系统综述：胆汁酸、胃肠道和肠促胰岛素在糖尿病和非酒精性脂肪肝发病机制中的相互作用

总结

简介

糖尿病（DM）是指一组以高血糖为特征的内分泌疾病。它是美国增长最快的疾病之一，影响2580万人（约占人口的8.3%），目前是美国第七大死亡原因。¹由于与这些疾病相关的血糖失调，糖尿病对多器官系统的次要病理生理作用给医疗保健系统带来了额外的负担。糖尿病是导致终末期肾病、下肢截肢和成人失明的主要原因，也是众所周知的心血管疾病的加重因素。2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型，通常被描述为一组异质性疾病，其特征是产生胰岛素的胰腺β细胞减少、外周胰岛素抵抗增加、肝葡萄糖生成增加或这些因素的组合。

几十年来，T2DM的治疗一直专注于这一“三合一”特征，作用于肝脏、胰腺、肌肉和脂肪组织，以减少肝脏葡萄糖生成（如双胍类）、增加胰岛素分泌（如磺酰脲类）和提高胰岛素敏感性（如噻唑烷二酮类）。然而，最近的研究表明，其他器官和过程在葡萄糖稳态和T2DM的发病机制中发挥着至关重要的作用，这些新途径具有强大的治疗潜力。特别令人感兴趣的是，肠道通过胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等肠促胰岛素激素的直接作用，在葡萄糖稳态中的作用。

肝脏发生的过程也可能在T2DM的发病机制中发挥作用，尽管因果关系尚未明确证明。肝脂肪变性（肝细胞内甘油三酯过度积累）常在胰岛素抵抗的情况下出现，包括T2DM。新的数据表明，肝胰岛素抵抗和肝脂肪变性先于T2DM的发生。在T2DM治疗中使用的饮食和药物治疗除了改善血糖控制外，还可以降低肝脏甘油三酯的含量。

新的研究也表明胆汁酸在葡萄糖稳态中的重要性，这可能有助于理解减肥手术如何调节其对T2DM的直接影响。肝脏和肠道都参与胆汁酸代谢。

胃肠系统的各种成分有助于T2DM的发病机制，可能是潜在的治疗靶点。2011年，美国临床内分泌学家协会（American Association of Clinical Endocrinsist）糖尿病临床实践指南（Clinical practice guidelines for DM）建议使用肠促胰岛素治疗来控制糖尿病患者的空腹血糖。²肠促胰岛素疗法很可能在未来的T2DM治疗中发挥更广泛的作用。本文将对胃肠系统在葡萄糖稳态中的作用进行综述，特别关注肠促胰岛素激素、肝脂肪变性和胆汁酸的影响。

PubMed和谷歌学者使用肠促胰岛素、GIP、GLP-1、二肽基肽酶-4（DPP-4）、肝脂肪变性、胆汁酸和胃旁路等术语进行搜索。通过审查条款参考清单，确定了其他相关参考文献。

内分泌激素

肠泌素是胃肠道对营养素的反应而释放的激素，可增加葡萄糖介导的胰岛素分泌。^三一百多年前就有人怀疑他们的存在，⁴但直到研究人员发现，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖导致胰岛素的增加和更持久的反应，才得到证实。^5,6据估计，摄入葡萄糖后50%-70%的胰岛素分泌可归因于这一观察，即现在所称的“肠促胰岛素效应”⁷

迄今为止，只有两种激素符合肠促胰岛素的定义。⁷第一个被鉴定的肠促胰岛素是胃抑制多肽（GIP）。最初，GIP在狗身上测试时显示抑制胃酸分泌。⁸然而，对人类更纯净样本的进一步研究表明，GIP增加了胰岛素分泌。⁹因此，该激素被重新命名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，以保持原来的首字母缩写，但更准确地描述其功能。⁷GLP-1是后来在哺乳动物基因测序过程中发现的。在绘制葡聚糖原基因图谱时，注意到除了胰高血糖素外，还编码了另外两个肽。^10,11这两种肽与胰高血糖素基本同源，因此被命名为GLP-1和胰高血糖激素样肽-2（GLP-2）。然而，仅发现GLP-1刺激胰岛素释放。¹²GIP和GLP-1以相加的方式增强了葡萄糖介导的胰岛素反应，共同解释了在人类中观察到的肠促胰岛素效应。^13,14

