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血液学。2013年2月；98(2): 255–263.
doi（操作界面）：10.3324/血液.2012.066209
预防性维修识别码：项目经理3561433
PMID：22929980

起源于生发中心的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者BCL2级移位的结果很差，无论MYC公司状态：国际DLBCL rituximab-CHOP联盟项目研究报告

卡洛·维斯科,1中，2 亚历山大·桑科夫,三 子君Y.Xu-Monette,1 罗伯托·米兰达,1 玉川台,4 阎丽,4 刘伟民,4 伊曼纽尔·S·G·d·阿莫尔,2 李勇,5 圣地亚哥蒙特斯-莫雷诺,6 凯伦·戴布克,7 四月秋,8 阿提利奥·奥拉齐,9 尤利祖,10 戈文德·巴加特,11 王欢游,12 切丽·H·邓菲,13 埃里克·D·希斯,14 十、Frank Zhao,15 威廉WL。崔,16 赵晓英,17 J.Han van Krieken先生,18 秦晃,19 艾未云,20 斯泰西·奥尼尔,13 毛里利奥·蓬佐尼,21 安德烈斯·杰姆·费雷里,21 布拉德·S·卡尔,22 简·N·温特,23 罗纳德·S·戈,24 斯蒂芬·迪恩霍夫,三 米盖尔·皮利斯,6 迈克尔·B·莫勒,25 林武（Lin Wu）,4 L.杰弗里·梅德罗斯,1和肯·H·杨1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

通过基因表达谱分析，弥漫性大B细胞淋巴瘤可分为生发中心和活化B细胞亚型，在利妥昔单抗-CHOP治疗后预后不同。先前公认的预后标志物的重要性，如Bcl-2蛋白表达和BCL2级基因异常，在新的治疗时代受到了质疑。我们分析了Bcl-2蛋白的表达BCL2级和MYC公司间期荧光检测基因异常就地327例患者的杂交从头开始用利妥昔单抗CHOP治疗的疾病。隔离BCL2级和MYC公司重排并不能预测我们患者的整体预后，而只能预测淋巴瘤生发中心亚型患者的预后。孤立性心脏病的预后相关性MYC公司重排比BCL2级分离的易位，但可能受到罕见重排的限制。八名双发淋巴瘤患者中有七名患者的生发中心亚型预后较差。分离出的生发中心亚型患者BCL2级易位患者的预后明显比无易位患者差BCL2级重新安排(P（P）=0.0002），其结果与活化B细胞亚型患者相似(P（P）=0.30），但不如双发淋巴瘤患者的预后差(P（P）<0.0001). 生发中心亚型淋巴瘤患者中Bcl-2蛋白过度表达与不良预后相关，但多变量分析表明，这取决于BCL2级易位。患者的基因表达谱BCL2级重排是独特的，显示了在阴性对应物中沉默的通路的激活。BCL2级易位生发中心亚型患者在利妥昔单抗-CHOP治疗后预后较差，与MYC公司但联合基因断裂的存在显著地克服了孤立病变的预后相关性。

介绍

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组异质性肿瘤，具有不同的临床、免疫表型和遗传异常以及高度可变的预后。1识别DLBCL类别中的不同亚组有助于预测和治疗策略。根据基因表达谱（GEP），DLBCL可分为生发中心B细胞（GCB）、活化B细胞（ABC）和未分类亚型，2-4使用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗后的结果不同。三-5

t（14；18）（q32；q21）已在18–20%的从头开始DLBCL。6-9很少，BCL2级易位到Ig轻链(IgK、IgL)基因座，作为t（2；18）（p11；q21.3）或t（18；22）（q21.3；q11）的一部分，同样导致Bcl-2过度表达。BCL2级易位在GCB亚型中更常见，而18q21位点扩增在DLBCL的ABC亚型中更加常见。三,8,10

预后意义BCL2级放大或移位从头开始DLBCL在CHOP单独治疗、不使用利妥昔单抗的时代是有争议的。11-20关于预后意义的一些数据BCL2级最近，接受R-CHOP治疗的患者出现了畸变，有两项研究报告称BCL2级基因重排对DLBCL患者生存的影响。21,22另一方面，t（14；18）或变体和MYC公司在接受R-CHOP治疗的DLBCL患者中，被称为双重命中淋巴瘤的重排一直与不良结果相关。23-25

