多年来，针对特定分子驱动因子的癌症治疗取得了一些关键进展，但临床测试的此类治疗只有5%有效，这表明需要显著改进临床前预测研究1鉴于癌症是具有多种分子病因的复杂疾病，最具预测性的临床前模型需要精确的工程来诱导癌症就地.
最近，对这种基因工程小鼠（GEM）的几项研究表明，有望深入了解诊断和治疗的临床挑战，并指导临床研究。在评估胰腺导管腺癌的治疗方法方面出现了一个这样的突破2，一种没有有效治疗的致命癌症，患有人类疾病常见的可诱导遗传畸变的小鼠，特别是在胰腺导管上皮中，患上了与人类组织病理学相似的胰腺癌三.
特别是Olive的研究等。2使用GEM胰腺癌模型来揭示治疗这些癌症的潜在主要障碍——它们对药物灌注的相对不渗透性。这些小鼠被设计成在内源性癌蛋白Kras和抑癌基因p53的遗传位点中包含靶向点突变，这两种基因分别在95%和75%的人类导管胰腺肿瘤中发现。当老鼠就地胰腺癌用吉西他滨（Gemzar，Eli Lilly）治疗，这是治疗导管胰腺癌的标准药物，与临床观察结果一样，反应很小。随着时间的推移，当对肿瘤进行血管输送药物的检查时，肿瘤内的组织灌注是最小的。事实上，这些癌症的血管系统稀疏且功能不良，这可能解释了吉西他滨在肿瘤中灌注不良以及缺乏治疗效果。
为了测试改变基质以增加灌注是否也会提高药物疗效，在吉西他滨治疗前10天，用平滑抑制剂（IPI-926，Infinity Pharmaceuticals）对荷瘤小鼠（通过超声或成像鉴定）进行治疗。Smoothened是Hedgehog信号通路的介导者，在胰腺癌中形成旁分泌信号轴4-6Sonic Hedgehog配体过度表达并从肿瘤上皮细胞释放出来，激活附近基质细胞的下游信号传导，促进结缔组织增生，这是一种致密的纤维状肿瘤基质7.
值得注意的是，与未接受Smoothened抑制剂的小鼠相比，Smoothene抑制剂的抑制作用耗尽了已建立肿瘤的基质，促进了多种药物的传递，导致与吉西他滨联合用药的小鼠存活率增加了两倍以上2().
一个从头开始肿瘤模型模拟了人类肿瘤的生长模式，并允许在临床试验中使用替代抗肿瘤疗法。(一)将肿瘤胰腺癌细胞植入免疫抑制小鼠的皮肤下，会发展成基质密度较低的肿瘤，基质缺乏胰腺特性，并且不会与进化中的肿瘤和大量血管共同发展。这使得给药药物能够很容易地灌注到肿瘤中，并具有治疗效果。(b条)胰腺导管上皮发生突变的GEM就地发展中的肿瘤从头开始肿瘤微环境。这些肿瘤显示出更多的基质和更少的血管，这导致药物在天然肿瘤基质中灌注不良。经Smoothened抑制剂（一种胰腺癌旁分泌信号抑制剂）治疗的荷瘤GEM增加了肿瘤中药物的数量，这些肿瘤基质较少，并且对抗肿瘤药物表现出强烈的治疗反应。
Olive的研究结果等。2由于几个原因而引人注目。首先，如果该模型事实上是人类疾病的代表，那么胰腺癌对药物摄取有抵抗力的观察可能解释为什么几乎每种针对该疾病的治疗都失败了8因此，它代表着在提高疗效方面的突破。其次，GEM模型的使用促进了对促进有效药物传递的治疗药物的测试，从而制定了一项针对微环境（含平滑抑制剂）和肿瘤细胞（含吉西他滨）的联合治疗方案。最后，本研究2显示了使用相关模型进行临床前评估的重要性。
这在研究中至关重要2使用发生癌症的小鼠模型从头开始，在自然微环境中进化并模拟人类胰腺肿瘤的发展。将人胰腺癌细胞移植到免疫受损小鼠皮肤下的肿瘤——临床前评估的标准——灌注良好，对吉西他滨有反应2。不太可能从头开始所有癌症的有效临床前治疗评估都需要癌症模型。然而，鉴于我们对肿瘤进展过程中基质相互作用了解甚少从头开始所有癌症可能都需要癌症模型来评估各种治疗可能性。
尽管GEM胰腺癌研究提出了人类疾病管理的有趣且有希望的可能性，但关于癌症小鼠模型的结果是否能预测真正的人类疾病机制的问题仍然存在。回答这个关键问题需要对人类进行研究。然而，对小鼠的研究提供了一个假设，以供临床验证。
更重要的是，一些研究人员正在对小鼠模型中的这些基本发现进行人体药物疗效研究，强调相关临床前发现可以转化为临床研究设计。例如，受临床前小鼠研究影响或指导的试验目前包括吉西他滨联合IPI-926与载体治疗转移性胰腺导管腺癌的1b-2期试验和四项GDC-0449（Smoothened抑制剂；Vismodegib，Genentech-Roche）试验转移性胰腺导管腺癌：在梅奥诊所进行的一项1期毒性研究，联合吉西他滨和厄洛替尼（Tarceva，Genentech-Roche），是国家癌症研究所关于GDC-0449和吉西他宾对循环肿瘤细胞影响的初步研究，芝加哥大学吉西他滨联合GDC0449与载体的第二阶段研究，以及约翰·霍普金斯大学医院吉西他宾联合GDC044和Abraxane（Abrasis Pharmaceuticals）的第二期试验(http://clinicaltrials.gov/).
此外，英国剑桥癌症研究所（Cancer Research UK Cambridge Research Institute）对手术前患者进行的GDC0449第一阶段研究将从局部局限性肿瘤中获取治疗前后的活检，以直接评估Olive小鼠研究预测的基质和血管系统的变化等。2此外，最近在胰腺导管腺癌患者中结合使用阿布沙星和吉西他滨的有望的第2阶段结果（D.D.Von Hoff（转化基因组研究所），个人通讯）提出了一个问题，即阿布沙烷是否也可以通过靶向基质发挥类似作用。考虑到Olive的研究等。2已经有一年多的历史了，这对于将临床前发现转化为临床试验来说是一个非常迅速的转变。
小鼠研究表明，药物诱导的基质修饰可用于改善整体药物传递。将这些基本临床前发现如此迅速地纳入人体研究的设计和解释中，是一项重大进步。然而，上述临床试验及其后续试验的结果需要知道，在生物学和遗传学相关的小鼠肿瘤模型中进行的研究能够预测临床结果。
除了预测疗效外，小鼠研究还提出了一种机制，现在可以在最早的临床试验中直接评估。这颠覆了通常寻求分子机制的传统临床试验途径，也就是说，只有在大规模疗效试验取得成功后才能寻求分子机制。
在最好的情况下，这些早期临床试验将发现疗效迹象和支持分子机制的数据。最坏的情况是，人体试验产生的样本将有助于更好地理解药物失效的原因。