非酒精性脂肪性肝病与胰岛素抵抗

饮酒和代谢综合征是肝脂肪变性的两个主要原因。然而，肝脂肪变性有许多潜在的原因，包括去乙酰化蛋白血症、妊娠急性脂肪肝、营养不良和再喂养综合征、药物（如胺碘酮、甲氨蝶呤、三苯氧胺）和环境肝毒素（如野蘑菇中毒）。⁹⁹与代谢综合征相关的肝脂肪变性通常被称为非酒精性脂肪肝（NAFLD）。胰岛素抵抗和肥胖与NAFLD风险增加相关。¹⁰⁰在NAFLD患者中，肥胖患病率为30%-100%，T2DM患病率为10%-75%。⁹⁹NAFLD是美国临床人群中肝酶异常的最常见原因，影响约20%的人群。¹⁰¹在NAFLD患者中，肝细胞中的甘油三酯积累最终会发展成炎症（非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）、纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。导致NAFLD的分子和生理变化已被广泛研究和综述。^102,103目前对其发展的假设是肥胖和胰岛素抵抗会增加脂肪细胞释放游离脂肪酸（FFA）。¹⁰⁴一旦这些FFA到达肝脏，它们要么被氧化生成三磷酸腺苷（ATP），要么被酯化生成甘油三酯。甘油三酯要么成为输出到血清的极低密度脂蛋白颗粒的一部分，要么储存在肝细胞内。这些过程中的任何一个缺陷都会导致肝细胞中甘油三酯的过度积聚，最终导致细胞损伤和炎症。

新的数据表明，肝胰岛素抵抗和肝脂肪变性先于T2DM的发生。^105,106超声检测血清丙氨酸转氨酶和脂肪肝升高可预测糖尿病的发生。^106,107低热量饮食是胰岛素抵抗和肝脂肪变性的主要治疗方法。适度的饮食诱导减肥（体重的5-10%）可以降低肝脏甘油三酯含量，改善血糖控制，并改善肝脏和肌肉胰岛素敏感性。^108,109对NAFLD治疗的随机试验进行的荟萃分析发现，体重减轻是安全的，并且以剂量依赖的方式改善了NASH的组织学疾病活动性。¹¹⁰然而，超过50%的患者未能达到目标体重减轻，目前尚不清楚患者是否能够保持体重减轻。

吡格列酮（日本大阪武田制药有限公司）是一种噻唑烷二酮类药物，对非酒精性脂肪性肝炎和糖耐量受损或T2DM患者也有良好疗效；除了代谢改善外，吡格列酮治疗还可降低肝脏脂肪含量，并相应改善组织学表现。¹¹¹虽然对NAFLD治疗随机试验的早期荟萃分析表明，噻唑烷二酮类药物可改善组织学脂肪变性和炎症，但不能改善纤维化，¹¹⁰后来的meta分析仅包括随机、安慰剂对照试验（因此排除了两项开放性试验），结果显示纤维化也有改善。¹¹²然而，接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者体重显著增加。

还有多项随机对照试验表明，二甲双胍除了对T2DM的血糖作用外，还可能对非酒精性脂肪性肝炎有益。^113-116三项试验显示二甲双胍治疗后炎症、脂肪变性和纤维化的组织学改善。^113,115,117噻唑烷二酮和二甲双胍均被证明能磷酸化肝激酶B1（LKB1），从而促进其核输出。LKB1反过来激活肝脏中的腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK），^118,119除了刺激糖酵解、脂肪酸氧化和线粒体生物生成等分解代谢过程外，还可抑制合成代谢细胞过程，如肝脏脂肪生成和糖异生。^119,120值得注意的是，与生活方式改变相比，最近关于二甲双胍的研究并未发现其在肝脂肪变性、血清标志物或胰岛素抵抗方面的益处。^121-123然而，这些结果仍然存在争议，因为这些研究是在小群体中进行的，治疗的持续时间和剂量以及治疗前后活检之间的可变时间段存在差异。¹¹⁶