Bcl-2蛋白表达似乎仅与BCL2级荧光分析的基因异常就地杂交（FISH），因为Bcl-2在DLBCL病例中的表达数量高于携带t（14；18）的肿瘤（q32；q21）。10-12的确，在没有BCL2级移位、18q21的扩增和/或核因子κB（NF-κB）通路的激活可导致Bcl-2蛋白过度表达。26Bcl-2表达的预后意义也存在争议，不同研究之间的比较因阳性细胞的不同切段的选择和治疗的可变性而受阻。在接受R-CHOP治疗的患者中，Bcl-2蛋白与预后无关，5,27由于添加利妥昔单抗似乎可以提高Bcl-2阳性患者的生存率，28-30明显消除了利妥昔单抗之前发现的Bcl-2阳性和Bcl-2阴性患者之间的差距。然而，在最近的一项研究中，GCB-DLBCL中Bcl-2的表达与较差的结果相矛盾。22

本研究的目的是研究BCL2级大量患者的基因畸变和Bcl-2表达从头开始DLBCL，统一接受R-CHOP治疗MYC公司GEP表征可用。

设计和方法

患者

我们研究了327例以前未经治疗的患者从头开始DLBCL于2002年1月至2009年10月诊断，作为国际DLBCL Rituxan-CHOP联盟项目研究的一部分收集。对这些病例进行Bcl-2蛋白表达分析BCL2级和MYC公司进行基因异常和基因表达谱分析（GEP）。所有病例均由一组血液病理学家（SMM、MAP、MBM、AT和KHY）审查，并根据世界卫生组织分类标准确认诊断，由于这些类型淋巴瘤的独特生物学特征，原发性皮肤和原发性中枢神经系统DLBCL被排除在分析之外。所有患者均为成人，人类免疫缺陷病毒阴性，有足够的临床数据和临床随访。本研究中的患者接受了R-CHOP（n=291，89%）或R-CHOP样方案（n=36，11%；CHOP方案采用了不同的蒽环类药物，即诺文通或表阿霉素）。所有患有晚期疾病的患者每21天接受6（92%）或8（8%）个周期的治疗，无论是否对残留疾病或初始巨大疾病进行放射治疗；局部病例接受至少3个周期的放疗或6个周期的不放疗。目前的研究得到了每个参与中心的机构审查委员会的批准，整个合作研究也得到了美国德克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学安德森癌症中心机构审查委员会（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的批准。

Bcl-2的免疫组织化学和截止值测定

使用单克隆抗Bcl-2抗体（Clone-124，Dako，Carpindia，CA，USA）和标准免疫组织化学方法评估所有患者的Bcl-2蛋白表达。福尔马林固定的石蜡包埋组织载玻片经过脱蜡和热诱导抗原回收技术。使用内源性生物素阻断试剂盒（Ventana）减少背景染色。在抗原检索和一级抗体培养后，使用二氨基联苯胺免疫过氧化物酶检测试剂盒（Ventana）在Ventana-ES仪器中完成反应。在不了解患者生存率、临床数据或GEP数据的情况下确定免疫反应性。除了每个贡献中心的血液病理学家外，由四名血液病理学家/病理学家组成的小组对样本进行了独立分析，并通过在多头显微镜下进行联合审查来解决分歧。在组织微阵列核心中，四到五个区域中平均有300-400个细胞被计数。在进行受试者操作特征（ROC）曲线分析以评估Bcl-2蛋白在识别不同总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）患者中的鉴别准确性时，肿瘤细胞染色百分比≥50%被视为阳性。50%的值是根据ROC曲线下面积（AUROC）的分析确定的，在我们的患者中对OS和PFS的区分具有最大的特异性和敏感性（AUROC=0.564，P（P）OS=0.017，AUROC=0.564，P（P）=0.015（对于PFS）。31

基因表达谱分析

使用HighPure石蜡RNA提取试剂盒（Roche Applied Science）从327个福尔马林固定的石蜡包埋的组织样品中提取RNA。50毫微克RNA转录成cDNA，使用WT-Ovation™FFPE系统（Nugen）进行线性扩增，在所有情况下，使用FL-Ovatation™cDNA生物素模块V2（Nugen）标记生物素。对于基因芯片杂交，将5μg WT-Ovation扩增的cDNA应用于HG-U133 Plus 2.0基因芯片（Affymetrix）并杂交过夜。根据制造商的建议，使用Fluidic Station 450和GeneChip Scanner 3000（Affymetrix）对基因芯片进行清洗、染色和扫描。为了进行数据分析和分类，生成微阵列DQN（完美匹配和失配强度差异的修剪平均值，带分位数归一化）信号，并将其归一化为β分布的分位数，参数p=1.2和q=3如前所述。32贝叶斯模型也用于确定类别概率。分类模型建立在之前生成的47对福尔马林固定石蜡包埋组织样本数据集的基础上，新鲜冷冻组织的置信率为90-100%，福尔马林固埋石蜡包藏组织的置信度为92-100%。通过使用基因表达综合数据库（GEO）GSE#10846中的LLMPP数据集，验证并证明了本研究中开发的相同方法的适用性，该数据库中有181名CHOP治疗的DLBCL患者和233名RCHOP治疗的新鲜冷冻样本DLBCL病人。三,4

