PI3K-AKT1-FOXO信号模块在多种细胞过程中起着关键作用，并且代表了调节细胞内通信的最多样化但最重要的信号系统之一。由生长因子、细胞因子和激素激活的脂质激酶PI3K调节细胞生长、增殖、分化、运动、存活和细胞内运输。其中许多功能与PI3K激活丝氨酸/苏氨酸激酶AKT1（也称为PKB）的能力有关。AKT1本身可以通过抑制FOXO转录因子FOXO1、FOXO3和FOXO4的磷酸化来调节转录程序。在生长因子提取和营养物质消耗期间，PI3K-AKT1失活和FOXO随后的激活会影响广泛的生物过程，包括细胞周期调节、抗应激、发育、繁殖和衰老。此外，FOXO已被证明通过阻断细胞周期进程和积极诱导凋亡发挥抑癌作用。在缺乏生长因子的情况下，应激抵抗、细胞周期进展和凋亡的复杂调节可确保细胞存活，同时将细胞损伤降至最低。扰乱这些过程之间的平衡可能导致致癌，对各种恶性肿瘤的测序揭示了PI3K-AKT1信号通路成分的多种基因组改变，使PI3K通路成为人类癌症中最常见的激活通路之一。
筛选与PI3K、AKT1和FOXO调节的生存和抗应激相关的转录靶点，我们确定谷氨酰胺合成酶基因是一个新的FOXO转录靶点。谷氨酰胺合成酶的表达受到生长因子刺激或PI3K或AKT1选择性激活的抑制。相反，抑制PI3K活性会导致激活的FOXO3与GLUL公司启动子和增加转录。酶活性水平的升高导致谷氨酰胺水平的特定增加，而其他氨基酸的水平不受FOXO激活的影响。令人惊讶的是，我们观察到FOXO3激活以GS依赖的方式抑制MTORC1活性。这与亮氨酸等必需氨基酸相反，亮氨酸激活RRAG GTPases，使其能够与MTORC1复合物相互作用，促进其重新定位到溶酶体表面。这是氨基酸介导的MTORC1活化的关键步骤，因为与溶酶体膜的结合将MTORC1复合物定位在其上游激活物RHEB的附近。我们目前的研究结果表明，FOXO3的激活可以消除MTOR的溶酶体定位，而MTOR的定位又依赖于谷氨酰胺合成酶的活性().
图1。显示谷氨酰胺代谢、MTOR激活和自噬之间相互作用的示意图模型。生长因子缺乏、热量限制或氧化应激触发FOXO的激活，导致谷氨酰胺合成酶表达上调。随后谷氨酰胺水平的升高通过目前尚不明确的机制阻止溶酶体定位来抑制MTOR，从而诱导自噬体的形成。相比之下，谷氨酰胺水解导致α-酮戊二酸的生成可激活MTOR并抑制自噬。去除受损的蛋白质和细胞器可以降低活性氧（ROS）水平，这反过来可能会防止基因组不稳定和/或细胞衰老。这些机制具有降低癌症发病率和延长寿命的潜力（详情见正文）。
最近的一项研究进一步扩展了我们对谷氨酰胺代谢调节MTOR的理解。与FOXO介导的谷氨酰胺合成酶上调类似，谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶的敲低将谷氨酰胺共同转化为α-酮戊二酸也会抑制MTOR信号传导。有趣的是，增加α-酮戊二酸水平可以通过增加RRAGB的GTP负荷和溶酶体易位来激活MTOR，从而激活MTORC1。这表明，MTOR活性可通过谷氨酰胺代谢在多个水平上进行控制：谷氨酰胺水解增加和α-酮戊二酸生成增加可激活MTOR，而水解减少和谷氨酰胺合成增加可阻断MTOR的激活。它还表明，增加谷氨酰胺合成酶活性可以抑制MTOR的一个直接机制是通过谷氨酸消耗，从而降低α-酮戊二酸水平。
MTOR是一种特征鲜明的自噬抑制剂，FOXO3介导的谷氨酰胺合成酶活性增加，或向营养靶细胞添加谷氨酰胺，导致自噬增加，如多个自噬标记物所测。FOXO3激活增加WIPI点的形成，并诱导ULK2和LC3以及WIPI1和ATG12的共定位。此外，FOXO3活化细胞中的脂质LC3水平升高，并在溶酶体抑制剂巴非霉素A治疗后进一步升高1重要的是，FOXO3介导的自噬的诱导依赖于谷氨酰胺的产生我-甲硫氨酸硫氧胺（MSO）是一种特异性谷氨酰胺合成酶抑制剂，可消除自噬体的形成。总之，这表明FOXO3通过谷氨酰胺合成酶活性的增加调节自噬级联的多个步骤，从而导致自噬体的形成和自噬流量的增加。
PI3K-AKT1-FOXO信号模块对谷氨酰胺合成酶活性的调节似乎在线虫中是保守的秀丽线虫.英寸秀丽线虫激活胰岛素受体的直系物DAF-2导致PI3K直系物AGE-1的激活，从而诱导AKT1直系物（AKT）的激活。在缺乏营养的情况下，线虫可以进入抗应激阶段，在此阶段，线虫的存活时间可以延长四倍。DAF-2途径负性调节这一过程，AGE-1-AKT途径失活导致长期表型，这取决于蠕虫FOXO转录因子DAF-16的激活。我们已经证明，谷氨酰胺合成酶活性在daf-2型变异蠕虫与野生型蠕虫的比较。重要的是，这取决于DAF-16，并表明GLUL公司是进化上保守的FOXO转录靶点。自噬可能通过减少细胞损伤来调节动物衰老秀丽线虫饮食限制模型中，寿命延长与自噬增加有关。DAF-16介导的谷氨酰胺水平增加是否也会触发自噬体的形成秀丽线虫，这是否是DAF-16的寿命促进特性所必需的，有待进一步研究。
自噬通常被认为是一把双刃剑，因为它在肿瘤发展中的潜在作用。据报道，它通过降解受损蛋白质和细胞器来抑制肿瘤发生，从而降低氧化应激，从而减少DNA损伤。然而，许多癌基因抑制自噬，而肿瘤抑制因子通常通过调节mTORC1复合物增加自噬这一事实突出了自噬的抗肿瘤原性作用。我们的发现揭示了PI3K-AKT1-FOXO途径调节自噬的一种新机制，并为氨基酸调控自噬提供了进一步的见解。重要的是，FOXO激活后阻止自噬体形成会降低细胞活力，这表明诱导自噬是细胞在应激条件下生存所必需的。因此，诱导自噬可能是FOXO激活的一个重要下游效应，它介导FOXO转录因子的肿瘤抑制特性。