此外，增加FFA氧化的酶可以防止肝甘油三酯的积累，在治疗肝脂肪变性、肥胖和其他相关代谢紊乱中发挥作用。AMPK通过抑制乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）严格调节线粒体长链脂肪酸氧化。¹²⁴ACC2的产物是丙二酰辅酶A，它是肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的有效抑制剂，CPT1是一种控制β-氧化的线粒体膜酶。心脏内皮细胞也以肉碱依赖的方式氧化脂肪酸，这表明这种酶在预防与代谢综合征和心脏病相关的炎症和凝血方面发挥作用。¹²⁵因此，CPT1和ACC2都成为潜在的治疗靶点。¹²⁶

胆汁酸在葡萄糖稳态中的作用

最近的研究表明，胆汁酸在葡萄糖稳态中的作用比以前认为的要大得多。胆囊将胆汁酸释放到肠道后，几乎所有胆汁酸（95%）在回肠末端被重新吸收，减少了对胆汁酸的需求从头开始胆汁酸合成。^127,128因此，在肠肝循环中，胆汁酸（即胆汁酸池）在肠道和肝脏之间频繁循环。胆汁酸是几种受体的内源性配体，包括法尼类X受体（FXR）和孕烷X受体（PXR）、构成性雄激素受体（CAR）、维生素D受体（VDR）和G蛋白偶联受体TGR5。胆汁酸通过各种信号途径调节胆固醇、空腹和进餐时的葡萄糖、代谢/能量平衡以及它们在肠肝循环中的自身合成和血液水平。^127,128T2DM患者胆汁酸池的组成已被证明发生改变。¹²⁹在本节中，我们将详细讨论两种胆汁酸信号通路，即FXR和TGR5介导的体内稳态变化。

对几个核受体的特性分析使我们更好地了解了肠道营养如何改变肝脏代谢。核受体有一个配体结合域和一个DNA结合域。一旦被配体激活，它们可以诱导靶基因的转录变化。它们提供了重要的手段，使细胞能够根据环境刺激（如饮食）的变化保持体内平衡。对一些以前被认为是孤儿的核受体的研究表明，它们除了对胆汁酸等消化酶产生反应外，还对脂肪酸和氧甾醇等代谢物产生反应。^130,131在发现胆汁酸是FXR的配体之前，FXR是一个孤儿核受体。¹³²

FXR主要存在于肝脏、肾脏和肠道中，总体上抑制肝脏从头开始胆汁酸生成。^133-135胆汁酸是胆固醇在肝脏中氧化时产生的。胆汁酸生成的“经典”途径是通过一种速率限制酶胆固醇7-α羟化酶（CYP7A1）使胆固醇发生7-α羟基化。肝外组织（如内皮细胞）线粒体中含有27-羟化酶的“替代”途径也能产生胆汁酸。FXR抑制从头开始胆汁酸的形成与小异二聚体伴侣（SHP）的诱导有关。SHP通过抑制两种核受体：肝受体同源物-1（LRH-1）和肝细胞核因子-4α（HNF-4α）来抑制CYP7A1，从而在胆汁酸生物合成的反馈调节中发挥重要作用；参见图1).¹³⁷ CYP7A1公司是胆汁酸合成的关键调控基因。通过抑制密码7a1，FXR抑制从头开始胆汁酸形成并将其转移到肝外组织。

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图1

胆汁酸隔离剂的血糖效应的潜在作用机制。成纤维细胞生长因子；FGFR、FGF受体；FXR，法尼类X受体；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；GR，糖皮质激素受体；肝细胞核因子-4；JNK、c-Jun N-末端激酶；LRH-1，肝脏受体同源物-1；SHP，小异二聚体伙伴。经Wright WL许可重印。2型糖尿病的管理：一种新的方法，用盐酸西维仑控制血糖和血脂。高级护士实践。2009;17（11）：补充1-16。¹³⁶