BCL2和MYC基因重排的荧光原位杂交

FISH是使用特定于当地的标识符进行的BCL2级根据Vysi协议，在石蜡包埋组织切片上使用双色、断裂部分探针（07J75-001，来自美国伊利诺伊州唐纳斯·格罗夫市Vysi）。鱼类MYC公司基因是用一个地方特异性标识符进行的IGH/MYC/CEP8个三色双融合探头（来自Vysi的DFP，05J75-001），由于前者在识别替代品（非-IGH公司)C-MYC公司重组伙伴，一个特定于本地的标识符MYC公司双色分离探针（BP，05J91-001，来自Vysi）。异常FISH信号被记录为显示异常的细胞百分比。考虑病例重排（“断裂”）的截止分数是参考病例中分裂细胞核的平均+3 SD（即>3%）。高水平的18q21扩增被定义为存在10个以上的基因信号或至少5个基因信号的紧密簇。五块扁桃体切片作为对照。为了评估再现性，对80例患者的两名观察者所得结果进行了盲法比较，结果显示，断裂（κ=1）和增益（κ=0.91）完全一致。

验证集

为了验证我们在独立系列病例中预测生存率的观察结果，我们分析了第二组120例存档DLBCL病例，这些病例与第一组相似，除了MYC公司不可用的分析（GCB 49%，ABC 40%，未分类11%；BCL2级易位率18%；Bcl-2过度表达（54%）。所有这些患者均接受了R-CHOP治疗，并采用了与第一队列患者相同的选择标准。验证集中患者的临床特征与测试集中的患者无显著差异。

统计分析

遵循预定义的标准，33PFS是从诊断时到任何原因导致的进展或死亡时进行测量的。从诊断到最后随访或任何原因导致的死亡，对OS进行测量。生存分析仅包括随访时间超过12个月的患者。PFS和OS的精算概率采用Kaplan–Meier方法确定，差异采用对数秩和检验进行比较。多变量分析采用Cox比例手模型。χ2采用检验或Mann-Whitney检验来评估变量之间的差异。使用κ统计量评估FISH的观察者间一致性；κ值>0.75意味着非常一致。除使用SPSS 18.0（美国伊利诺伊州芝加哥市SPSS Inc.）进行的ROC和κ统计外，所有统计计算均使用StatView（美国加利福尼亚州伯克利市Abacus Concepts）进行。

结果

患者特征和结果

诊断时患者的中位年龄为62岁（范围为18-86岁）。其临床特征见表1幸存者的平均随访时间为48个月（中位数46；范围12-113）。327例患者中只有322例被纳入生存分析，因为研究标准要求至少随访12个月。该研究队列中322例患者的3年OS率为70%±3%，3年PFS率为58%±3%。在常见的临床相关预后变量中，国际预后指数（IPI）风险组0-2与3-5 (P（P）<0.0001），IPI中的所有单一变量均与OS和PFS显著相关。GCB亚型患者的3年OS和PFS明显优于ABC亚型淋巴瘤患者（OS：75%±4%与分别为65%±5%，P（P）=0.003; PFS:65%±4%与分别为52%±4%，P（P）=0.003).

表1。

327例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者的临床特征和治疗反应BCL2级基因重排[t（14；18）或其变体]。

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基因表达谱确定的亚组中的BCL2和MYC基因

60名患者（18.3%）患有DLBCLBCL2级基因易位，50例（15.3%）BCL2级基因扩增。以下人员的在场BCL2级除Ann-Arbor期（70%）外，易位与诊断时的任何临床预后变量无关与49%的患者处于III-IV期，P（P）=0.004），如所示表1如预期，BCL2级易位与GCB亚型显著相关（84%，P（P）<0.0001），而收益主要出现在ABC亚型（70%，P（P）<0.0001）。MYC公司在27名患者（8%）中发现了重排，其中8名患者伴有BCL2级易位，代表双重打击淋巴瘤。这八名双重淋巴瘤患者中有七名（88%）患有GCB-DLBCL，所有患者在开始治疗后的12个月内均进展或复发(图1A). 患有以下疾病的患者MYC公司休息时间在有或无休息时间的患者中平均分布BCL2级易位(P（P）=0.11），但在GCB亚型组中更常见（16例，70%）。

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DLBCL患者根据(A类)的存在BCL2级单独或伴随易位MYC公司按GEP定义的子组分层的断裂；(B类)BCL2级在验证集中，易位与GEP亚组分层。DHL：双发淋巴瘤。

患者的OS和PFS比率BCL2级易位与无易位的患者相似BCL2级移位，与MYC公司状态。当我们将分析局限于GCB亚型时BCL2级在没有MYC公司与未接受治疗的GCB患者相比，休息的患者预后明显较差BCL2级易位（3年PFS为53%与分别为76%；P（P）=0.0002). 患者的结局BCL2级重排的GCB亚型与DLBCL ABC亚型患者相似（52%，P（P）=0.30），但仍优于双发淋巴瘤患者(P（P）<0.0001,图1A). 这一发现在我们120名患者的验证数据集中得到了证实，其中BCL2级易位，但在整个队列中没有预测性(P（P）OS=0.05；P（P）=0.11（PFS），是GCB亚型中的不利变量(P（P）OS和PFS均为0.01，图1B).

