导临床肿瘤对检查点抑制的回归。癌症免疫学的一个新概念是，抑制性配体（如PD-L1）是在免疫攻击时诱导产生的，这种机制称为适应性抵抗。22,32肿瘤免疫抵抗的潜在机制表明，针对阻断PD-1和PD-L1之间相互作用的治疗可能与其他增强内源性抗肿瘤免疫的治疗协同作用。三,4,33更长的随访将确认患者在PD-1和PD-L1之间的通路阻断后是否继续肿瘤控制。这种肿瘤控制可以反映出持续的抗肿瘤免疫反应和产生有效的免疫记忆，从而能够持续控制肿瘤生长。
对阻断免疫调节受体及其同源配体之一的抗体同时进行的临床检测尚未见报道。我们的研究和Topalian等人的同伴研究。，34现在在日记账，显示了使用抗PD-L1和抗PD-1抗体观察到的临床活动模式之间的显著相似性，这验证了该途径在肿瘤免疫抵抗中的作用，并支持其可能是治疗干预的靶点的观点。然而，这两种抗体可能阻断的分子相互作用并不完全相同。抗PD-1抗体阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，而抗PD-L1抗体阻断PD-L1与其配体PD-1和CD80之间的相互作用；后一种相互作用也被证明在体内外下调T细胞反应。35–39尽管在随机试验中没有直接比较这些药物，但抗PD-L1抗体的客观反应频率似乎略低于初始试验中观察到的抗PD-1抗体的客观应答频率。这些发现的意义尚待确定。抗PD-L1的临床适当剂量需要在未来的测试中进一步确定，包括额外的第2阶段剂量范围试验。
我们的研究结果表明，在包括非小细胞肺癌在内的部分晚期癌症患者中，抗体介导的PD-L1阻断可导致持久的肿瘤消退（客观有效率为6-17%）和疾病的长期稳定（24周时为12-41%），免疫治疗无效的肿瘤。这些发现证实了PD-1和PD-L1之间的通路是一些癌症患者治疗干预的重要靶点。需要进行更多的研究，以确定哪些患者可能会有反应，确定合适的临床剂量，并确定以该途径为靶点的肿瘤谱将具有抗肿瘤作用。
致谢
由Bristol-Myers Squibb和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）以及黑色素瘤研究联盟（Topalian博士、Pardoll和Salay女士）的拨款（5R01 CA142779）支持。
我们感谢参与本研究的患者；临床教职员工，包括约翰·霍普金斯大学医学院和西德尼·金梅尔综合癌症中心的谢里兰·卡尔、罗伯特·格雷、玛丽娜·莱科、邓勒、埃文·利普森、贝斯·昂纳斯、爱丽丝·彭斯、威廉·夏夫曼和雷正，以及罗斯韦尔公园癌症研究所的亚历克斯·阿杰和格雷斯·戴伊；首席统计程序员Mubing Li和Michael Tagen（均为Bristol-Myers Squibb）开发PD-L1的人群药代动力学模型；以及StemScientific的Rebecca Turner提供的编辑支持。
脚注
作者提供的披露表格可在NEJM.org上查看本文全文。
参考文献
1.Weiner LM，Surana R，Wang S.单克隆抗体：癌症免疫治疗的多功能平台。Nat Rev免疫学。2010;10:317–327. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2Topalian SL、Weiner GJ、Pardoll DM。癌症免疫治疗已经成熟。临床肿瘤学杂志。2011;29:4828–4836. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 三。Mellman I、Coukos G、Dranoff G。癌症免疫治疗成熟了。自然。2011;480:480–489. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 5Linsley PS、Brady W、Urnes M、Grosmaire LS、Damle NK、Ledbetter JA。CTLA-4是B细胞活化抗原B7的第二个受体。《实验医学杂志》。1991;174:561–569. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Phan GQ，Yang JC，Sherry RM，等。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4阻断在转移性黑色素瘤患者中诱导的癌症回归和自身免疫。美国国家科学院院刊。2003;100:8372–8377. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 7Tivol EA、Borriello F、Schweitzer AN、Lynch WP、Bluestone JA、Sharpe AH。CTLA-4的缺失导致大量淋巴增殖和致命的多器官组织破坏，揭示了CTLA-4具有重要的负调控作用。免疫。1995;三:541–547.[公共医学][谷歌学者] 8Leach DR，Krummel MF，Allison JP。通过CTLA-4阻断增强抗肿瘤免疫。科学。1996;271:1734–1736.[公共医学][谷歌学者] 9Hodi FS、O'Day SJ、McDermott DF等。伊普利单抗改善转移性黑色素瘤患者的生存率。N英格兰医学杂志。2010;363:711–723.[勘误表，《新英格兰医学杂志》2010；363:1290.][PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10Nishimura H，Nose M，Hiai H，Minato N，Honjo T。通过破坏编码ITIM基序结合免疫受体的PD-1基因，发展狼疮样自身免疫性疾病。免疫。1999;11:141–151.[公共医学][谷歌学者] 11Okazaki T、Honjo T.PD-1和PD-1配体：从发现到临床应用。国际免疫学。2007;19:813–824.[公共医学][谷歌学者] 12Dong H，Zhu G，Tamada K，Chen L.B7-H1，B7家族的第三个成员，共同刺激T细胞增殖和白细胞介素-10分泌。自然医学。1999;5:1365–1369.[公共医学][谷歌学者] 13Freeman GJ，Long AJ，Iwai Y等。一个新的B7家族成员参与PD-1免疫抑制受体导致淋巴细胞活化的负调控。《实验医学杂志》。2000;192:1027–1034. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14Tseng SY，Otsuji M，Gorski K，et al.B7-DC，一种新型树突状细胞分子，对T细胞具有强大的共刺激特性。《实验医学杂志》。2001;193:839–846. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15Latchman Y、Wood CR、Chernova T等。PD-L2是PD-1的第二配体，抑制T细胞活化。自然免疫学。2001;2:261–268.