早期研究表明FXR在脂蛋白代谢中起重要作用，¹³⁸FXR基因敲除小鼠的血浆甘油三酯和胆固醇水平升高以及脂肪性肝炎。¹³⁹最近的研究表明，FXR对葡萄糖稳态也很重要。FXR基因敲除小鼠表现出糖耐量受损和胰岛素敏感性降低。¹⁴⁰当FXR合成激动剂或诱导FXR过度表达抑制肝糖异生并增强糖原合成和储存，导致整体血糖水平降低时，FXR在葡萄糖稳态中的作用进一步增强。¹³⁵FXR激活诱导肠中成纤维细胞生长因子（FGF）19和FGF21的表达和分泌(图1).¹⁴¹对饮食诱导肥胖小鼠施用FGF19和FGF21可增加其能量消耗并导致体重减轻，从而改善胰岛素敏感性。^142,143通过肠道的胆汁盐变化通过调节FXR介导的FGF19和FGF21分泌对代谢产生强烈影响。由于FXR激动剂可以在治疗脂肪性肝炎和改善血糖稳态方面发挥作用，因此作为T2DM和非酒精性脂肪肝的潜在药物治疗，它们已成为一个热门研究领域。

胆汁酸影响葡萄糖代谢的另一个机制是一种新的细胞表面G蛋白偶联受体TGR5(图1).^144,145TGR5存在于棕色脂肪组织、肝脏和肠道中。¹⁴⁶胆汁酸刺激TGR5增加细胞内cAMP。cAMP升高的效果因表达TGR5的细胞而异。例如，在棕色脂肪组织中，TGR5的胆汁酸诱导导致级联反应，最终将非活性甲状腺激素（T4）转化为活性甲状腺激素形式（T3），从而调节能量消耗。¹⁴⁷研究表明，胆汁酸激活的小鼠肠内分泌细胞系通过TGR5的激活分泌GLP-1，从而加强了胆汁酸对葡萄糖稳态的作用。¹⁴⁸

TGR5是否真的在葡萄糖稳态中起作用直到几年后才被阐明。Thomas等人表明，TGR5激动剂INT-777（Intercept Pharmaceuticals，Inc.，New York，NY，USA；一种胆汁酸模拟物）通过增加细胞内cAMP水平和改变ATP/二磷酸腺苷（ADP）比率并引起钙内流，从而诱导人L细胞系中GLP-1的分泌。¹⁴⁹TGR5过表达增强了GLP-1的分泌，而TGR5 RNA干扰使其减弱。肥胖小鼠INT-777对TGR5的激活也阻止了体重增加，保护了胰腺功能，并改善了胰岛素敏感性。

鉴于这些发现，可以对膳食摄入的正常生理和胆汁酸-葡萄糖稳态形成一个更完整的画面。进食后，胆囊收缩，肠内胆汁酸含量增加。这反过来又通过TGR5的激活，导致营养素诱导的L细胞分泌GLP-1。2型糖尿病抑制胆囊运动，导致胆汁酸流入肠道减少。胆汁酸减少时，肠L细胞中TGR5的激活降低，导致GLP-1分泌降低，葡萄糖稳态差，胰岛素分泌减少。¹⁵⁰

尽管越来越多的文献表明胆汁酸通过激活L细胞中的TGR5在增加GLP-1中发挥直接作用，但迄今为止的主要治疗目标是减少回肠末端的作用量，这一点存在矛盾。胆汁酸固定剂，如盐酸考来西维兰（Daiichi Sankyo，Inc.，Parsippany，NJ，USA），与胆汁酸在胃肠道形成非吸收性复合物，防止再吸收并促进其排泄。¹⁴⁶尽管胆汁酸螯合剂已被用于控制高脂血症数十年，但它们已被证明能有效改善T2DM患者的血糖控制。研究表明，与安慰剂相比，colesevelam可使血红蛋白A1C降低0.5%。^151-153与安慰剂相比，在16–26周的colesevelam治疗后，除了基于胰岛素、二甲双胍和磺酰脲的治疗外，空腹血糖水平显著降低，进一步表明胆汁酸在空腹血糖控制中发挥作用。