以下人员的在场MYC公司19例无伴发患者的独处BCL2级移位与PFS受损无关(P（P）=0.70）或OS(P（P）=0.66），但与低OS相关(P（P）=0.03），但不包括PFS(P（P）=0.22），在GCBDLBCL患者中（仅9例分离MYC公司休息）。如所示图1A,BCL2级和MYC公司每次重排都会对GCB-DLBCL患者的预后造成累积的负面影响，而对ABC-DLBCL病人的预后没有影响。

BCL2级在所有亚组患者中，增益均无预后。特别考虑高水平扩增没有额外的预后价值。

Bcl-2蛋白表达、临床特征、荧光原位杂交和基因表达谱分析

除年龄外，我们的患者在发病时的所有常见临床特征均与Bcl-2蛋白表达无显著相关性，年龄较大的患者Bcl-2阳性率更高（≥60岁，P（P）=0.02). Bcl-2蛋白在GEP-和FISH定义的亚组中的表达如图2.患者中阳性细胞的数量BCL2级易位率明显高于非易位患者（范围10-100%；中位数90%）BCL2级易位（范围0-100%；中位数60%）。

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根据GEP和FISH分析，327例DLBCL患者中Bcl-2表达分布的方框图。报道P（P）这些值是通过Mann-Whitney检验计算得出的。仅报告了显著差异。SD=标准偏差。(A类)GEP定义亚组中Bcl-2蛋白的表达；(B类)Bcl-2蛋白表达与BCL2级和MYC公司GEP定义亚组的基因畸变。UC：未分类；DHL：双发淋巴瘤。

Bcl-2蛋白表达与PFS恶化显著相关(P（P）=0.01）和OS(P（P）=0.02），但当患者根据GEP定义的亚型进行分组时，我们观察到较高的Bcl-2表达与GCB亚组中显著较低的PFS相关(P（P）=0.04），但不在ABC子组中(P（P）=0.57），如所示图3.

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根据GEP定义的亚组中Bcl-2蛋白的表达，DLBCL患者的总体生存率和无进展生存率。

图4说明Bcl-2蛋白表达对有或无预后影响BCL2级易位，表明Bcl-2表达不能作为t（14；18）及其变异体评估预后的替代物（另见多变量分析）。这些曲线是在从分析中排除双重命中淋巴瘤患者后获得的，因为这些患者与Bcl-2过度表达有关(图2)，可能代表了一个混淆的变量。当我们在验证组患者中测试这一发现时MYC公司分析不可用，Bcl-2蛋白表达的预后相关性再次依赖于BCL2级基因状态，尽管由于数量较少（58例GCB-DLBCL患者，20例BCL2级易位，只有3个不表达Bcl-2）。

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103例GCB-DLBCL患者的总生存率和无进展生存率，根据Bcl-2蛋白表达和BCL2级易位。双重淋巴瘤患者被排除在本分析之外。对于操作系统：P（P）=0.79和P（P）分别在A和B、C和D之间=0.58；P（P）=0.23和P（P）A和D之间以及B和C之间分别为0.04。对于PFS：P（P）=0.61和P（P）分别在A和B、C和D之间=0.94；P（P）=0.01和P（P）分别在A和D、B和C之间=0.01。

多元分析

对所有137例DLBCL GCB亚型患者的多元分析表明BCL2级易位（HR 0.40，95%CI:0.18-0.89；P（P）=0.02），但不表达Bcl-2（HR 1.01，95%CI:0.45-2.21；P（P）=0.98),MYC公司断裂（HR 0.25，95%CI:0.10-0.59；P（P）=0.001），IPI得分（HR 0.41，95%CI:0.20-0.84；P（P）=0.01），与患者预后独立相关。将年龄作为连续参数计算每个分子特征后，结果没有修改。34然而，两者都是BCL2级和MYC公司当排除双命中淋巴瘤患者时，重排失去了预测能力，这意味着双基因断裂的存在克服了GCB-DLBCL中孤立病变的重要性。

生发中心B细胞淋巴瘤伴或不伴t（14；18）患者的基因表达差异

发现四个和四十四个基因存在差异表达（>1.5倍和P（P）<0.005）在有或无DLBCL患者中BCL2级易位包括GCB和ABC亚型。然而，在GCB组中，只有43个基因在有或无GCB的患者中差异表达BCL2级易位(图5A). 这些基因中的大多数（72%）具有信息性。正如预期，BCL2级在易位病例中高表达MME公司（CD10）基因。BCL11A型，一个癌基因，位于2p16.1c-继电器基因座和作为转录抑制物的功能，在患有BCL2级移位的肿瘤。两者都不是BCL11A型也不是c-REL公司在ABC亚组中增加BCL2级易位(图5B).