[公共医学][谷歌学者] 16Dong H，Strome SE，Salomao DR，等。肿瘤相关B7-H1促进T细胞凋亡：一种潜在的免疫逃避机制。自然医学。2002;8:793–800.[勘误表，《国家医学》2002；8:1039.][公共医学][谷歌学者] 17Iwai Y、Ishida M、Tanaka Y、Okazaki T、Honjo T、Minato N。PD-L1对肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的作用以及通过PD-L1阻断肿瘤免疫治疗。美国国家科学院院刊。2002;99:12293–12297. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Zou W，Chen L.抑制肿瘤微环境中的B7家族分子。Nat Rev免疫学。2008;8:467–477.[公共医学][谷歌学者] 19Curiel TJ，Wei S，Dong H，等。阻断B7-H1可提高髓系树突状细胞介导的抗肿瘤免疫。自然医学。2003;9:562–567.[公共医学][谷歌学者] 20Fife BT、Pauken KE、Eagar TN等。PD-1和PD-L1之间的相互作用通过阻断TCR诱导的停止信号促进耐受性。自然免疫学。2009;10:1185–1192. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 21Hino R、Kabashima K、Kato Y等。程序性细胞死亡-1配体1的肿瘤细胞表达是恶性黑色素瘤的预后因素。癌症。2010;116:1757–1766.[公共医学][谷歌学者] 22Taube JM，Anders RA，Young JD，等。人类黑素细胞损伤中B7-H1表达的炎症反应的结肠化支持免疫逃逸的适应性抵抗机制。科学与运输医学。2012;4127ra37年。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Oken MM、Creech RH、Tormey DC等。东方合作肿瘤组织的毒性和反应标准。美国临床肿瘤学杂志。1982;5:649–655.[公共医学][谷歌学者] 24Therase P、Arbuck SG、Eisenhauer EA等。评估实体肿瘤治疗反应的新指南：欧洲癌症研究与治疗组织、美国国家癌症研究所、加拿大国家癌症研究院。美国国家癌症研究所杂志。2000;92:205–216.[公共医学][谷歌学者] 26Brahmer JR、Drake CG、Wollner I等。难治性实体瘤中单药抗程序性死亡-1（MDX-1106）的一期研究：安全性、临床活性、药效学和免疫学相关性。临床肿瘤学杂志。2010;28:3167–3175. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27Wolchok JD，Hoos A，O'Day S等。实体肿瘤免疫治疗活性评估指南：免疫相关反应标准。临床癌症研究。2009;15:7412–7420.[公共医学][谷歌学者] 28Dong H，Zhu G，Tamada K，Flies DB，van Deursen JM，Chen L.B7-H1确定肝内CD8（+）T淋巴细胞的积累和缺失。免疫。2004;20:327–336.[公共医学][谷歌学者] 29Ribas A、Camacho LH、Lopez-Berestein G等。抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单克隆抗体CP-675206在一期试验中的抗黑色素瘤活性和自我反应。临床肿瘤学杂志。2005;23:8968–8977.[公共医学][谷歌学者] 30Beck KE、Blansfield JA、Tran KQ等。抗体阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4后癌症患者的肠炎。临床肿瘤学杂志。2006;24:2283–2289. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31霍尔特·GE、波达克·ER、雷兹·LE。免疫治疗作为非小细胞肺癌的治疗策略。治疗。2011;8:43–54. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32Gajewski TF，Louahed J，Brichard VG。与临床活动相关的黑色素瘤基因特征：开启癌症免疫治疗的潜在线索。癌症杂志。2010;16:399–403.[公共医学][谷歌学者] 33.Sharma P、Wagner K、Wolchok JD、Allison JP。具有生存益处的新型癌症免疫治疗药物：最近的成功和下一步行动。Nat Rev癌症。2011;11:805–812. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 34Topalian SL、Hodi FS、Brahmer JR等。癌症中抗PD-1抗体的安全性、活性和免疫相关性。N英格兰医学杂志。2012;366:2443–2454. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35Park JJ、Omiya R、Matsumura Y等。B7-H1/CD80相互作用是诱导和维持外周T细胞耐受所必需的。鲜血。2010;116:1291–1298. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 36Paterson AM、Brown KE、Keir ME等。体内程序性死亡-1配体1:B7-1途径抑制糖尿病效应T细胞。免疫学杂志。2011;187:1097–1105. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 37.Yang J，Riella LV，Chock S，等。新型共刺激程序性死亡配体1/B7.1通路在体内具有抑制同种免疫反应的功能。免疫学杂志。2011;187:1113–1119. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38Butte MJ、Keir ME、Phamduy TB、Sharpe AH、Freeman GJ。程序性死亡-1配体1与B7-1共刺激分子特异性相互作用，抑制T细胞反应。免疫。2007;27:111–122. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 39.Butte MJ、Peña-Cruz V、Kim MJ、Freeman GJ、Sharpe AH。人PD-L1和B7-1的相互作用。分子免疫学。2008;45:3567–3572. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