霍夫曼在给该杂志的一封信中对这一悖论提出了解释肝病学.¹⁵⁴脂肪酸进入回肠（因为空肠中的胶束溶解尚未完成）可能导致GLP-1从回肠L细胞释放增加。这一发现得到了支持，即对饮食诱导肥胖和胰岛素抵抗的大鼠施用colesevelam可改善糖耐量和胰岛素抵抗，并伴有血浆GLP-1水平升高；在给药SC-435的大鼠中没有观察到这些参数的变化（这降低了回肠中的胆汁吸收，导致FXR失活）。¹⁵⁵同样，在T2DM患者中，与安慰剂相比，在含有磺酰脲和/或二甲双胍的方案中添加秋水仙素与血糖控制的改善以及血浆GLP-1和GIP水平的升高有关。¹⁵⁶这可能是胆汁酸隔离剂秋水仙素改善T2DM患者血糖控制的机制。此外，正如下一节所讨论的，这种机制可以解释肠移位或其他减肥手术后血糖控制的改善。

胃旁路手术对葡萄糖稳态的影响

大多数接受Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）的患者要么完全治愈了T2DM，要么尽管最初的体重减轻可以忽略不计，但病情有了很大改善。136项减肥手术研究的荟萃分析显示，在接受胃旁路移植术的患者中，T2DM治愈率为83.7%，治愈或改善率为93.2%。¹⁵⁷这些患者的空腹血糖和血红蛋白A1C水平正常。^158-161这些变化发生在患者体重显著减轻之前，^160,161提示RYGB后血糖控制的改善可能是由体重减轻以外的影响引起的。由于这些程序的主要目的是操纵和调整肠道的方向，因此推测这种改善是由肠道介导或增强的。

RYGB后血糖控制改善的一个潜在解释是胃肠操作和再定位导致GLP-1分泌的改变。与肥胖和瘦肉对照组以及通过胃束带减掉同等体重的患者相比，接受RYGB治疗的患者餐后GLP-1和胰岛素分泌显著增加。¹⁶²这可能是因为更多摄入的物质，尤其是脂肪和碳水化合物，正在到达回肠，导致L细胞释放GLP-1的增加。

有趣的是，RYGB后胃肠道解剖结构的改变也可能影响胆汁酸的肠肝再循环，并有助于改善血糖控制。一项对接受RYGB治疗的患者的研究表明，与超重或病态肥胖对照组参与者相比，空腹血清总胆汁酸增加了两倍。¹⁶³进一步分析表明，多种胆汁酸亚组分，包括初级胆汁酸和次级胆汁酸，具有统计学意义。血清总胆汁酸与餐后2小时血糖水平呈负相关，与GLP-1水平呈正相关。同样，在另一项对接受腹腔镜减肥手术的日本成年人进行的研究中，术后1个月血清初级胆汁酸浓度的变化与血浆GIP水平之间存在正相关。¹⁶⁴肠肝循环中胆汁酸增加的机制尚不完全清楚；Patti等人提出，他们的观察结果表明，体内循环中初级和次级胆汁酸水平均增加，这表明这是通过肠内胆汁酸吸收增加而发生的。¹⁶³这种增加可以通过TGR5受体介导其对GLP-1增加的影响。

结论

对T2DM发病机制的理解正在不断发展。人们对肠道对营养的神经内分泌反应越来越感兴趣。尽管减肥和饮食仍然是治疗T2DM的主要方法，也是最安全的，但绝大多数患者要么无法减掉足够的体重，要么无法维持他们的生活方式改变以实现持续的康复。有强有力的证据表明，对患有T2DM的病态肥胖患者进行减肥手术，可以通过影响肠道对食物的神经内分泌反应，帮助患者治愈T2DM。近年来，对肠道对营养的反应进行的研究已经产生了新的途径和过程，在葡萄糖稳态中发挥作用（如肠促胰岛素激素和胆汁酸途径），并因此产生了新治疗靶点和治疗方案。进一步了解胃肠道对营养的反应将有助于引领新一波治疗T2DM和NAFLD的新药疗法。

致谢

脚注

参考文献