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DLBCL患者的基因表达谱和代表性FISH分析。(A类). 139例GCB-DLBCL患者的基因表达谱根据是否存在BCL2级易位；(B类). 80例DLBCL患者的基因表达谱BCL2级GCB-DLBCL（n=78）和ABC-DLBCL之间的易位分层（n=12）；(C类). 代表性鱼类BCL2级使用位置特异性标识符进行放大（上部图像）和移位（下部图像）BCL2级双色分体式探头。

有趣的是，一些基因在BCL2级易位组参与血管生成和炎症反应的控制(AIMP1、PPIA，以及ALOX公司)而其他则参与促进凋亡或调节B细胞信号(STK17A、RALGPS2、NCOA3、STRBP，以及ZNF117型).35-37

讨论

我们解决了BCL2级大量DLBCL患者经R-CHOP均匀治疗后的畸变及其与Bcl-2蛋白表达的关系MYC公司基因状态和分子特征根据GEP分析。我们能够确定BCL2级DLBCL不同亚型的基因，与伴发基因无关MYC公司畸变。我们发现BCL2级移位，在没有MYC公司破裂与GCB-DLBCL患者亚群的不良预后相关，这些患者的预后与ABC-DLBCL相似。随之而来的MYC公司breaks（双发淋巴瘤）进一步恶化了这些患者的预后。Bcl-2蛋白表达的作用似乎依赖于其与BCL2级易位，如多元分析和存活曲线所示(图4). 最后，BCL2级增益在ABC-DLBCL中更常见，并不影响预后。

根据FISH分离探针分析确定BCL2级易位从头开始DLBCL为18.3%。这个BCL2级在34.5%的病例中发现，易位几乎完全与GCB-DLBCL有关(表1)，与其他报告类似。三,4,8,38九起ABC-DLBCL窝藏案BCL2级移位（其中一个是双发淋巴瘤）BCL2级ABC DLBCL易位对这些患者的PFS没有影响。优先发生的BCL2级GCB亚组的重排及其对该亚组生存的影响表明BCL2级移位可能是GCB-DLBCL发病机制中的一个重要初始事件。

影响BCL2级在我们的系列中，生存率的易位不能用患者临床特征的差异来解释，因为BCL2级易位和IPI风险组(P（P）=0.90,表1). GCB-DLBCL患者和BCL2级易位的结果与ABC-DLBCL患者相似，而GCB-DLBCL的其余患者没有BCL2级易位患者的PFS非常好(图1). 预后的作用BCL2级易位似乎独立于伴随的MYC公司在分析中排除双发淋巴瘤患者时也会出现畸变(图1A). 然而，双基因断裂（双命中淋巴瘤）的存在使孤立BCL2或MYC公司损伤。确认之前的发现，23-25我们能够在我们的系列中展示联合激活MYC公司（促进细胞增殖）和BCL2级（阻断细胞死亡），它与GCB亚型相关，是该亚组患者中与IPI风险组一起的最强预后变量，如我们的多变量分析所概述，并在图1A.

在这个系列中，半数GCB-DLBCL患者和72%ABC-DLBCL的患者中Bcl-2蛋白过度表达(图2)，与其他系列一致。18,39然而，正如R-CHOP治疗时代其他人已经观察到的那样，Bcl-2过度表达仅在GCB亚型中具有预后价值。22,40在本研究中，我们已经表明，GCB亚组中Bcl-2表达的预后影响与伴随的BCL2级易位。有或无Bcl-2蛋白表达的患者不受影响BCL2级易位(图4)这是在排除双重淋巴瘤患者后得出的结果。

伊克巴尔等。22最近发表了一项与我们通过GEP分析分类的患者的研究类似的分析，证实了在GCB亚群中观察到Bcl-2蛋白的预后意义，而不是在ABC-DLBCL中。与我们的研究结果不同，在他们的研究中BCL2级在GCB亚群中，易位无不良反应。我们认为有几个因素可能导致BCL2级我们研究中的易位与Iqbal的研究相比。首先，GCB-DLBCL和BCL2级伊克巴尔的研究中的重新安排显然很低，无法得出以下结论：BCL2级易位和Bcl-2蛋白表达，类似于我们在验证集中在20名此类患者中观察到的情况。22其次，Iqbal的研究中Bcl-2蛋白的表达与GCB-DLBCL的不良临床预后因素（III-IV期，乳酸脱氢酶升高，高IPI风险组）显著相关，而我们的研究并非如此。最后，没有提到排除可能混淆的DLBCL亚型，如双重打击淋巴瘤、原发性皮肤或原发性中枢神经系统DLBCL。我们也承认文献中关于BCL2级重排或蛋白表达很可能与不同研究之间在Bcl-2染色和评分方面缺乏一致性有关。此外，不同系列患者的特征、临床试验中未出现的病例管理差异、有关结果的数据收集、，有时短的随访时间也可能导致不同的结果。

我们的GEP分析显示BCL2级易位在重要复发致癌事件方面存在显著差异，这可能导致GCB-DLBCL患者亚组的不良结果BCL2级易位。上调BCL11A型基因只出现在BCL2级易位(图5).BCL11A型与…合作c-继电器B细胞淋巴瘤，19,41和放大c-继电器据报道，该基因座在GCB-DLBCL亚型中更常见，其中16%的病例中发现了该基因座，三但没有进一步的描述。这些病例可能与我们的GCB-DLBCL亚组相对应BCL2级易位过度表达BCL11A型在ABC亚组中，c-Rel/NF-κB通路也可被组成性激活，三,4,26这应该是该亚组相对较差结果的原因。另一方面，预后良好的GCB基因表达特征值得注意，因为GCB亚组在其他方面降低了NF-κB信号通路的活性。因此，在我们的GCB-DLBCL亚组中NF-κB途径的激活表现为BCL2级易位和不良结果需要进一步研究，特别是针对GCB-DLBCL亚群中BCL11A扩增。

我们确认，GCB-DLBCL患者的结果应根据MYC公司和BCL2级基因。而MYC公司重排相当罕见，很少作为唯一的遗传异常发现，其临床相关性主要与双重打击机制有关，BCL2级GCB亚型患者中有相当一部分出现了重排，这些患者的预后与ABC亚型患者相似。我们的结果证实了DLBCL的GCB和ABC亚型具有不同的病因，并支持对不同亚型进行进一步分类的理由。

致谢

我们感谢由病理学家、血液学家和临床医生组成的联合项目团队，以及每个贡献中心的主治医师的支持。我们感谢我们的患者、以前和现在的血液病理学和血液学/肿瘤学研究员的支持。2011年12月12日，在圣地亚哥举行的2011年ASH会议上，这项工作的摘要作为口头交流提交。

基金：CV是一名血液学家，由意大利维琴察圣博托罗医院和德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心提供支持。ZYXM是得克萨斯大学MD安德森癌症中心Shannon Timmins白血病奖学金的获得者。AT是Stiftung zur Krebsbekaempfung Zurich Grant 269奖的获得者。KHY得到了德克萨斯大学MD安德森癌症中心机构研发基金、机构研究拨款奖、MD安德森癌症中心SPORE研究发展计划奖、冈德森·路德医学基金会奖、MDACC与罗氏、HTG分子和Daiichi Sankyo的合作基金以及Forward淋巴瘤基金的支持。这项研究也得到了NCI/NIH的部分支持（R01CA138688、1RC1CA146299和P50CA142509）。

脚注

作者和披露：作者提供了有关作者身份、贡献、财务和其他信息披露的信息，可通过本文的在线版本访问www.haematologica.org.

工具书类

1Swerdlow SH、Campo E、Harris NL、Jaffe ES、Pileri SA、Stein H。WHO造血和淋巴组织肿瘤分类.法国里昂，IARC出版社；2008[谷歌学者]
2Alizadeh AA、Eisen MB、Davis RE、Ma C、Lossos IS、Rosenwald A等。通过基因表达谱确定不同类型的弥漫性大B细胞淋巴瘤.自然. 2000;403(6769)：503-11[公共医学][谷歌学者]
三。Rosenwald A、Wright G、Chan WC、Connors JM、Campo E、Fisher RI等。分子分析在预测弥漫性大B细胞淋巴瘤化疗后生存率中的应用.N英格兰J医学. 2002;346(25):1937-47 [公共医学][谷歌学者]
4Wright G、Tan B、Rosenwald A、Hurt EH、Wiestner A、Staudt LM。基于基因表达的弥漫性大B细胞淋巴瘤临床不同亚群诊断方法.《美国科学院院刊》. 2003;100(17):9991-6[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
5Fu K、Weisenburger DD、Choi WW、Perry KD、Smith LM、Shi X等人。在标准化疗中添加利妥昔单抗可提高弥漫性大B细胞淋巴瘤生发中心B细胞样和非生发中心B细胞样亚型的生存率.临床肿瘤学杂志. 2008;26(28):4587-94 [公共医学][谷歌学者]
6Weiss LM、Warnke RA、Sklar J、Cleary ML。恶性淋巴瘤t（14；18）染色体易位的分子分析.N英格兰J医学. 1987;317(19):1185-9 [公共医学][谷歌学者]
7Hill ME、MacLennan KA、Cunningham DC、Vaughan HB、Burke M、Clarke P等人。弥漫性大细胞非霍奇金淋巴瘤BCL-2表达和BCL-2主要断点区重排对预后的意义：英国国家淋巴瘤调查研究.血液. 1996;88(三):1046-51 [公共医学][谷歌学者]
8Huang JZ、Sanger WG、Greiner TC、Staudt LM、Weisenburger DD、Pickering DL等。t（14；18）定义了具有生发中心B细胞基因表达谱的弥漫性大B细胞淋巴瘤的独特亚群.血液. 2002;99(7):2285-90 [公共医学][谷歌学者]
9津本Y、科斯曼J、杰菲E、克罗斯CM。bcl-2基因在人滤泡性淋巴瘤中的作用.科学类. 1985;228(4706):1440-3 [公共医学][谷歌学者]
10Iqbal J、Sanger WG、Horsman DE、Rosenwald A、Pickering DL、Dave B等。BCL2易位在生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤中定义了一个独特的肿瘤亚群.美国病理学杂志. 2004;165(1):159-66[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
11Gascoyne RD、Adomat SA、Krajewski S、Krajewska M、Horsman DE、Tolcher AW等人。弥漫性侵袭性非霍奇金淋巴瘤Bcl-2蛋白表达及基因重排的预后意义.血液. 1997;90(1):244-51 [公共医学][谷歌学者]
12Kramer MH、Hermans J、Wijburg E、Philippo K、Geelen E、van Krieken JH等。弥漫性大B细胞淋巴瘤BCL2、BCL6和MYC重排的临床相关性.血液.1998年；92(9)：3152-62[公共医学][谷歌学者]
13Martinka M、Comeau T、Foyle A、Anderson D、Greer W。滤泡性小裂细胞淋巴瘤和弥漫性大细胞淋巴瘤t（14；18）和bcl-2基因表达的预后意义.临床投资医学. 1997;20(6):364-70 [公共医学][谷歌学者]
14Vitolo U、Gaidano G、Botto B、Volpe G、Audisio E、Bertini M等。71例B型弥漫性大细胞淋巴瘤bcl-6、bcl-2、c-myc和6q缺失的重新排列.肿瘤学年鉴.1998年；9(1):55-61 [公共医学][谷歌学者]
15Offit K、Koduru PR、Hollis R、Filippa D、Jhanwar SC、Clarkson BC等人。弥漫性大细胞淋巴瘤18q21重排的发生率及其临床意义.英国血液学杂志. 1989;72(2):178-83 [公共医学][谷歌学者]
16Yunis JJ、Mayer MG、Arnesen MA、Aeppli DP、Oken MM、Frizzera G。bcl-2等基因改变与大细胞淋巴瘤预后的关系.N英格兰J医学. 1989;320(16):1047-54 [公共医学][谷歌学者]
17Tang SC、Visser L、Hepperle B、Hanson J、Poppema S。83例弥漫性大细胞非霍奇金淋巴瘤bcl-2-MBR基因重排及蛋白表达的临床意义.临床肿瘤学杂志. 1994;12(1):149-54 [公共医学][谷歌学者]
18Barrans SL、Evans PA、O'Connor SJ、Kendall SJ、Owen RG、Haynes AP等。t（14；18）与生发中心衍生的弥漫性大B细胞淋巴瘤相关，是预后的有力预测因子.临床癌症研究. 2003;9(6):2133-9 [公共医学][谷歌学者]
19Bea S、Colomo L、Lopez-Guillermo A、Salaverria I、Puig X、Pinyol M等人。弥漫性大B细胞淋巴瘤染色体失衡的临床病理意义及预后价值.临床肿瘤学杂志. 2004;22(17):3498-506 [公共医学][谷歌学者]
20Obermann EC、Csato M、Dirnhofer S、Tzankov A。BCL2基因畸变作为非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤预后不良的独立IPI标志物.临床病理学杂志. 2009;62(10):903-7 [公共医学][谷歌学者]
21Copie-Bergman C、Gaulard P、Leroy K、Briere J、Baia M、Jais JP等人。免疫荧光原位杂交指数预测R-CHOP治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的生存率：一项GELA研究.临床肿瘤学杂志. 2009;27(33):5573-9 [公共医学][谷歌学者]
22Iqbal J、Meyer PN、Smith LM、Johnson NA、Vose JM、Greiner TC等。BCL2预测CHOPlike疗法和利妥昔单抗治疗的生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤的生存率.临床癌症研究. 2011;17(24):7785-95[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
23Barrans S、Crouch S、Smith A、Turner K、Owen R、Patmore R等。在利妥昔单抗时代治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，MYC的重新排列与预后不良相关.临床肿瘤学杂志. 2010;28(20)：3360-5[公共医学][谷歌学者]
24Johnson NA、Savage KJ、Ludkovski O、Ben Neriah S、Woods R、Steidl C等人。伴有BCL2和MYC易位的淋巴瘤：与生存相关的关键因素.血液. 2009;114(11):2273-9[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
25Akyurek N、Uner A、Benekli M、Barista I。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者MYC、BCL2和BCL6重排的预后意义.癌症. 2012;118(17):4173-83 [公共医学][谷歌学者]
26Davis RE、Brown KD、Siebenlist U、Staudt LM。组织型核因子κB活性是活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞生存所必需的.实验医学杂志. 2001;194(12):1861-74[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
27Seki R、Ohsima K、Fujisaki T、Uike N、Kawano F、Gondo H等人。免疫组织化学生物标记物对利妥昔单抗时代弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的影响.癌症科学. 2009;100(10):1842-7[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
28Mounier N、Briere J、Gisselbrecht C、Emile J F、Lederlin P、Sebban C等人。利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）治疗老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者bcl-2相关的化疗耐药.血液. 2003;101(11):4279-84 [公共医学][谷歌学者]
29Wilson KS、Sehn LH、Berry B、Chhanabhai M、Fitzgerald CA、Gill KK等人。CHOP-R治疗克服BCL-2表达对弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的不利影响.白血病淋巴瘤. 2007;48(6):1102-9 [公共医学][谷歌学者]
30Shivakumar L，Armitage JO。Bcl-2基因表达对弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的预测.临床淋巴瘤骨髓瘤. 2006;6(6):455-7 [公共医学][谷歌学者]
31尤登·WJ。诊断测试评级索引.癌症. 1950;三(1):32-5 [公共医学][谷歌学者]
32Visco C、Li Y、Xu-Monette ZY、Miranda RN、Green TM、Li Y.等人。综合基因表达谱和免疫组织化学研究支持免疫表型算法在弥漫性大B细胞淋巴瘤分子亚型分类中的应用：来自国际DLBCL Rituximab-CHOP联盟项目研究的报告.白血病. 2012;26(9):2103-13[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
33Cheson BD、Pfistner B、Juweid ME、Gascoyne RD、Specht L、Horning SJ等。修订的恶性淋巴瘤反应标准.临床肿瘤学杂志. 2007;25:579-86 [公共医学][谷歌学者]
34Klapper W、Kreuz M、Kohler CW、Burkhardt B、Szczepanowski M、Salaverria I等人。诊断时患者年龄与弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子特征相关。德国癌症研究所恶性淋巴瘤网络项目的分子机制.血液. 2012;119(8)：1882-7年[公共医学][谷歌学者]
35Mao P、Hever议员、Niemaszyk LM、Haghkerdar JM、Yanco EG、Desai D等人。丝氨酸/苏氨酸激酶17A是一种新的p53靶基因，是睾丸癌细胞顺铂毒性和活性氧的调节剂.生物化学杂志. 2011;286(22):19381-91[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
36Bodemann BO，怀特MA。Ral GTPases与癌症：致瘤平台的关键支持.Nat Rev癌症. 2008;8(2):133-40 [公共医学][谷歌学者]
37Anzick SL、Kononen J、Walker RL、Azorsa DO、Tanner MM、Guan XY等人。乳腺癌和卵巢癌中扩增的类固醇受体辅活化因子AIB1.科学类. 1997;277(5328):965-8 [公共医学][谷歌学者]
38Chen Y，Han T，Iqbal J，Irons R，Chan WC，Zhu X等。中国人弥漫性大B细胞淋巴瘤124例免疫表型和细胞遗传学分析.美国临床病理学杂志. 2010;133(2):305-13 [公共医学][谷歌学者]
39Nyman H、Jerkeman M、Karjalainen-Lindsberg ML、Banham AH、Enblad G、Leppa S。Bcl-2而非FOXP1是免疫化疗治疗的非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤的不利危险因素.欧洲血液学杂志. 2009;82(5):364-72 [公共医学][谷歌学者]
40Song MK、Chung JS、Shin DH、Seol YM、Shin HJ、Choi YJ等。R-CHOP治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者Bcl-2阴性生发中心的预后意义.白血病淋巴瘤. 2009;50(1):54-61 [公共医学][谷歌学者]
41Satterwhite E、Sonoki T、Willis TG、Harder L、Nowak R、Arriola EL等。BCL11基因家族：BCL11A与淋巴恶性肿瘤的关系.血液. 2001;98(12):3413-20 [公共医学][谷歌学者]
文章来自血液学由以下人员提供费拉塔·斯托蒂基金会